Review of Common Alternative Herbal “Remedies” for Skin Cancer
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30096105/
要約
背景
皮膚がんに対する代替漢方薬は、インターネット上でよく見受けられる。多くのウェブサイトには、副作用や効能に関する不正確な情報や誤った情報が含まれている。
目的
皮膚がんを治癒すると主張する、一般的に宣伝されているいくつかのハーブ療法（ブラックサルブ、ナス、乳香、大麻、ブラックラズベリー、ミルクシスル、セントジョーンズワート、ターメリック）の背後にある証拠を検討すること。
方法
PubMedで、頻繁に宣伝されているハーブレメディの一般名と科学名を、”nonmelanoma skin cancer”、”basal cell carcinoma”, “squamous cell carcinoma”, “melanoma” という用語と一緒に検索を行った。
結果
前臨床試験において、これらの物質が皮膚がんのアポプトーシスを誘導するというポジティブなエビデンスがいくつか示されたが、有効性を証明する臨床試験は不十分か、存在しないか、ネガティブなエビデンスを示している。除外したボタニカルは、皮膚がん治療薬としての有効性に関する研究が発表されていないものである。
結論
オンライン広告は、前臨床試験で発見された有効性を引用して、植物性薬剤を使用するよう患者を誘惑する可能性がある。しかし、多くの薬剤は、有効性に関する強力な臨床的証拠を欠いている。皮膚科医は、患者との効果的なコミュニケーションと教育を維持するために、皮膚がん治療における一般的なハーブの代替品について知っておく必要がある。
著者らは、商業的支援者との間に大きな利害関係がないことを明言している。
はじめに
患者は一般的に、エビデンスに基づく医療に代わるものを求めている。2007年のNational
また、非黒色腫皮膚がん患者192人を対象とした調査では、18.8％が代替療法を利用しており、そのうち2人は特に皮膚がんの治療のために代替療法を利用していることがわかった(2)。1 皮膚科医の診療所では、患者のほとんどが従来の皮膚がん治療を受けているが、少数ながらハーブを用いた代替療法を利用する患者もいる。
皮膚科における最近の例としては、Euphorbia peplusの樹液から抽出されたメブチン酸インゲノールがあり、2012年に米国食品医薬品局（FDA）から光線性角化症（AK）治療薬として承認された。しかし、他の多くの植物が皮膚がん治療薬として宣伝され、使用されているが、その有効性に関する再現性のある証拠はほとんどない。FDAは、ハーブのサプリメントを規制していないが、「消費者が避けるべき187の偽ガン “治療”」のリストを保持している8。にもかかわらず、これらの製品の多くは、インターネット上で発見・注文することができ、一部は、医師やカイロプラクターが運営するウェブサイト上で宣伝されている9、10。
本稿では、皮膚がん治療のために宣伝されている一般的な外用漢方治療薬について検討する。PubMedでは、頻繁に宣伝される漢方薬の一般名と科学名を「皮膚がん」、「基底細胞がん」、「扁平上皮がん」、「メラノーマ」という用語とともに用いて検索を行った。除外されたボタニカルは、皮膚がん治療薬としての有効性に関する前臨床または臨床の研究が発表されていないものである。エビデンスレベル（LOE）と推奨グレードは、Oxford Center for Evidence-Based Medicineに従って決定された（表1）11。
ブラックサルブ
黒液は、血の根と塩化亜鉛の2つの主要成分からなり、いずれも局所的な組織の壊死と炭化を誘発することから、炭化作用があるとされる。
