Role of ivermectin in the prevention of COVID-19 infection among healthcare workers in India: A matched case-control study

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.10.29.20222661v1.full

Posted November 03, 2020.

この論文はプレプリントであり、査読を受けていない。この論文は、まだ評価されていない新しい医学研究を報告しているため、臨床実践の指針とすべきではない。

要旨

背景

イベルメクチンは、COVID-19 感染症における治療および予防的役割が検討されているいくつかの薬剤のうちの 1 つである。本研究の目的は、医療従事者におけるイベルメクチンの予防とCOVID-19感染症の発症との関連を探ることであった。

方法

インドのAIIMS Bhubaneswarの医療従事者を対象に 2020年9月から 10月にかけて、病院ベースのマッチドケースコントロール研究を実施した。186組の症例対照者に対して、職業、性別、年齢、診断日をマッチさせた。症例および対照は、RT-PCRによりCOVID-19が陽性、陰性であった医療従事者であった。暴露とは、イベルメクチンおよび／またはヒドロキシクロロキンおよび／またはビタミンCおよび／またはCOVID-19の他の予防薬の摂取と定義した。データの収集および入力は Epicollect5 で行い、解析は STATA バージョン 13 を使用して行った。COVID-19感染の関連因子を記述するために条件付きロジスティック回帰モデルを使用した。

結果

イベルメクチンの予防接種を受けたのは、対照群 77 例と症例 38 例であった。イベルメクチンの2回投与予防（0.27,95%CI,0.15-0.51）は、その後1か月間の医療従事者のCOVID-19感染の73%減少と関連していたが、1日1時間以上の身体活動（3.06 95%CI、1.18-7.93）に従事していた人はCOVID-19感染に感染する可能性が高かった。世帯タイプ、COVID職務、単回投与のイベルメクチン予防、ビタミンC予防、およびヒドロキシクロロキン予防はCOVID-19感染とは関連していなかった。

結論

300μg/kgのイベルメクチン2回投与で72時間の間隔を空けて投与することで，その後1か月間のCOVID-19感染は73%減少した。大規模な使用の前にはさらなる研究が必要である。

はじめに

SARS-CoV-2のパンデミックは、世界中で1,101,298人以上の命を奪い、39,196,259人以上に影響を与えた。1 一方、インド亜大陸では 2020年10月17日までにCOVID-19の活動的な確定症例7,83,311人、同ウイルスに関連した死亡例1,14,031人が報告されている2 世界中の医療従事者（HCW）は、COVID-19感染症の影響を受けた患者を救うための戦いの最前線の労働者として感染にさらされており、このグループの症例数と死亡者数の増加につながっている。

COVID-19によるHCWsの感染と死亡に関するシステマティックレビューでは、各国のデータによると、感染したHCWs労働者の数は1,716人から 1万7,306人であることが明らかになっている3。2020年9月に発表された別の報告書によると、COVID-19が約57万人のHCWに感染した一方で、この地域では2,500人ものHCWがこの病気で死亡したと報告されている4 。国際レベルおよび国レベルの組織は、COVID-19の大パンデミックの中でHCWの安全を確保するための措置を含む勧告とガイドラインを共有している。勤務中のPPEの提供、無料のCOVID-19検査、タイムリーな支払い、支援ヘルプライン、オンラインでの話し合い、訓練、感染予防と管理のための能力開発などが、HCWの間でのCOVID-19の感染と蔓延を防ぐために取られた対策の一部である5-7。

HCW のようなハイリスク者に対しては、感染を防ぐための追加の安全対策が必要である。化学予防薬としてのヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）の使用は、証拠が少なく、科学的データが不足しているため、少数の専門家の勧告の下でインドで使用されていた8,9 。WHO連帯試験の執行グループおよび治験責任医師は、 ヒドロキシクロロキンが標準治療と比較して入院中のCOVID-19患者の死亡率を減少させる結果をもたらさなかったことを示した連帯試験および英国の回復試験から得られた証拠に基づいて、ヒドロキシクロロキン群を中止することを決定した10。

イベルメクチンは、軽度から中等度の COVID-19 患者の治療薬として使用されてきた11 。エジプトの研究では、COVID-19患者と接触するリスクの高い医療従事者に投与したところ、介入群の7.4%に対し、対照群の参加者の58.5%がCOVID-19感染を示唆する症状を呈していたことが明らかになった12。

