www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3067528/
フェリック・C・ファング
- 「感染と免疫」編集長
- 臨床検査医学・微生物学分野
- ワシントン大学医学部
アルトゥーロ・カサデバル
- mBio編集長
- 微生物学・免疫学・医学科
- アルバート・アインシュタイン医科大学
概要
分子生物学に代表されるように、科学に対する還元主義的なアプローチは、システム生物学のような全 体的なアプローチと対比されることが多いようであるが、実際には分子生物学とシステム生物学は相互に依存しており、相互に補完し合 いながら複雑な現象を研究し、その意味を理解していく方法である。しかし、分子生物学とシステム生物学は、複雑な現象を研究し、意味を成すためには、相互に依存し、補完し合 わせていくものなのである。
「還元主義とは、罪のようなもので、それに反対する人だけが口にするものである」
-リチャード・ドーキンス(14)
自分の研究を還元主義的なものだと断言する科学者はほとんどいないであろう。しかし、還元主義は分子生物学革命の哲学的中心にある。還元主義的な科学の対極にあるホリスティック科学もまた、「ホリスティック」という言葉がニューエイジの 疑似科学と結びついてしまったためか、悪い名前がついている。
しかし、幸いなことに、科学者にとっての「ホリスティック」という蔑称のような意味合いを排除した「システム生物学」という 婉曲表現が人気を集めている。システム生物学」は10年前に登場して以来（23、29）、PubMedでは3000回以上も医学分野の見出し（MeSH）として登場している。
システム生物学の基本的な考え方は、細胞や生物の構成要素は相互に関連しており、その構造やダイナミクスは、分離された部分としてではなく、無傷の細胞や生物の中で調べなければならないというものである。故ダグラス・アダムスという作家が、ダーク・ジェントリーという架空の探偵を作ったのであるが、彼は彼の方法を「ホリスティック」と表現していた。
ジェントリーはこれを利用して、バハマのビーチでの休暇のような彼の個人的な支出の一つ一つが、何らかのレベルで進行中の捜査に関連していなければならないと主張して、多額の経費勘定を正当化したのである。資金提供機関はホリスティックな会計処理を受け入れようとはしないだろうが、微生物学ではホリスティックなアプローチが人気を集めており、時には還元的なアプローチよりも優れていると主張されることもある(42)。
研究者はしばしば、その選択を正当化したり、そのようなアプローチの利点や限界を説明したりすることなく、問題を研究するためにホリスティックアプローチや還元主義的アプローチを採用することがある。本論では、科学に対する全体論的アプローチと還元論的アプローチの間の二分法と、微生物学に対するそれらの意味合いについて考察する。しかし、最初に、いくつかの定義を整理しておく。
還元主義の種類
「還元主義」には、認識論的、存在論的、方法論的な意味がある(34)。認識論的還元主義は、ある科学的分野と別の科学的分野との関係を扱っており、「ある科学的分野に関する知識を別の科学的知識体系に還元することができるという考え」(7)と定義されている。例えば、クリッ クが提案したように、「すべての生物学を物理学と化学の観点から説明する」ことができるのであろうか（12）。
確かに、異なる科学分野は相互に関連し、基本的な原理を共有しているが、現象はあるレ ベルで理解されるのが最善であるため、離散的な分野が存在し続けているのである。実際、物理学や生物学のような分野は、実際には認識論的には不連続であると論じることができる。
疫学は分子生物学と関係があり、それは化学と関係があり、最終的には物理学と関係があるが、現在進行中のコレラのパンデミックの調査は、コレラ毒素の分子や、毒素Bサブユニット内の炭素原子1個の周りにある電子の量子状態のレベルでは、効果的に行うことはできない。
実際、連続性、分離可能性、決定論といった古典物理学の岩盤の仮定を不連続性、もつれ、不確定性原理に置き換えた近代物理学の革命は、認識論的還元が実現できるかどうかについて深刻な疑問を投げかけている。異なる分野間の認識論的関係を探求することは、科学の哲学者にとっては、非常に有益なことかもしれないが、現役の科学者にとっては、特に実りある努力ではないように思われる。
存在論的還元主義は、さらに厄介な問題を提示する。存在論的還元主義とは、「それぞれの特定の生物学的システムは、分子とその相互作用以外には何もないという考え」(7)と定義されている。