ブラッドルート（Sanguinaria canadensis）は、北アメリカ東部原産で、ネイティブアメリカンがいぼやほくろの治療に使用してきたものである。1930年代、Frederick Mohs博士は、腫瘍切除や病理組織学的検査の前に、塩化亜鉛と血の根を局所的なin situ固定剤として使用したが、一次治療としては使用しなかった12。20世紀半ば、Hoxsey博士は、癌治療のために血の根を含むペーストを発明し、米国内の17診療所でこれを宣伝した13、14。1956年にFDAはHoxsey癌治療に対して警告し、米国では彼の販売が終了された。しかし、ティファナには、現在もホクセイペーストを提供するホクセイクリニックが1軒残っている。15 また、現代のブラックサルブの人気ブランド、キャンセマ（アルファオメガ研究所、バハマ、ナッソー）は、FDAによる中止勧告にもかかわらず、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚がんの治療法として販売中である。
血の根の有効成分であるサンギナリンは、ベンジルイソキノリンアルカロイドであり、早期かつ重度のグルタチオン枯渇作用によりアポトーシスを誘導することが可能である。Rosenら17 は、サンギナリンのナノ粒子時限放出製剤がマウスメラノーマ細胞に細胞毒性およびアポトーシスを誘導することを実証した。著者らは、時限放出型製剤は、より低用量のサンギナリンを持続的に投与することができ、副作用を最小限に抑えることができる可能性があることを示唆した。しかし、現在、Sanguinarineの有効性と安全性を検討する臨床試験は行われていない。さらに、現在、皮膚癌に対する黒色軟膏療法の壊滅的な効果を報告する症例が数多くある13,18-26。
表2は、皮膚癌（基底細胞癌[BCC]、扁平上皮癌[SCC]、メラノーマ）治療として黒液が使用されたすべての発表済み症例報告である。皮膚癌の診断が不明確な症例や皮膚癌でない症例は除外した。男性10名、女性3名、年齢中央値53歳（範囲：29-87歳）。メラノーマが2例、BCCが9例、SCCが2例であった。部位は頭頸部が最も多く（10例），次いで体幹（3例），四肢（3例）であった。BCCの多発病変は1名のみであった。BCC全12例中8例に完全寛解が認められ、うち5例は生検で確認された。SCCは1例で生検により完全奏効が確認され、1例は局所リンパ節転移に進行した。BCCの残存は2例、BCC進行は2例であった。転移はメラノーマ2例、SCC1例、BCC1例で認められた。副作用は，疼痛，糜爛，瘢痕，潰瘍，排出など，ほぼ全例で共通して報告された。
推奨のグレード
皮膚がん治療のための局所用黒色表皮剤は、発表された症例報告（LOE 5）の結果に一貫性がなく、その多くが黒色表皮剤の危険性を強調していることから、Dとした。
ソラソディンラムノシルグリコシド
ソラソジンラムノシル配糖体は、ナス、デビルズアップル、トマト、ジャガイモ、ピーマンなどのナス科植物に由来する配糖体である。ソラソジンラムノシル配糖体は、がん細胞の細胞表面にのみ存在する内在性エンドサイトレクチンと結合し、正常な組織を標的にすることはない。エンドサイトーシス後、リソゾーム内容物を放出し、Fas/FasLを介してアポトーシスを開始させる。また、ソラソジンラムノシル配糖体は、プロアポトーシスのBaxをアップレギュレートし、アンチアポトーシスのBcl-2をダウンレギュレートし、カスパーゼ8、-9、-3の活性化と多重アポトーシスをもたらす27。
