Contents
Severe fatigue common in COVID-19, independent of disease severity
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.29.20164293v1
COVID-19に共通する重度の疲労、疾患の重症度とは無関係
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染者は疲労を訴えることが多いが、軽症後に回復した人にも重度で頻繁な疲労を引き起こすことが新たな研究で明らかになった。
2020年7月にプレプリントサーバーmedRxiv*で公開されたこの研究では、急性COVID-19病から回復した人でも、軽症であった場合には驚くほどの疲労の有病率があったことが報告されている。
患者サンプルから分離されたSARS-CoV-2ウイルス粒子（赤）に重度感染した細胞（青）の着色走査電子顕微鏡写真。メリーランド州フォートデトリックにあるNIAID統合研究施設（IRF）で撮影された画像。画像出典：NIAID
疲労はCOVID-19患者の多くにみられる症状であり、症例の44%から70%に及ぶ。この症状の範囲と期間については、主にウイルスが引き金となったウイルス後の疲労症候群であるかどうかについては不明な点が多い。
以前に発生した重症急性呼吸器症候群（SARS）の長期的な後遺症を扱った先行研究では、急性感染から1年経過しても長期的な疲労、筋肉痛、脱力感、抑うつ感があり、職場復帰に支障をきたすほどの重症であったことが報告されている。別の研究では、感染から40ヶ月後に評価された患者の40%以上に疲労が見られたと報告されている。同様の結果は、中東呼吸器症候群（MERS）に感染してから6カ月以上経過した後にも報告されている。
同じ結果は、エプスタインバーウイルス（EBV）、Q-フィーバー、ロスリバーウイルス（RRV）感染症を含む他のウイルス感染症でも見られる。多くの先行研究では、特に免疫学的変化に関して、これらのウイルス後疲労症候群が記載されている。
COVID-19における免疫学的変化
COVID-19で見られる免疫学的変化は、リンパ球減少、白血球減少、リンパ球に対する好中球の割合の増加などが、よく知られている。重度のCOVID-19では、C反応性蛋白、フェリチン、Dダイマー（組織損傷および凝固異常のマーカー）、およびIL-6（他の炎症性サイトカインの中でも高レベルのもの）が特徴的である。中間単球は、感染症や炎症に見られる単球の一種であるが、これも増加している。
COVID-19患者と疲労
アイルランドの研究者チームによる今回の研究は、COVID-19を発症し、その後回復した患者を対象に、回復後の慢性疲労症状を検出するためのプロスペクティブ評価を目的としたものである。研究者らは、単一の感染症を母集団の特徴とすることで、疲労の複数の病因を回避し、症候群の記述の精度を高めようとした。疲労と感染症の特定の特徴との間に関連性があるかどうか、また、感染症が治癒した後に持続する疾患マーカーを明らかにすることが求められた。
調査対象は平均年齢50歳の128例で、そのうち約56%がCOVID-19で入院し、残りは外来患者であった。半数以上が医療従事者であり、アイルランドのCOVID-19感染症に特徴的であった。退院または外来患者の診断から検査までの期間の中央値は72日であり、その時点では5人中2人しか完全に回復したとは言えなかった。発病前に雇用されていた82%のうち、約3分の1は調査時点でまだ仕事に復帰していないであった。
研究者たちは、カルダー疲労尺度（CFQ-11）を臨床的特徴と血液検査とともに使用して結論を出した。平均疲労スコアは16点で、肉体的疲労は11点、心理的疲労は5点であった。半数以上の患者がこのスコアに基づいて疲労と診断され、このグループでは平均スコアは20であった。
COVID後の疲労の高い有病率
このように、今回の研究では、感染から10週間（中央値72日）の時点で、COVID-19を持っていた患者の半数以上が重度の疲労を継続して経験していることが示されている。つまり、医学的には完治したと認定されているこれらの患者でも、健康状態は良好ではないということである。
第二に、このような疲労の結果、日常生活の機能が損なわれ、3分の1以上の患者が10週目になっても仕事に復帰できていない。これは、ウイルス感染後は、調子を崩すことを防ぐために4週間後に職場復帰すべきであるという勧告に反している。繰り返しになるが、医療従事者の罹患率が高いことを考えると、このような従業員の離職は医療システムを大きく揺るがすことになる。
第三の観察は、COVID-19後の疲労は、以前に報告された感染後の頻度よりもはるかに高く、SARS後の疲労に匹敵するレベルであるということである。しかしながら、このコホートにおける疲労のレベルは、一般集団における疲労レベルよりも有意であり、疲労に関するCFQ-11基準を満たしているにもかかわらず、慢性疲労症候群の診断に必要なレベルよりも低かった。CFQ-11スコアは、CFSと診断された患者のスコアと同程度であった。
このようなレベルは慢性疾患の状態で見られるもの以上に典型的なものであり、これらの患者のほとんどは検査時に積極的に感染していたわけではなく、重症化していたわけでもなかったので、この点は気になるところである。これは驚くべき発見であり、研究者は、”我々の発見は、SARS-CoV-2 と診断されたすべての患者の疲労のスクリーニングが必要であることを示唆しているだろう “とコメントしている。
また、これまでのCFS研究と同様に、COVID-19後の疲労の発症リスクは、女性の方が高いようである。うつ病の既往歴があり、抗うつ薬を服用している 患者も、重度の疲労のリスクが高い。しかし、COVID後の疲労の後にうつ病が発症するかどうか、また、疲労の経過を経時的に追跡するためには、さらなる研究が必要である。
疲労とは無関係の炎症
6つの炎症性/細胞死パラメータに記録された値と疲労の発生またはCFQ-11の合計スコアとの間には関係はなかった。同様に、IL-6レベルは、疲労診断または総スコアとは無関係であった。一方、85%以上の被験者は、CRPおよびIL-6レベルが正常であった。もう一つの炎症性サイトカインである可溶性CD25は94%の症例で正常であった。
このように、疲労の発現は、検査結果には何ら 炎症性のパターンが見られなかったため、明らかに 炎症性のパターンに起因するものではない。これまでの研究では、CFS は、炎症性マーカーや様々な 免疫細胞の集団の変化と関連している。しかし、多くの研究では、いずれも一定の変化が見られな いことがわかっている。
学際的介入
研究者らは、特定の病状とCFSやPost-COVIDでの疲労との間に 明らかな関連性はないとしており、代わりに、「CFSは、様々 な異なる経路の終着点であるかもしれないし、全身的に 検出できなくなった病理学的変化の結果であるかもしれな い」と述べている。これは、免疫調節は、これらの病態の治療にお いて有効な戦略ではないことを意味しており、 重要な示唆である。
その代わりに、その病因に関与しているうつ病を含む複数の因子に対抗するためには、非薬理学的介入が推奨される。このような介入には、段階的な身体運動および認知行動療法のほか、作業健康の専門家からの提案を実施することが含まれる。
診断/退院から研究までの期間が短いことは、疲労に関する他の研究が、その前兆となったとされるウイルス性疾患の6ヵ月以上後に行われていることから、大きな限界である。研究者らは、患者の健康状態を経時的に、より大きなグループで調査し、最も効果的な治療法を特定するために、集学的な治療法を用いて追跡調査を行うことを推奨している。