Prevalence and correlates of chronic fatigue syndrome and post-traumatic stress disorder after the outbreak of the COVID-19
レイラ・シマーニ、マフタブ・ラメザニ、イラド・アラビ・ダラザム、マストオレ・サガリチ、モハマド・アミン・アリプール、ファテメ・ゴルバニ、ホセイン・パクダマン
要旨
SARS-COV-2が世界的なパンデミックとなる中、多くの研究者がCOVID-19の長期にわたる合併症を懸念している。慢性疲労症候群/髄膜性脳脊髄炎（CFS/ME）は、持続的で衰弱し、原因不明の疲労障害である。COVID-19 の生存者を対象に，6 ヶ月間にわたる COVID-19 の生存者における CFS や心的外傷後ストレス障害（PTSD）などの心理学的病的病因を調査した。イランのテヘランにある大学付属病院の COVID-19 生存者全員を対象に，CFS/EM の福田ガイドラインおよび PTSD の DSM-5 チェックリスト（The Post-traumatic Stress Disorder Checklist for DSM-5 または PCL-5）に基づいて，感染発症から 6 ヵ月後に以前に検証された質問票を用いて評価し，ストレス障害および慢性疲労障害の有無を調べた。合計120名の患者が登録された。疲労症状の有病率は 17.5%であった。12人（10%）が慢性特発性疲労（CIF)6人（5%）が疲労不十分症候群（CFSWIFS）を伴うCFS様症状、3人（2.5%）がCFS陽性とスクリーニングされた。PCL-5の平均総得点は9.27±10.76（範囲：0～44）で、PTSDの有病率は5.8%であった。CFSとPTSD、性別、併存疾患、クロロキンリン酸塩投与との間で調整しても、有意な関連は認められなかった。得られたデータから、COVID-19患者におけるCFS有病率は、一般集団におけるCFS有病率とほぼ同程度であることが明らかになった。さらに、COVID-19患者におけるPTSDは、CFSのリスク増加とは関連していなかった。本研究は、医療機関がCOVID-19発生の心理的影響に注意を払うべきであることを示唆している。
序論
中国で新型コロナウイルスが始まって以来、重症化した生存者の長期的な影響は不明のままであることが指摘されている。ウイルスのパンデミックが世界中で猛威を振るっており、多くの死亡者や病的疾患を引き起こしているため、研究者たちは、COVID-19が潜在的にウイルス後の合併症を引き起こす可能性があると仮説を立てた（Perrin er al 2020）。慢性疲労症候群／髄膜性脳脊髄炎（CFS／ME）は、最小限の活動の後に疲労、認知機能障害、抑うつ、および他の症状の長期にわたる再発を呈した、いくつかのウイルスのよく知られた合併症の一つである（Carruthers et al 2011）。これまでのデータによると、SARS-COV-1発生後の生存者の多くが、CFS/ME様症状を発症していることが示されている(Moldofsky and Patcai 2011)。現在のところ、CFS/MEの診断法は一般に認められ ていないため、類似の症状を持つ疾患を除外する必要があ る。文献によると、ホルモン障害、免疫系機能障害、感染症、 神経系の異常など、いくつかの潜在的な原因が本障害の 病態生理学に関与していることが示されている(Shephard 2001)。何がウイルス性後疲労を引き起こすのかについての正確な説明は依然として不明である。しかしながら、コロナウイルスおよびインフルエンザウイルスのパンデミックに関する研究は、これらの薬剤が免疫応答を変化させる可能性があることを示唆している。さらに、インターフェロン-γおよびインターロイキンなどのプロ炎症性サイトカインは、ウイルス感染後に放出され、血液脳関門を通過し、視床下部などの中枢神経系（CNS）器官に影響を与える（Hives er al)。2017）。視床下部の関与による自律神経の変化の結果として、認知異常、睡眠／覚醒サイクルの異常、深遠な疲労、および脳脊髄液／MEに有利な長期的な筋痛が生じる可能性がある（Carruthers et al 2011）。心的外傷後ストレス障害（PTSD）とは、外傷やその他の生活上のストレス要因が引き金となって発症する精神疾患の一種である（Organization 1992）。ストレス関連障害を持つ人々は、免疫プロファイルの変化による生理的調節障害のグループを表すかもしれない（Glaser and Kiecolt-Glaser 2005; Passos, Vasconcelos-Moreno er al 2015; Speer er al 2018）。先行データは、PTSDといくつかの感染症との間の相関関係を示した（Jiang et al 2019）。文献によると、PTSDは生命を脅かす病気からの回復後に発症する可能性がある。集中治療室（ICU）での生命を脅かす病状のPTSD有病率は14～59%である（Wu er al)。 さらに、我々の以前の研究では、ストレスと不安がCOVID-19感染の脆弱性を増加させることが示された（Ramezani et al 2020）。しかし、主要な生命を脅かす感染症におけるストレス関連障害の役割に関する研究はまだ限られている。