ソラソジンラムノシル配糖体は、ソルアマルギン33％、ソラソニン33％、ジグリコシドとモノグリコシド34％を含むBEC5という混合物で製剤化されている。オーストラリアでAK用に認可されたクリームCuraderm BEC5は、BEC 0.005%、サリチル酸10%、尿素5%、メラルーカオイル0.1%、リノール酸0.05%を含んでいる。英国ではZycureとして販売されている。FDAは、CuradermまたはZycureを米国で使用することを承認していない。いくつかの症例報告では、Curadermの結果がまちまちであることが報告されている（表3）。この患者はモース顕微鏡手術を拒否し、代わりにBEC5クリームを1日2回閉塞し、毎月1回凍結療法を10ヶ月間行い、2年間のフォローアップで完全に臨床的に解決し、疾患の痕跡もなかった。対照的に、別の報告では、右のこめかみのBCCを呈した47歳の男性が、手術を見送り、Curadermによる治療を選択したことが報告されている13。その部位の生検で残存腫瘍が確認され、モース手術で切除された。
キュラダームを1日2回閉塞下で使用した86人の患者の研究では、3ヶ月後のフォローアップでBCCの100%、SCCの100%、AKの100%がパンチ生検で完全に退縮した29。副作用は、かゆみ、熱感、腫脹、紅斑、潰瘍などであった。
しかし、この試験にはプラセボが2例しか含まれておらず、フォローアップ期間も3ヶ月と短かった。キュラダームとザイキュアのRCTは、現在までに1件のみ実施され、有効性が低いことが示されている。2008 年、Punjabi ら30 名は、以下の二重盲検 RCT を実施した。
組織学的に確認された直径0.5cm以上のBCC患者94名を、ビヒクルまたはザイキュアのいずれかを投与する群に無作為に割り付けた。患者は1日2回、閉塞下で外用剤を8週間塗布した。モルフォアフォームBCC、免疫抑制、再発BCCの患者は除外された。主要評価項目は、8週間後の2mmパンチバイオプシーで確認された組織学的なクリアランスであった。その結果、ザイキュア投与群では66％の治癒が認められたが、1年後の追跡調査では22％の患者が再発を認めた。また、大きな副作用は認められなかった。
推奨グレード
ソラソジン配糖体の皮膚がん治療への外用は、結果に一貫性がないため、Dとした。
フランキンセンス
フランキンセンス（Boswellia serrata）は、アフリカ、インド、中東を原産地とするボスウェリアの樹木のアロマティック硬化ガム樹脂を原料としている。
乳香の有効成分であるボスウェリック酸（BA）は、白血病、前立腺がん、乳がん、結腸がんに対してin vitroで活性を示す33。また、マウス転移性メラノーマ細胞株においてアポトーシス誘導、マトリックスメタロプロテアーゼ分泌抑制、移動抑制が示されている34。
皮膚がんに対するBAまたは乳香の有効性を研究したRCTはない。治療後の生検では、腕のBCCは完全に消失していたが、胸には局所的なBCCが残存していた35。
推奨グレード
皮膚がんの治療に対する乳香またはBAの局所使用については、LOE 5研究が1件のみであったため、Dと評価した。
大麻
大麻（Cannabis sativa）は何世紀も前から向精神薬としてだけでなく、薬用としても使用されてきた。現代医学では、大麻はがん患者の吐き気や痛みの治療に使用されている。カンナビノイドには、大麻などの植物に由来する植物性カンナビノイド、人間の中枢神経系や末梢神経系に内因的に存在するエンドカンナビノイド、研究所で設計・作成される合成カンナビノイドの3種類に大別される。皮膚科領域では、かゆみ、痒み、単純苔癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、にきび、脂漏性皮膚炎、乾癬および強皮症に対するカンナビノイドの研究が行われている37。
