筋弛緩性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS) 薬はどこから来るのか?

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Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Where Will the Drugs Come From?

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33529750/

著者リンク オープンオーバーレイパネルピーターL.トゥグーダブダニエルJ.クラウックサメールファドケブデビッドホフマンド

要旨

筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)は、安静にしても改善しない重度の無力な疲労を特徴とする慢性的な衰弱性疾患である。軽度の労 働でも症状を悪化させることがある。米国におけるME/CFSの有病率は,0.5~1.5%と推定され、女性に多く見ら れる。ウイルス感染は、ME/CFS症状の発症の引き金となること が確立されており、現在進行中のCOVID-19のパンデミックによ りME/CFSの有病率が増加する可能性がある。現在の治療法は、主に緩和的なものであり、症状の緩和や長期的な障害に伴う心理的な後遺症への対応に限定されている。ME/CFSは、幅広い異質性を特徴としているが、共通した特徴として、免疫異常やミトコンドリア機能不全が挙げられる。しかし、ME/CFSの根本的なメカニズムは、まだ十分に理解されていない。ここでは、ME/CFSの現在の理解、診断、治療法をレビューし、効果的な治療法を特定することを目的とした過去の臨床研究をまとめた。また、薬理学的介入の可能性のある複数のターゲットの同定や、ME/CFS治療のための新薬の発見に向けた現在進行中の取り組みなど、メカニズム研究の現状を説明する。

グラフィカルアブストラクト

 

筋弛緩性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)。新薬はどこから来るのか?P. Toogood, D. Clauw, S. Phadke, D. Hoffman

キーワード

慢性疲労症候群全身性脳脊髄炎全身性労作不耐性疾患創薬COVID-19

1. 序論

筋痛性脳脊髄炎/慢性疲労症候群(ME/CFS)は、安静にしても改善しない重度の無力な疲労によって特徴づけられる長期的な衰弱性疾患である[[1], [2], [3], [4]。このような深い疲労は、軽度の労 働によっても悪化することが多く、これは労作後倦怠感(PEM)と呼ばれる状態であ り、米国医学研究所(IOM)は、全身性労作不耐症(SEID)という用語を造語するに至っ た。 5] ME/CFS患者が経験するその他の症状には、神経障害性疼痛、光や音に対する過敏性、 認知機能障害(「ブレインフォグ」)睡眠異常、息切れ、起立性不耐性、胃腸障害などの 自律神経系の機能障害などがある。

ME/CFSの認知度は、広く知られていないが、具体的な 定義にもよるが、米国での有病率は、80万~340万人と推定さ れており[6,7]、これは、多発性硬化症や関節リウマチの有病率に 匹敵する。 3] 世界的には、ME/CFSの患者数は、約1,700万~2,400万人と推定されている[8] 。双子研究や系図解析により、ME/CFS患者の子孫が本疾患の リスクを高める可能性を示唆する弱い遺伝的連鎖の存在が裏付けら れている[6,9,10]。11] ME/CFSによる経済的負担は、失業率が35~69%の 範囲にあり、大きなものとなっている。全国的に、ME/CFSは、米国で年間180億~240億ドルの費用を 負担していると推定されている[12]。

ME/CFSは、他の潜在的な疲労の臨床的説明がすべて 排除された後の「最後の手段としての診断」であることが多い[5,6] 。 システマティックレビューでは、患者の症状に基づ いて、ME、CFS、SEIDの最大25の異なる症例定義が確認 されている[11,13] 。 これらの定義は、感度(ME/CFSを正しく識別する能力) と特異性(他の関連疾患を正しく除外する能力) に差があるが、最も一般的に受け入れられている定義には、 全身性疲労、認知機能障害、労作による有害な影響、 症状の持続時間の長さなどが含まれる。残念ながら、ME/CFS患者の診断には、客観的な 診断ツールがまだ存在しないため、分類の誤りが頻発し、新し い治療法の研究を困難にしている。