本研究では、過去の精神医学的問題の既往歴がなく、精神科治療薬の投与を受けていないCOVID-19寛解患者において、持続性疲労やPTSDなどのCFS/ME症状に類似した長期的な副作用の存在を明らかにすることを目的とした。さらに、これらの症状を経験する有病率と素因を評価した。我々の知る限りでは、COVID-19患者のPTSDとCFSを評価した最初の研究である。
患者と方法
学習設定と母集団
2020年2月20日～2020年4月20日の間にCOVID-19と診断された全入院患者を評価した（n = 406）。既往歴、精神疾患、COVID-19の特徴、ウイルスマーカー、全血球数、生化学検査、沈降速度、C反応性蛋白を評価した。除外基準は、（1）入院中または退院後6カ月以内に病院で死亡した患者、（2）ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査陽性でCOVID-19に退院後2回以上感染していることが確認された患者、（3）COVID-19と診断される前に過去にインフルエンザまたは生命を脅かす感染症（敗血症、心内膜炎、髄膜炎、その他の中枢神経系感染症）の既往歴がある患者、（4）過去1年間に精神科の薬物療法を受けたことがある患者であった。これらの詳細と個人識別情報が保存されていた。406 人の患者のうち，31 人は螺旋状胸部 CT スキャンの特徴または COVID-PCR 検査陽性に基づく確定診断を受けておらず，研究から除外された。最終的に206人の患者が退院し、108人が死亡した。追跡調査中にPCR検査が少なくとも1回陰性であった適格患者に連絡した。追跡調査の時点で、再入院を辞退した患者39人はCOVID再感染を心配していると述べていた。遠隔地の住民27人は、ロックダウンのために当センターへの移動ができなかった。19人の患者が退院後に死亡し、35人の患者と電話で連絡を取ることができなかった。残りの患者は、我々の除外基準のいずれかを満たしていたため、除外され、最終的に120人の患者が本研究に登録された（図1）。すべての患者はインフォームド・コンセントに署名し、退院後6ヵ月後の診療所で標準的な質問票による評価を受けた。本研究はShahid Beheshti University of Medical Scienceの倫理委員会で承認された（IR.SBMU.RETECH.REC.1399.104）。
図1 学習選択フローチャート
スクリーニングアンケート
CFS/EM症状の重症度は、福田ガイドライン(Fukuda er al)。 1994)に基づいて、以前に検証された質問票を用いて分析された。参加者は、過去6ヶ月間の疲労の重症度と 8つの付帯基準を,0(症状なし)、1(些細なもの)、2(軽度)、3(中等度)、4(重度)の序数尺度で評価するよう求められた。疲労の重症度と8つの付帯基準の合計（Sum8）を評価した。疲労重症度尺度とSum8スコアは、グラフを健常対照者（HC：疲労=なし、些細なこと、または軽度、Sum8＜14)慢性特発性疲労（CIF. 疲労=中等度または重度;Sum8 < 14)疲労不足症候群を伴うCFS様（CFSLWIFS：疲労=なし、些細なこと、または軽度;Sum8 ≧ 14)および慢性疲労症候群（脳脊髄液：疲労=中等度または重度;Sum8 ≧ 14）である（Baraniuk er al 2013). DSM-5 PTSDチェックリスト（PCL-5）は、PTSD症状の有無と重症度を測定する20項目の自己報告評価である（Weathers er al)。 DSM-5では、侵入（5項目;B)回避（2項目;C)認知・気分の否定的変化（7項目;D)覚醒・反応性の変化（6項目;E）の4つの症状クラスターB～Eを測定している。項目は0（全くない）から4（非常に多い）まで評価され、合計で重症度スコアとなる。合計スコアの範囲は0～80で、PTSDの重症度の推奨カットオフは33である(Blevins er al 2015; Bovin er al 2016)。この尺度のペルシャ語版はイランで心理測定特性の評価が行われ、許容可能な妥当性と信頼性のスコアが得られた（Sadeghi er al)。
統計的分析
すべての統計解析はSSPSバージョン16.0（SPSS, Inc. カテゴリー変数は絶対値（パーセンテージ）で表され、連続変数は平均値±標準偏差で表された。多変量ロジスティック回帰は、二値アウトカムの独立した関連性を決定するために、適切な場合に交絡因子の効果を調整するために使用した。推定値の解釈には95%の信頼区間を考慮した。
結果