ブバネスワーにある全インド医療科学研究所は、インド東部に位置するオーディシャ州に位置する政府出資の第三次医療・教育病院である。2020年8月以降、同病院の職員であるHCWが大量に感染し、同病院の医療に影響を与えていた。イベルメクチンがSARS-CoV-2を攻撃する多様なメカニズムを持つことが示されていること、イベルメクチンは何十年にもわたって使用されてきた安全な薬剤として安全性が証明されていること、そしてエジプトでの研究の心強い結果を考慮して、COVID-19の予防のためにHCWの予防薬としてのイベルメクチンの役割を探ることを求められた。

方法

研究母集団とサンプルサイズ

本研究は 2020年9月～10月にインドのオーディシャ州ブバネスワーにある全インド医療科学研究所（AIIMS）のHCWを対象に実施した、病院ベースのマッチドケースコントロール研究である。AIIMS, Bhubaneswarはインド東部に位置する第三次医療病院である。サンプルサイズを算出するために、先行研究のデータがなかったため、対照群のイベルメクチンを30%とした。80%の検出力、5%のα、症例と対照群の1:1のマッチング、検出される不一致ペアの最小値を68とし、予想オッズ比を0.5とした場合、サンプルサイズは183ペア、すなわち366人と推定された15。このラインリストには、世界保健機関（WHO）のリスク評価ガイドラインに基づく COVID-19 評価に基づく AIIMS ブバネスワーの HCW の COVID-19 暴露リスクのリストが含まれている16 。症例とは、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）により COVID-19 陽性と診断された HCW であった。対照群とは、COVID-19への曝露リスクが類似しており、RT-PCRによりCOVID-19が陰性であると診断されたHCWと定義した。登録されたすべての症例について、既存のラインリストからコントロールを選択した。個人のマッチングは職業、性別、年齢で行われ、診断日についてもマッチングを試みた。しかし、同じ診断日では一致しない場合には、診断日に最も近いものから対照を選択した。大多数の場合は1週間以内であった。診断日の差の平均日数は、症例と対照の間で 3.8 日であった。暴露とは、COVID-19の予防のために取られた予防薬、すなわちイベルメクチンおよび/または/または（ ヒドロキシクロロキン）および/またはビタミンCおよび/またはその他の介入と定義された。AIIMS BhubaneswarのHCWは、配属先に応じて適切な個人用保護具（PPE）に加えて 2020年4月11日からICMRガイドラインに従って ヒドロキシクロロキンの予防を勧められた9 。さらに 2020年9月17日には、発表されたコンセンサス声明に基づき、すべてのHCWに予防用のイベルメクチンを投与することを決定した（パネル1）。パネル1

データ収集と統計解析

症例と対照者を選定した後、各参加者に電話をかけた。COVID義務、家族タイプ、予防薬摂取歴、入院歴、身体活動に関するデータを収集した。データはEpicollect5に入力した。データのクリーニングと分析は STATA バージョン 13 を用いて行った。症例と対照の特徴の差は、カテゴリカル変数についてはカイ二乗検定、連続変数についてはt検定を用いて評価した。連続変数には平均と標準偏差を用い、カテゴリカル変数には比率を報告し、比率を報告した。マッチドペア分析はMcNemarカイ二乗検定を用いて行った。イベルメクチン、ビタミンC、および ヒドロキシクロロキン予防について、マッチドペアのオッズ比を推定した。マッチさせることができなかった潜在的な交絡因子は、条件付きロジスティック回帰モデルを用いて解析中に調整した。モデル1では、COVID-19の危険因子と考えられるCOVID義務、家族タイプ、身体活動（社会的接触の代理）という変数を含めた。モデル2では、COVID-19の予防のためにHCWが予防薬として実践している、ベルメクチン、ビタミンC、 ヒドロキシクロロキンという変数を組み入れた。

研究計画書は、参考番号を介してブバネスワーのAIIMSの機関倫理委員会によって承認された。T/IM-NF/CM&FM/20/125. 口頭でのインフォームドコンセントは、研究に参加する前に電話で取得した。この同意手続きは倫理委員会によって承認された。