前臨床試験（表4）では、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚がんに対するカンナビノイドの抗腫瘍効果が示されている38。 -高濃度のエンドカンナビノイドであるアナンダミド（AEA）は、COX-2によってJ-シリーズプロスタミドに代謝され、小胞体ストレス経路を活性化して、マウス扁平上皮がん細胞株JWF2において細胞死とアポトーシスを複数回引き起こす。 39,43 合成カンナビノイドは、カンナビノイド受容体を活性化し、マウスに接種した表皮腫瘍においてアポトーシス、血管新生の障害、上皮成長因子受容体（EGFR）発現の抑制を引き起こす45。また、合成カンナビノイドは、メラノーマ細胞の脳内皮細胞への接着を減少させ、メラノーマ細胞の経内皮移動速度を低下させることが分かっている41。植物性カンナビノイドD（9）-テトラヒドロカンナビノール（THC）は、メラノーマ細胞のオートファジー、細胞生存率の損失、アポトーシスを誘発した。この効果は、カンナビジオールの共処理で増強され、これらの結果は、メラノーマ異種移植マウスモデルで再現された40。D（9）-THCは、メラノーマ細胞株におけるオンコプロテインAktおよびpRbを阻害し、細胞増殖、血管新生および転移を減少させる44。エンドカンナビノイドAEA、2-アラキドノイルグリセロールおよびN-パルミトイルエタノールアミンも、マウスメラノーマ細胞の生存性を低下させる42。
大麻オイルは、皮膚がんのホメオパシー治療薬として宣伝されており、”リック・シンプソン・オイル “を抽出する独自の方法を開発したカナダの医療大麻活動家、リック・シンプソンによって最も一般化されたものである。シンプソンの主張46によれば、このオイルは、THCレベルが90％台の強い鎮静作用のあるインディカ種から抽出されたものである。シンプソンは、「癌、多発性硬化症、痛み、糖尿病、関節炎、喘息、感染症、炎症、血圧、うつ病、睡眠障害、その他想像できるあらゆる医療問題」46に効くと宣伝されたオイルの製造方法に関する詳細情報を含む電子書籍2冊を販売しており、YouTubeで100万回以上再生されているオンラインドキュメンタリーでは、メラノーマやBCCなど各種の癌に効果があったという複数の体験談が紹介されている47。しかし、このオイルの生産は違法であり、ヒトにおける安全性と有効性の臨床試験も行われていない。
推奨のグレード
皮膚がんに対するカンナビノイド外用薬の使用については、基礎科学におけるLOE5の研究しかなく、臨床的なエビデンスがないため、Dと評価した。
ブラックラズベリー
ブラックラズベリー（Rubus occidentalis）は北アメリカ東部原産。ブラックラズベリーエキス（BRB）を用いたヒト試験で は、口腔、食道、結腸において暫定的な抗腫瘍活性が認められ ている49。前悪性度の口腔上皮内新生物（OIN）患者40人に10％のBRBを1日4回、12週間投与したプラセボ対照臨床試験では、BRBで治療したOIN病変21人中16人が平均26％縮小したのに対し、プラセボ治療した病変19人中17人は平均18％拡大した50。現在までの唯一の皮膚に特化した研究では、紫外線Bの照射後にBRBで治療したマウスの皮膚腫瘍の数と大きさが減少した。51 しかし、ヒトにおける皮膚がんの治療に対するBRBの有効性に関する臨床研究は実施されていない。BRBの副作用は報告されていない。
推奨のグレード
ブラックラズベリーの皮膚がん治療については、基礎科学におけるLOE5研究が1件のみであったため、Dとした。
ミルクアザミ
ミルクアザミ（Silybum marianum）はヨーロッパ原産であるが、アメリカや南米でも見ることができる。ミルクシスルの活性成分であるシリマリンは、フラボノイドとフラボノリグナンの複雑な混合物を含んでいる52。ミルクシスルの種子から分離されたシリビニンは、試験管内のマウスBCC細胞株のアポトーシスを誘導し、マウス移植モデルにおけるin vivo BCC腫瘍成長を阻害する53。シリビニンは、EGFR-MAPK-Aktの阻害、Gli1のダウンレギュレーション、SuFUのアップレギュレーションを通じて、ヘッジホッグ阻害剤耐性細胞株の細胞増殖も阻害する54。基礎科学の研究では、急性リンパ性白血病、前立腺癌、乳癌、頭頸部癌、肝細胞癌においても、いくつかの有望な結果を示している52。しかし、いずれの知見もヒトの臨床試験で再現されておらず、ミルクシスルやその活性化合物の皮膚がん治療に関する症例報告も発表されていない。まれに、キク科／コンポジット科に敏感な患者において、ミルクシスルの経口摂取が蕁麻疹、アナフィラキシー、掻痒症を引き起こすという報告がある55。ミルクシスルの局所摂取による副作用は報告されていない。