COVID-19患者は、女性40名（33.3%)男性80名（66.7%）の合計120名であった。患者の平均年齢は54.62±16.94歳であった。平均在院日数は3.58±2.52日であった。入院時の息切れは72.2%であり、併存疾患は高血圧（26.7%）が最多であった（表1）。CFS/MEの有病率は21人（17.5%）であった。99名（82.5%）の回答者は、調査実施日から6ヶ月以内に症状を報告していなかったが、CIFは12名（10%)CFSLWIFSは6名（5%)CFSは3名（2.5%）であった。PTSDの有無と重症度をスクリーニングするためのPTSDスコアリングシステムの事前に定義したカットオフ値を用いて、7名（5.8%）の調査参加者で重症度の合計スコアが観察された。PCL-5の平均合計スコアは9.27±10.76（範囲0-44）であった。PTSDのスクリーニングで陽性となった7人の参加者のうち、全員（100%）がCFSLWIFS 1（14.3%)CIF 4（57.1%)CFS 2（28.6%）とスコアされていた（図2）。一変量解析によると、性、PTSD、併存症、クロロキンリン酸塩投与は無力症スコアと有意に関連していた。表2は、無力症を従属変数とし、性別、PTSD、併存疾患、クロロキンリン酸塩を独立変数としたロジスティック回帰の結果を示したものである。これらの変数は、多変量解析において無力症の重症度と有病率について有意な予測値を示さなかった。
図2 PTSDとCFSを経験した参加者数
議論
COVID-19は世界中の多くの人々に影響を与えている。COVID-19感染の悪影響に関する公衆衛生上の懸念を考慮し、また、SARS-COV-1およびH1N1疲労関連症状に関する利用可能なエビデンス（Islam et al 2020）に基づき、COVID-19感染後のCFS/EMの有病率を評価した。この研究では、患者の17.5%が様々な疲労レベルを経験したことが判明した;CFS基準に適合したのは14.2%のみであった。文献によると、ウイルス感染後のCFS/EM有病率は、母集団、症例の定義、診断技術によって様々であった(Lim er al 2020)。
Tanseyらの研究では、SARS-COV-1発生後の生存患者を調査した。彼らは、被験者の64%が3ヵ月後に疲労と睡眠障害を報告したのに対し、6ヵ月後と12ヵ月後には54%と60%であったことを明らかにした（Tansey et al 2007）。2009,Lamらは香港のSARSから回復した患者を4年間にわたって評価した。その結果、27.1%がCFS/MEの基準を満たしていた。さらに、42.5%の人が、フォローアップ時に少なくとも1つの活動的な精神疾患を経験しており、最も一般的な問題はPTSD（54.5%）であった（Lam er al 2009）。Moldofskyらは、症例対照研究において、SARS発生後の感染発症から約19ヵ月後に調査を行った。彼らは、熱病後のCFS症状と同様に、疲労、 筋痛や痛み、抑うつ、睡眠障害を呈していた。また、22人の患者のうち、PTSDを示唆す るスコアを持っていたのは2人だけであった（Moldofsky and Patcai 2011）。さらに、以前のH1N1パンデミック後の実験でも、 同様の結果が得られている。MagnusらによるノルウェーでのH1N1パンデミックに関す る研究では、H1N1感染は、CFS/EMリスクの2倍以上 の増加と関連していることが示唆されている。さらに、若年層では感染後のCFS/EMのリスクが高くなることが示唆された（Magnus et al 2015）。我々の研究では、COVID-19後のCFS有病率の測定値は2.5%（120人中3人）であることが示されているが、一方で、福田基準を用いた一般集団における慢性疲労症候群の推定有病率は約2%である（Baraniuk 2017）。したがって、人口有病率はこの範囲内に収まっている。この知見は、COVID-19疾患の将来のCFSリスクへの寄与は最小限であることを示唆している。
また、5.8%の被験者が感染発症6ヶ月後にPTSDを発症していることが示された。SARSとH1N1パンデミックの心理的影響を系統的に分析した結果、医療従事者（HCW）におけるPTSDの平均有病率は約21%であることが示された（Vyas et al 2016）。しかし、この割合は感染症アウトブレイク後の一般集団の間で変動していた（Lam et al 2009;Vyas et al 2016）。
我々は、入院時の酸素飽和度、原発症状、ICUでの入院、および臨床検査パラメータなどの変数が無力症の発生と関連していないことに気づいた。女性の性別はCFS/MEのリスクの増加と関連していた。この知見は、女性は男性に比べて約1.5～2倍もCFS/MEに罹患しやすいことを示した以前のデータと一致している(Lim er al 2020)。しかし、調整後、前述の結果は残っていなかった。
我々の研究にはいくつかの限界がある。多くの生存者が通院に消極的であったため、サンプルサイズが小さかった。また、患者の精神医学的状態が記録されていなかったこと、さらに、調査時に患者のうつ病とQOLのスコアを評価していなかったことが、機能的制限の原因となっている可能性がある。我々は退院後6ヵ月間の患者のみを評価しており、HCWのような特別なグループは本研究には登録されていなかった。したがって、民族的にも職業的にも多様なグループを含む、より大規模なサンプルサイズと、より長い追跡調査期間でのさらなる研究が必要である。
結論
我々の所見では、非HCW COVID-19回復者におけるCFS/EMの発生率と関連因子が示された。これは、COVID患者における長期的な心理的副作用を明らかにした最初の研究である。CFS/MEの臨床的な不均一性を考慮すると、治療介入とフォローアップ評価を伴うCFS/MEの経過を決定するための縦断的で標準化された研究が推奨される。