オフラベル薬低用量ナルトレキソン(LDN)医薬(COVID-19)

COVID-19における低用量ナルトレキソン(LDN)の免疫血栓症予防・治療への再活用について

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Repurposing low-dose naltrexone (LDN) for the prevention and treatment of immunothrombosis in COVID-19

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8903502/

概要

コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は、過炎症、インターフェロンの誘導障害、適応免疫反応の遅延など、免疫系の顕著な制御不全を特徴とする。免疫応答の機能不全に加え、血栓症が重症のCOVID-19の特徴である。従来の抗凝固療法は出血の増加を伴うため、COVID-19に関連する免疫および血栓の機能障害の両方に対処する新しい戦略は非常に有益であろう。本解説では、COVID-19における免疫介在性血栓性合併症を軽減するために活用できる低用量ナルトレキソン(LDN)のユニークな特性について論じる。メカニズム的には、LDNは自然免疫反応とToll様受容体(TLR)シグナルを鈍らせ、インターロイキン1(IL-1)腫瘍壊死因子α(TNF-α)インターフェロン(IFN)レベルを低下させることが可能である。COVID-19の根底には免疫介在性血栓症メカニズムが存在するため、LDNの免疫調節作用と既知の薬理学的特性がCOVID-19の新規治療戦略として活用できる可能性があると仮定する。

キーワード

COVID-19,炎症、バイオマーカー、血栓症、ナルトレキソン

はじめに

COVID-19は重症急性呼吸器症候群新型コロナウイルス型(SARS-CoV-2)が原因で、現在のパンデミックは2億4000万人以上の患者、490万人の死者を出している(2021年11月現在)。COVID-19の臨床症状は不均一で、約15%の患者が入院や臓器支援を必要とする重症化へと進行する(1)。

SARS-CoV-2感染は、アンジオテンシン変換酵素2(ACE2)受容体を介したウイルス侵入後に始まる(2)。SARS-CoV-2感染肺胞上皮細胞および肺胞免疫細胞は血管および炎症メディエータを産生する。自然免疫系は、SARS-CoV-2に対する防御の第一線として機能し、耐久性のあるウイルス免疫を開発するために適応免疫系に関与する上で重要である。SARS-CoV-2に対する初期免疫反応は、細胞質RIG-I様受容体(RLR)やTLRなどのパターン認識受容体(PRR)により媒介される(2)。抗ウイルスに関しては、I/III型インターフェロン(IFN)が重要なメディエーターであり、他のサイトカインTNF-α、インターロイキン-1(IL-1β)IL-6)と協働してSARS-CoV-2を抑制する(3)。

COVID-19と免疫血栓症

SARS-CoV-2感染症は、免疫異常に加えて、血栓症の発症率が上昇する(4)。 COVID-19患者は、軽度の血小板減少、IL-8,IL-6,TNF-α、Dダイマー、組織因子(TF)の上昇を伴う独特の凝固異常が認められる。 (5) SARS-CoV-2感染に伴う呼吸器傷害は血管系にも影響を与え、内皮の損傷とアポトーシスをもたらす(2)。 この損傷は内在性の抗血栓活性を低下させて血栓症のリスクを増大させる。さらに、好中球細胞外トラップ(NET)形成は活性化血小板によって制御され、NET自体がマクロファージのIL-1放出を誘導し、SARS-CoV-2感染における炎症と血栓の両方を増強し臓器障害を加速させる(6)。 COVID-19における炎症と血栓の密接な関連から、この両者を同時に軽減する新しい治療法が止血や出血に対する望ましくない影響なしに血栓や炎症負荷を軽減できる大きな可能性を持っていると考えられる。

炎症性疾患におけるLDN

ナルトレキソン(NTX)は、競合的オピオイド受容体拮抗薬で、主にアルコール依存症やオピオイド中毒の管理に使用されている。典型的な用量(50mg)では、NTXはミューおよびデルタオピオイド受容体の活性を阻害し、β-エンドルフィンの活性を抑制する(7)が、低用量(1-5mg)では、NTXは鎮痛および抗炎症特性を有している。

これらの特性から、LDNは近年、炎症性腸疾患(IBD)や多発性硬化症を含むいくつかの慢性炎症性疾患において使用されており、病的炎症を鈍らせ、臨床的血栓症の発生率を低下させることが示されている(7, 8)。 重要なことは、LDNは忍容性が高く、その副作用はまれで軽度で、自己限定性であることだ。LDNは、他の非オピオイド受容体も調節することができると考えられている。LDNに関する最も有力なデータは、消化管に影響を及ぼす炎症性腸疾患(IBD)の一種であるクローン病における使用である(9)。重度のクローン病患者40人を対象とした12週間のLDN二重盲検プラセボ対照試験において、LDN群ではプラセボ群と比較して、症状の著しい改善と消化管の炎症による病理的兆候の減少が確認されている。 (10) LDNを投与された患者のうち、88%はクローン病活動性指標(CDAI)スコアが70点以上低下したのに対し、プラセボ群では40%だった(11) クローン病におけるLDNのポジティブ効果と同様に、LDNがマクロファージのTLR4シグナルを調節することによりグリアの炎症を抑制できることを示す証拠が蓄積されている。 (8) 特に、LDNがMyD88およびTRIF依存性のシグナルの抑制につながり、IL-1,TNF-αおよびIFNが減少することが示された。マウス大腸炎モデルにおいて、LDNは、全身性のIL-6,IL-12,CRP、TNF-αの減少を伴う腸管細胞における抗炎症作用を有することが示されており、これらはすべて症状の軽減と関連している。 (12) 免疫調整作用に加え、NTXとLDNは血栓反応を調節することが可能である。これまでの研究で、NTXによる治療は、α2-アドレナリン受容体および5-HT2受容体を介した血小板凝集の脱感作を通じて、血小板凝集を抑制することが分かっている(13)。 炎症性疾患におけるLDNの効果を評価するためには、さらなる無作為対照試験が必要だが、LDNの免疫調節および抗血栓特性は、COVID-19などの炎症性疾患にもっと広く使用できる可能性を示唆している。