結果

過去1ヶ月間（2020年9月20日～10月19日）にCOVID-19の検査を受けたAIIMS, Bhubaneswarの職員は合計で904名であった。904名のうち、234名がCOVID-19の陽性、670名がCOVID-19の陰性であった。職業、性別、年齢、診断日とのマッチングを行った結果、対照となる症例は190例であった。190例のうち4例は参加に同意しなかった。そのため、最終的には186人のマッチングペア、372人の参加者を本研究に参加させた。参加者の平均年齢（SD）は29±6.83歳で、症例と対照の診断日の平均差は3.8日であった。症例と対照のペアでは、1組の実習生が最も症例に近い学部最終学年の学生と一致していたが、残りの185組の症例と対照のペアの職業は完全に一致していた。表1）186例のうち、18例（9.7%）は病院に入院し、168例（91.3%）は自宅隔離を選択した。

表1. 試験参加者の特徴（n=372)

 

参加者の大半（60.75%）が30歳未満であった。参加者の3分の2近く（67.2%）が男性であった。半数以上の参加者(57.26%)は、過去1ヶ月間にCOVID病棟またはCOVID-19スクリーニング外来で業務を行っていた。ほとんどの参加者（82.26%）は、調査期間中に身体活動を行っていなかった。身体活動の方法としては、ジョギングとヨガが38人（10.22%)ジムが15人（4.03%)スポーツが11人（2.96%）であった。参加者 372 名のうち、看護職員 128 名（34.41%)補助職員 104 名（27.96%)研修医 72 名（19.35%)研修医 25 名（6.72%)学生 25 名（6.72%)教員 18 名（4.84%）であった。参加者の半数（49.33%）は親族、3分の1の参加者（32.08%）は友人と一緒に滞在しており、その他は核家族（12.94%）か同居（5.66%）であった。となっている（表1）。

372人の参加者のうち、169人（症例102人、対照群67人）が何らかの予防を受けたことがある。イベルメクチンの予防歴がある参加者は115人（30.91%）で、対照群77人、症例38人、ビタミンCの予防歴がある参加者は67人（18.01%）で、対照群38人、症例29人、 ヒドロキシクロロキンの予防歴がある参加者は18人（5.11%）で、対照群12人、症例7人であった（表2）。表2）COVID-19の予防のために家庭用レメディを服用していた参加者は4人であった。イベルメクチンの2回投与（1日目と4日目に300μg/kg）の既往歴があったのは91人（24.46%）であったが、1回投与（300μg/kg）のみの既往歴があったのは17人（4.57%）であり、同一投与を3日以上継続したのは9人（2.42%）であった。ビタミンCの予防投与を受けた67名中、1日1回500mgを服用したのは54名、1日2回を服用したのは13名であった。大多数の参加者がビタミンCの服用期間は1ヵ月未満であったが、27人の参加者が1ヵ月以上ビタミンCの予防を継続していた。 ヒドロキシクロロキンの予防は週1回400mgを服用していた。 ヒドロキシクロロキン予防薬を服用した19人のうち，3週間以上服用したのは10人，2週間服用したのは5人，1週間服用したのは4人であった。

表2　症例（n=186）と対照群（n=186）の予防薬の性質の比較

 

マッチドペア分析では、イベルメクチン予防（0.30,95%CI,0.16-0.53）はCOVID-19感染の減少と関連していたが、ビタミンC予防（0.71,95%CI,0.40-1.26）および ヒドロキシクロロキン予防（0.58,95%CI,0.19-1.61）はCOVID-19感染との有意な関連はなかった。表3）多変量解析の条件付きロジスティック回帰モデル1では、身体活動を1時間以上行った人は、身体活動を行わなかった人と比較してCOVID-19感染症に感染するオッズが高かった（2.86 95%CI、1.19～6.87）。多変量解析の条件付きロジスティック回帰モデル 2 では、イベルメクチン予防（0.27,95%CI,0.15-0.51）は、COVID 任務、家庭のタイプ、身体活動、ビタミン C 予防、 ヒドロキシクロロキン 予防を調整した後、COVID-19 感染の減少と関連していた。しかし、1時間以上の身体活動はCOVID-19感染の独立した危険因子（3.06 95%CI、1.18～7.93）であった。(表4)

表3　COVID-19（n=186）に対する曝露・予防のマッチドペア解析

表4　COVID-19感染の関連因子に関する条件付きロジスティック回帰モデル

議論

我々の研究では、イベルメクチン予防薬を 2 回、300 μg/kg の用量で 72 時間間隔で投与することで、HCW の COVID-19 感染が翌月に 73%減少したことが示された。我々の結果は、エジプトのZagazig大学のWaheed Shouman氏が実施した無作為化試験と類似している。この試験では、介入群の203人のHCWのうち症状を発症したのはわずか7.4%であったのに対し、対照群の101人のHCWのうち登録14日後に症状を発症したのは58.5%であった。この研究ではまた、介入群ではイベルメクチンによる死亡または重篤な有害事象は報告されていない12。我々の研究結果は、イベルメクチンが COVID-19 感染の予防戦略において重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。