ME/CFSの病因や病態生理は、十分に理解され ていない。症例のかなりの割合は感染が引き金となっており、 一部の医師は、ME/CFS患者の一部に対して、 ウイルス性後慢性疲労という表現を採用している[4] 。その後、病 前の活動レベルに戻ることができなくなることは、 長期的な問題の最初の兆候の一つであり、慢性疲労、 疼痛、運動不耐性などの付随症状は、しばしば、より 徐々に発症する。2003年のSARS発生後にME/CFSの発生率が増加したことを考えると、現在のCOVID-19の危機は、SARS-CoV-2パンデミックの長期的な影響の一つとして、ウイルス性後ME/CFSが蔓延する明確なリスクを示している[14]。

現在のところ、ME/CFSの有効な治療法はなく、アンメット・メディカル・ニーズが大きい。本レビューでは、ME/CFS の分子基盤に関する最近の研究と、診断のための新たなツールの開発に向けた進展をまとめている。さらに、この悲惨な病気に対する新たな薬理学的ターゲットや潜在的な治療法の発見を目的とした最近の取り組みについても説明している。私たちの目的は、この重要かつ無視されてきた疾患に対する新たな創薬研究を奨励することである。

2. ME/CFSの病因

2.1. 概要

ME/CFSの病因の理解は、患者集団の広範な不均一性によって複雑になっている[6,15,16] 。 さらに、ME/CFSの機序を研究するための研究では、実験方法や実験デザインに弱点があることが多く、報告された結果に矛盾が生じる。しかし、現時点では、これらのモデルはいずれも明確に証明されていない。

2.2. ME/CFSとその関連疾患

慢性疲労は、ME/CFSに限ったことではない。慢性疲労は、ストレス、感染症、内分泌障害、全般的な 睡眠障害、薬物療法によって誘発されることがある。したがって、ME/CFSを、関連する疾患と関連しない 疾患が混在するより広い範囲の疾患と区別することが重要であ る。例えば、ME/CFSと線維筋痛症(FM)との間には、 発生率や症状にかなりの重複があり、これらは同じ疾患の異なる 症状であると提案する著者もいる[[24], [25], [26]。ME/CFSと同様に、FMの症状には、 広範囲の疼痛、疲労、認知障害が含まれることがある[27] 。 ME/CFS患者の70%までがFMの圧痛点診断基準 を満たしており[25] 、ME/CFSとFMはしばしば併発している。ME/CFSとFMに共通の病因があることは、共通の治療法の可能性を示唆している。しかし、現在のところ、線維筋痛症の治療薬として承認されている 薬(プレガバリン、デュロキセチン、ミルナシプラン)がME/CFSの治療に有効であることを示すエビデンスはない[28] 。体位性頻脈症候群は、起立時の最大心拍数の増加が特徴であ る。起立性不耐症は、ME/CFSの診断には必須では ないが、このことは、2つの疾患が何らかの機序的特徴 を共有している可能性を排除するものではない。歴史的に、ME/CFSを心理社会的疾患と誤分類していたため、 多くの患者が抗うつ薬による治療を受けていた。しかし、中枢神経系や自律神経系の神経内分泌異常を 含む視床下部-下垂体-副腎(HPA)軸のダウンレギュレ ーションは、大うつ病との特異的な違いを示している[32,33]。

2.3. ME/CFSと感染症

ある著者によると、ME/CFS症例のかなりの割合がウイルス感染後に発生しており、その数は3分の2に上ると推定されている[23,34]。最近の他のウイルス伝染病では、感染後の疲労が観察されている。SARS-CoV-1から回復した患者の4年間の追跡調査によ り、参加者の40%が慢性疲労に苦しみ、27%がCDC(アメリカ疾病予防管理センター)の ME/CFS診断基準を満たしていることが明らかになった[35] 。Islamらは、これらの事例やその他の感染後疲労の事例を 調査し、COVID-19患者が経験したサイトカインレベル の上昇が長期疲労の発現に寄与している可能性を示唆している[37]が、それが実際に起きているかどうか を知るには、現在のパンデミックの進展にはまだ時期尚早である。