COVID-19におけるLDNの潜在的な免疫調節機構

COVID-19のいくつかの危険因子は、免疫および血管機能障害と関連している(14) LDNは、ACE2受容体へのウイルス結合を破壊する能力およびTLRによって誘導される炎症性サイトカインを抑制する能力から、SARS-CoV-2感染における価値が仮定されている(15) LDNには、SARS-CoV-2のスパイク蛋白の呼吸器上皮細胞への早期付着を阻害する可能性を有している。さらに、マウスのマクロファージに関する生体内試験研究では、LDNがCD64およびCD206の発現を調節し、炎症性サイトカイン産生を調節することにより、マクロファージ集団のバランスを変えることができることが示唆されている。 7)研究ではまた、LDNが血液脳関門(BBB)の完全性を維持できることを発見したが、これはCOVID-19において特に有益であり、神経学的な複雑さと重度のCOVID-19を特徴とするサイトカインストームにさえBBB機能との関連が見られるからだ。 (9)さらに、LDNは自然免疫細胞におけるERK1/2活性化を抑制することができ、ERKシグナルの抑制はCOVID-19におけるウイルス量の減少と関連している(15)多数の免疫調節特性のために、LDNはCOVID-19において特に有益であると考えられる。

COVID-19におけるLDNの想定される抗血栓性メカニズム

上述のように、観察研究では、COVID-19において血栓症の発生率が高いことが示されている。この傾向の背景には、免疫および血管の機能不全を含む複数のメカニズムがある。LDNは、自然免疫反応、自己抗体、NET形成、血小板、フィブリノーゲンに対する効果など、これらの血栓メカニズムの多くを積極的に調節することができる。SARS-CoV-2感染に伴う内皮の損傷は、内皮細胞固有の抗血栓活性を低下させる(16)。オピオイド受容体が血管機能と血管新生を調節し、NTXによるオピオイド受容体シグナルの拮抗は、内皮細胞機能の改善と血管新生の誘導をもたらすことが研究により示唆されている。 NETsの誘導は、病原性自己抗体とIL-1βに関連していた(17)。COVID-19患者の横断研究では、80%以上の患者が検出可能な抗リン脂質(aPL)抗体を持ち、これは血栓症の発生率の増加と関連していた(18)。自然免疫細胞の活性化とサイトカイン(特にIL-1β)の密接な関係を考えると、LDNがTLR媒介炎症の抑制を通じて、サイトカイン産生の緩和のみならず、COVID-19のNETosisと自己抗体の生成を抑制できると仮定している。さらに、COVID-19患者の血栓は、非COVID-19患者の血栓よりもフィブリンと補体(C5b-9)成分が多い(19)。NTX治療は、フィブリノーゲン、白血球や血小板の凝集、凝固マーカーの低下と関連している。特に、Galanteらは、NTXによる治療がフィブリノーゲンレベルと白血球凝集を減少させることを発見した(20)。 LDNは、その免疫調整作用と血小板および凝固経路への直接的作用により、COVID-19に見られる血栓ドライバーにプラスの影響を与える非常に大きな可能性を持っていると考えられる。

まとめと今後の方向性

有効なワクチンや抗ウイルス療法が登場しているにもかかわらず、COVID-19は依然として高い罹患率と死亡率をもたらしており、新しい治療戦略の開発が必要となっている。LDNのユニークな免疫調整特性は、その低コストと既知の薬力学的および薬物動態学的特性とともに、COVID-19に対する治療オプションとして特に魅力的なものとなっている。TLRシグナル伝達、病原性自己抗体産生、および血小板/免疫介在性血栓症に対する効果を通じて、LDNは、COVID-19の病原因子のいくつかに対抗するという点で特に有益である可能性がある(図1)。さらに、現在、中等度のCOVID-19で入院中の患者を対象に、抗炎症剤コルヒチンとLDNの単独および併用による疾患進行への影響を検証する第2相臨床試験(COLTREXONE)が進められている(NCT04756128)。今後、LDNの標的を検証し、COVID-19におけるLDN(単独および既存治療との併用)の臨床的有用性を判断するための機構解明および臨床試験が必要である。

 

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