密教的な数学的知識が、後になって新たに発見された物理現象の記述に完全に適していることが判明した事例は、物理世界の記述における「数学の不合理な有効性」についての思索を促し、私たちの測定や感覚を超えたプラトニックな現実の可能性についての哲学的な深い疑問を提起している(44)。しかし今、私たちは、哲学の領域の中に身を置くようになり、形而上学の中を軽々と歩けば、ますます違和感を覚えるようになってきている。
第三のカテゴリーである方法論的還元主義は、複雑なシステムや現象は、その単純な構成要素を分析することで 理解できるという考えを説明するものである。方法論的還元論は、17 世紀初頭に特定の事例から導き出された原理を一般的な予測に適用することを提案 したベーコンにまで遡ることが多い（5、 21）。その後すぐにデカルトは、「それぞれの困難を、それを解決するために実行可能で必要な数だけの部分に分割すべきである」と提案した(16)。
現代的な例としては、感染時の毒素産生を調節する環境条件を特定するために、 ctxA コレラ毒素遺伝子へのレポーター融合体を使用することが挙げられる（17）。実験者は、制御は転写のレベルで起こる可能性が最も高く、単純化された試験管内試験（in vitro）レポーターシステムは複雑な実験変数の数を減らし、解析を容易にすると主張するであろう。
より全体的なアプローチの提唱者は、コレラ毒素遺伝子の発現は、宿主の感染中に、時間をかけてモニタリングされる調節された遺伝子座の遺伝的ネットワークの文脈の中でよりよく研究されると主張することができる(26、 32)。
この例では、還元論的方法論と全体論的方法論は、複雑なシステムを理解するための代替的なアプローチとして見ることができ、それぞれが有用ではあるが限られた情報を提供している。本エッセイでは、方法論的還元主義の問題に焦点を当て、認識論的・存在論的還元主義は哲学者に委ねる。
分子生物学：還元主義の勝利
もし還元主義的な方法論が聞き覚えがあるとしたら、それは分子生物学や細胞生物学の多くに還元主義が暗黙のうちに存在しているからである。還元主義は、細菌がβ-ラクタマーゼをコードする遺伝子を獲得したために治療に反応しなかったり、患者がガンマ・インターフェロンの変異受容体を持っているために感染症にかかりやすくなったりすることを、微生物学者が説明することを可能にしている。
還元主義は、微生物学者がサルモネラ菌の変異体をスクリーニングして培養マクロファージでの生存能力を調べ、この表現型が哺乳類感染症を引き起こす能力を予測することを可能にする(18)。20世紀後半の生物学における還元主義的アプローチの成功は否定できないが、方法論的還元主義には限界があることが認識されている。
全生物の生理学に直接適用できない細胞の単離された構成要素を用いて行われた試験管内試験（in vitro）実験観察の例は数多くある。例えば、Toll様受容体4シグナル伝達を欠損したマウスは、精製されたリポ多糖類の効果に対して非常に抵抗性があるが、生きた細菌との挑戦に対して非常に感受性が高い（37、48）。
Infection and Immunity (IAI)の著者への説明書には、「保存された微生物成分（例えば、リポ多糖類、ペプチドグリカン）を免疫応答を刺激するために利用する論文は、無傷の微生物と宿主または宿主細胞との相互作用との関連性を示す実験を伴わない限り、本誌の範囲外である」と記載されている。これは、病原性微生物とその部分の違いと、生物全体の生物学を理解することを好む本誌の嗜好を暗黙の了解としている。
システムズバイオロジーの発生
この10年間で、分子生物学の還元主義への反発が見られた。ホーリズムの哲学的な起源は、アリストテレスにまで遡ることができ、彼は「全体はその部分の総和以上である」と鋭く観察したと言われている。スムッツは後に、「創造的進化によって、部分の総和よりも大きい全体を形成しようとする自然界の傾向」（46）とし て、「ホーリズム」という言葉を造語した。
システム生物学は、分子生物学に代わる革命的な代替手段であり、その本質的な還元主義を超越する手段であるとして、 ますます注目されるようになった（2、22、29）。スチュアート・カウフマンのような理論生物学者は、複雑なシステムが、個々の構成要素を調べただけでは予測できないような、新たな特性 を生み出す能力を持つことを強調している（6、28）。
水の分子構造に関する詳細な知識では、水分子間の創発的な挙動を反映した巨視的な現象である表面張力を予測することができないという屈辱的な例がある。創発の問題は、還元論的な方法論から得られる知識に理論的な限界を与えている。システム生物学はすでに微生物学に変革的な影響を与えている。
パスウェイ、ネットワーク、システムに重点を置くことで、強力な新しいバイオインフォマティクスや実験手法が生まれてきた。ゲノム解析、マイクロアレイ解析、プロテオミクス解析は今やIAIでは当たり前のように行われている(25、 35、 40)。システムアプローチには、「-オミクス」データから基礎となる説明原理を導き出す「トップダウン型」と、分子特性から始め、その後にテストや検証が可能なモデルを導き出す「ボトムアップ型」がある(8)。