また、300μg/kgの単回投与のイベルメクチン予防、 ヒドロキシクロロキン予防、ビタミンC予防はCOVID-19感染症の予防とは関連していないことも報告されている。身体的距離が不足しているために取られている毎日1時間以上の身体活動に従事することは、我々の研究ではCOVID-19感染症の独立した危険因子であった。研究参加者はウォーキングやジョギングなどの屋外での身体活動を実践していたが、多くは体育館での運動も行っており、スポーツに参加している人は少なかった。考えられる説明としては、身体活動によって社会的接触の機会が増えること、マスク着用が困難であること、体育館の備品を複数人で共有することで感染の危険性が高まることなどが考えられる。様々な研究では、COVID-19感染を予防・減少させるための衛生対策、フェイスマスクの使用、検査施設の増加の重要性を維持しつつ、COVID-19の予防対策として社会的・物理的な距離を置くことの必要性と有効性が強調されている17-21。

COVID-19 に感染した Vero/hsLAM 細胞に対する試験管内試験で作用するイベルメクチンの効果に関する Caly らの研究は、COVID-19 でのイベルメクチン使用の根拠となるものとして広く引用されている22。 22 SARS-CoV-2分離株Australia/VIC01/2020に感染したVero/hsLAM細胞を5μMのイベルメクチンで処理した場合、24時間後のウイルスRNAの減少率はビヒクルDMSO（ジメチルスルホキシド）と比較して93%であり、48時間後のウイルスRNAの減少率は対照試料と比較して5000倍であった。このことから、48時間後にはイベルメクチン処理によりほぼすべてのウイルスが駆除されていることが示唆された。しかし，72時間後には，ウイルスRNAレベルの低下は認められなかった。また，イベルメクチン処理のIC50（半最大阻害濃度）は，試験条件で2.5μMであった22。

我々の研究では、単回投与の予防は COVID-19 の減少とは関連がなく、イベルメクチンの 2 回投与（300 µg/kg）は COVID-19 の減少と関連があると推定された。彼らの研究は、SARS-CoV-2陰性と診断された接触者を対象に、45歳以上の男性を対象に、1日目に体重あたり0.2mg/kgのイベルメクチンを投与し、2日目または3日目に2回目のイベルメクチンを追加投与することで、暴露後の予防法を具体的に検討することを目的としていた13。また、年齢、性別、指定、検査日、検査日によって、症例と対照者を一致させた。また、サンプルサイズは前者の研究よりも大きくなっている。Boulwareらが実施した無作為化比較試験では、COVID-19感染が確認された患者のハイリスク接触者を対象に、暴露後の予防薬としてヒドロキシクロロキンを投与した。我々の研究結果と同様に、彼らの研究でも ヒドロキシクロロキン群とプラセボ群の間に有意差はないと報告された。また、彼らの研究では、ヒドロキシクロロキンの方がより多くの副作用が報告されている。

文献では、ビタミンCの強い抗酸化作用と免疫調節作用により、ビタミンCがCOVID-19感染を予防する役割を果たしているのではないかという仮説が提案されている24-26 。我々の研究では、ビタミンCの予防とCOVID-19感染症の予防との間に関連は見られなかった。

本研究の強みは、適切なサンプルサイズ、データ収集の完全性、被験者からの検証である。すべての HCW は単一の製造業者から調達したイベルメクチンを投与され、強度ごとに同じバッチに属していた。我々は、マッチング分析および多変量解析により交絡因子を調整した。リコールバイアスは症例対照研究に固有のものであるが、過去 1 カ月以内の薬物摂取に関する我々のデータは、HCW が忘れてしまう可能性が低い。観察研究の性質上、本研究の知見は、HCW の間での大規模な使用や公衆衛生プログラムの実施に先立ってエビデンスを強化するために、縦断的研究や介入研究を用いてさらに確認する必要がある。

結論

我々は、イベルメクチンを体重300μg/kgの用量で2回投与し、72時間の間隔を空けて予防することは、その後の1ヵ月間におけるHCWのCOVID-19感染の73%の減少と関連していると結論づけた。これは、ワクチンが入手可能になるまで他のセンターで再現する価値のある介入である。