推奨のグレード
皮膚がん治療におけるミルクシスルおよびその誘導体の使用については、LOE5の研究のため、Dと評価した。
セントジョーンズワート
セイヨウオトギリソウ（Hypericum perforatum）の有効成分であるヒペリシンは、強い光増感剤である。
光線力学療法（PDT）の前に使用するハイペリシンは、色素性及び非色素性ヒトメラノーマ細胞株及びSCC細胞にアポトーシスを誘導する56,57。しかし、既存の少数の臨床試験では、皮膚がん治療における有効性を示すことができない。H. perforatumエキスをPDTの前に閉塞下で適用した1つのパイロットスタディは、34人の患者-AKs 8人、BCC 21人、SCCIS 5人で行われた58。週1回の6週間の治療後、AKs 50%、表面BCCs 28%、SCCIS 40%で完全臨床応答が見られた。結節性BCCでは部分寛解にとどまった。副作用は灼熱感や痛みなどであった。59皮膚がんの治療におけるセイヨウオトギリソウの有効性と安全性を検討したRCTはない。
推奨のグレード
1件のLOE 4試験において、皮膚がんの治療に対するセントジョーンズワート外用薬の有効性を示す決定的な証拠がないため、Dと評価された。
ツメレンゲ
ウコン（Curcuma longa）由来の黄色い色素であるクルクミンは、in vitroでメラノーマ細胞の移動と浸潤を阻害し、カスパーゼ3および8の活性化、JAK-2/STAT3のダウンレギュレーション、AKT/MTORの阻害を通してアポトーシスを誘導する60。 -Jose たちは、カチオン性リポソームにカプセル化し、STAT3 siRNA と複合化したクルクミンが、in vitro でヒト SCC 細胞の成長を、in vitro および in vivo でマウスメラノーマの成長を阻害することを実証した63、64 こうした前臨床試験の有望性にかかわらず、ヒトにおける非メラノーマ皮膚がんの治療におけるクルクミンの効力を示す臨床試験は存在しない。ウコンおよびクルクミンを含むその成分の外用は、アレルギー性接触皮膚炎、接触蕁麻疹、およびそう痒症を引き起こす可能性がある65,66。
推奨グレード
皮膚がんの治療に対する外用ウコンまたはクルクミンの使用については、基礎科学におけるLOE5の研究のみであり、臨床的なエビデンスがないため、Dと評価した。
結論
このレビューで取り上げた植物には、抗がん作用を裏付ける前臨床データがいくつかあるが、有効性に関する確固たる臨床エビデンスはない。それにもかかわらず、これらの薬物は多くのインターネットサイトで皮膚がんの治療薬として宣伝されている。10,46,67 ウェブサイトでは、皮膚潰瘍、瘢痕、皮膚がんの再発または転移の可能性について言及せずに、ブラックサルブをイボ、ポリーブ、皮膚がんのホメオパシー治療薬として宣伝している14。多くのウェブサイトや患者の声は、代替療法に頼る理由として医師への不信感を挙げており、多くの場合、潜在的に破壊的な結果を無視している。医師は、これらの代替療法を認識し、患者とのオープンな対話を維持することが重要である。医師は患者に対して、ハーブ製剤でいくつかの有望な結果が報告されているものの、それらの良好な結果は再現性がなく、著者が現在行っている標準的な治療法に取って代わるほど強固なものではないことを警告する必要がある。さらに、これらの植物性製剤は無差別に局所的な組織破壊を引き起こす可能性がある。皮膚癌の治療に用いる場合、漢方薬は不完全な治癒をもたらし、診断の遅れにより、良くて疾患のさらなる局所進行、悪ければ転移を可能にする可能性がある。