前者のアプローチはデータ収集と現象の記述から始まり、後者のアプローチはメカニズムに基づくものであるが、どちらも摂動に応答したシステムの挙動のモデルを作成し、実験的に検証することが可能である。合成制御回路の構築、複雑な遺伝・代謝ネットワークのモデル化、単一細胞内の転写ダイナミクスの測定などは、複雑な現象を解析する新しい方法の一例に過ぎず、微生物学を活性化している（3、 11、 38、 39、 43）。システム生物学的アプローチは、宿主が病原性微生物やワクチンに遭遇した際に起こる非常に複雑な事象を解析するために特に魅力的である(19、 26、 41)。
還元主義の限界の中には、このアプローチに内在する欠点というよりも、現在の技術力を反映したものも あるかもしれない。還元主義の初期の成功は、タバコモザイクウイルス（TMV）をRNAとコートタンパク質に分離できることを発見したことであり、これらは結合すると自己集合することができる(30)。
しかし、TMVとは対照的に、より複雑な構造の自己組織化はしばしば不可能である。このことは、研究対象のシステムの固有の複雑さと方法論的還元主義の限界との関係を強調している。しかし、合成生物学の進歩により、完全な機能的ゲノムを細菌の原形質に挿入することができるという最近の報告（20）は、技術的な進歩が還元主義的アプローチに大きな力を与え、検証することができることを実証している。還元主義の限界は、移動する境界線である。
偽りの二項対立
方法論的還元主義とホーリズムは、互いに真に対立するものではない(15)。それぞれのアプローチには限界がある。還元主義は、科学者が自然環境における構成要素や生物間の重要な関係を認識したり、プロセスや生物の進化の起源を評価したり、複雑で一見混沌とした事象の根底にある確率的な関係を把握したり、複雑なシステムの異質性や出現した多レベルの特性を認識したりすることを妨げる可能性がある。
一方、ホーリズムは、その環境の中にある生物の複雑さのため、本質的にはより困難である。複雑なシステムの中では、冗長性や多元性のような混同要因のために、基本的な原理を識別することが困難な場合がある。信号はノイズに押しつぶされることがある。技術は魅力的だが、データが多ければ多いほど理解が深まるとは限らない。
システム生物学のようなホーリズムへの現在のアプローチが、複雑な生物学的システムの創発的な特性がもたらす課題に対処するのに十分であるかどうかは、まだ確信が持てない。システム生物学が無分別に行われている場合、説明や機械論的な洞察を提供せずに現象を説明したり（9）、 生物学的な関連性を欠いたバーチャルなモデルを作成したりすることになりかねない。
還元論的アプローチ以外の方法では、どのようにして多くの重要な科学的発見がなされてきたのかを想像することは困難である。Avery、Macleod、McCarty は、他の細胞構成要素から DNA を分離しなければ、DNA だけが肺炎球菌の形質転換に関与していることを決定的に証明できないであった(4)。
同様に、還元主義の力は、単一のイェルシニア遺伝子が大腸菌 K-12 に組織培養中の真核細胞に侵入する能力を与えることができたとき（24）や、マウスの E-カドヘリンをヒトの E-カドヘリンと置換することで、トランスジェニックマウスがリステリア菌の経口摂取に感受性を持つようになったときに示された（31）。
同様に、全体的なアプローチが不可欠な重要な観察があった。高レベルの発現が水平的な遺伝子導入の主要な障壁であるという発見（47）や、ヘリコバクター・ピロリには予想外に多くの小さな翻訳されていないRNAやオペロン内の転写開始部位が含まれているという発見（45）は、最近の2つの例に過ぎないが、これらの発見を信頼することが重要である。これらの知見を信頼できるかどうかは、著者らが全体的なハイスループット法を用いて膨大なデータセットを生成・解析できるかどうかに大きく依存している。
還元的アプローチと全体的アプローチの組み合わせは相乗効果があることを強調しておくべきである。病態発生分野の一例として、ホリスティックなcRNAマイクロアレイ解析により、C型レクチンをコードするRegIIIγ遺伝子が、無菌マウスの微生物コロニー化後、腸内のPaneth細胞内で強く誘導されることが明らかになった(10)。
その後、同じ研究室は、RegIIIレクチンがグラム陽性細菌を殺すという仮説を立て、保存された（EPN）分子モチーフを介して細菌のペプチドグリカン糖質バックボーンに結合できることを実証し、トリペプチドの1つのアミノ酸の部位特異的変異誘発によって確認した（33）。別の例では、インフルエンザウイルスの複製に重要な宿主因子を同定するために、全ゲノムワイドなRNA干渉（RNAi）スクリーンが最初に使用された（27）。
ウイルスの複製が細胞周期調節因子p27に依存していることがスクリーンから示唆されたとき、研究者は還元主義的アプローチに移行し、p27欠損マウスのインフルエンザウイルス複製の減少を生体内試験（in vivo）で実証することができた。
還元主義とホーリズムは実際には相互に依存しており、補完的である。還元主義は、単純化されたシステムで行われた観察によって、複雑な自然界に戻ったときに正確な予測、あるいは少なくとも仮説の生成を可能にする場合に最も有用である。
しかし、ホリスティックな研究からの観察を解釈するには、以前の還元主義的な研究から得られた機械論的な洞察を必要とするかもしれないし、還元主義的な実験的アプローチによって検証可能な仮説を生成するかもしれない。皮肉なことに、北野はシステム生物学が可能になったのは、分子生物学の進歩によりゲノム解析やハイスループット測定が可能になってからであると指摘している（29）。
私たちは、あるアプローチが必ずしも別のアプローチよりも優れているわけではないと結論づけている。現実世界では相関関係のない試験管の中での観察は、生物学的にはあまり役に立たないかもしれないが、解釈のない大規模なデータセットの作成や、経験的な現実との整合性が得られないホリスティックな漫画のモデルもまた、あまり意味がない。
進むべき道
科学を行うこれらの代替的な方法は、どのようにして調和させることができるのであろうか？還元主義的アプローチを採用している研究者は、より複雑な環境で観察結果の予測力を検証することを試みるべきである。例えば、タンパク質-タンパク質相互作用の生化学的研究では、そのような相互作用とその結果が無傷の細胞内で起こっているという証拠を得るべきである。
ストレス状態に対する微生物の抵抗性の試験管内試験（in vitro）研究は、そのメカニズムが特定のストレスが発生している宿主細胞との相互作用にも適用されるかどうかを決定するための実験によって強化される可能性がある。組織培養で宿主細胞に感染する微生物の挙動を示す研究は、動物宿主への善意の感染を含むように 実りある拡張が可能であろう。
同様に、研究者は還元主義的な知見がどの程度他のシステムにも一般化可能であるかを見極めることを試みるべきである。マウスで特定の反応の重要性を示した免疫学的研究は、他の動物モデル、あるいは可能であればヒトで試験し、一般的な結論が導き出せるかどうかを確認すべきである。遺伝子、タンパク質、低分子、生物の相互作用を記述しているかどうかにかかわらず、システム全体のモデルを厳密に検証し、実際の観察結果と照らし合わせて改良する必要がある。
また、複雑な現象の根底にある一般的な組織化原理を明らかにし（36）、予測された結果と観測された結果との間に不一致が見られる部分には、率直に対処しなければならない。
最近の微生物学におけるシステム生物学への注目は、還元主義的な方法論と全体主義的な方法論が何世紀にもわたっ て共存し、繁栄してきたという意味では、革命ではないし、真のパラダイムシフトですらない。
ダーウィンの進化論は、フィンチや家畜化されたハトに関する多くの還元主義的な観察が、生物学の全 体を統一するシステムに統合された初期の例であると主張することができる。
最近のシステム生物学の台頭に大きな衝撃を与えたのは、新しい概念的なアプローチというよりも、安価な計算や膨大な量の情報の保存を 可能にしたコンピュータ技術の導入に起因していると思われる。
とはいえ、全体論的な考え方がこの分野に革命的な影響を与えたことは否定できない。コンピュータ技術は、高度な数学、工学、計算ツールの開発を可能にし、新たな問いかけを可能にしていた。分子生物学の中心的なドグマ（DNA → mRNA →タンパク質）は覆されていないかもしれないが、確実に拡張されている（DNA → mRNA →タンパク質 →タンパク質の相互作用 →経路 →ネットワーク →細胞 →組織 →生物 →個体群 →生態系）（23）。
方法論が還元論的なものであれ、全体論的なものであれ、アプローチの限界を考慮することから始めるのが賢明である。そうすることで、不謹慎な外挿を制限し、さらなる実験への道を示すことができる。
最終的に、還元論的パラダイムと全体論的パラダイムの両方のテストは、現実世界について説明し、有用な予測を行う能力である。誰もそれが簡単だとは言っていない。
ダグラス・アダムスが言ったように、「猫をバラバラにしてみて、それがどのように動くかを見ようとしたら、まず手にするのは、動かない猫である。人生は、ほとんど私たちの視野の外にある複雑さのレベルである」（13）。