ME/CFSの発症の引き金となる感染症の役割を確 実な証拠が裏付けている[23,38] 。 ME/CFSの発症に最も一般的に関連する感染症 原因は、エプスタインバーウイルス(EBV)である[39] 。 EBV、ロスリバーウイルス、または Coxiella burnetii感染の証拠がある253人の患者を対象と したオーストラリアの小規模なプロスペクティブ研究では、 28人の患者がその後ME/CFSを発症していた。 40] また、ME/CFS患者でクラミドフィルラ肺炎菌感染を併発していた患者では、IgG価から判断して、 抗クラミジア性抗生物質による治療により症状が改善した[41]が、この点との関連性は論議されてい る。 42] ME/CFSの発症は、急性エンテロウイルス感染後にも観察 されており[43]、慢性疲労は、チクングンヤウイルス、 ウエストナイルウイルス、デング熱、エボラ感染と関連している[23]。 ME/CFSは、潜伏感染と病原微生物の完全な除去ができな かった結果である可能性を示唆する著者もいる[34,36,43]。しかし、ME/CFSを抗ウイルス薬で治療する試みは、一様に成功していない(以下を参照)[44] 別の仮説として、ME/CFSは、初期感染に対する異常な免疫反応や誤った方向への免疫反応の現れであり、それが分子模倣によって慢性的な自己免疫疾患へと発展したというものがある(「ヒットアンドラン」仮説)[23]。

2.4. ME/CFS、炎症と免疫

ME/CFSは免疫系の調節障害と関連していることを示すエビデンスが増えている[33,[45], [46], [47], [48], [49]。ME/CFSに伴う免疫学的変化には、NK細胞機能の低下 [50] やB細胞数の増加[51] 、活性化CD8+T細胞の増加などがある[46]。 サイトカインレベルの変化も報告されているが、これ らは一貫性がない。 52] ME/CFS患者の脳の磁気共鳴画像は、構造的にも機能的にも健常 者との違いを示しており[53]、ポジトロン発光トポグラフィは、 ME/CFSに関連した神経炎症の証拠を提供している[54] 。 しかし、システマティックレビューによると、 ME/CFSにおける神経学的障害の研究は、矛盾やサンプル数の少なさによ り解釈が困難であることが示されている[18]。

ME/CFS患者における自己抗体の複数の報告は、 ME/CFSの自己免疫疾患モデルを支持している[55] 。 腸管伝染性の亢進[56]や、上記(2.3節)で述べたような 初期のウイルスが引き金となって自己免疫が活性化することは、多くの 実験的・臨床的観察結果を説明することができる[51,57] 。 ME/CFS患者の中には、炎症性腸症候群などのGI症状を 経験したと報告している者もおり、腸内細菌叢や細菌叢の不均衡や 腸内細菌叢が疾患の発症に関与している可能性が示唆されている[58,59] 。 また、このモデルは、腸内細菌叢-腸-脳の双方向軸を介した神経症 状の説明の可能性を提供している[60] 。 残念ながら、診断基準の違い、患者の選択、識別 手法、適切にマッチした対照の使用の有無などが、この分野の 研究の比較を混乱させている[22,61]。

2.5. ME/CFSとミトコンドリア

独立したメタボロミクス解析により、ME/CFSは複数の代謝経路の減少を伴う代謝低下状態であることが確認されている[[62], [63], [64]。代謝研究では、ME/CFS患者と健常対照者との間に差があ ることが示されているが、最も一貫しているのは、 細胞内エネルギー生成、酸化ストレス、硝化ストレスであ る[65]。これらの障害が、ME/CFSの潜在的な原因や結果であるかどうか はまだ不明であるが、ミトコンドリア損傷の増加、ATP産生の減少、酸化性 リン酸化の障害は、すべてME/CFSがミトコンドリア疾患である可能性 を示唆している。しかし、ミトコンドリア機能の変化は、ミトコンドリア自体ではなく、 上流のシグナル伝達の欠陥を反映している可能性があり、 一般的に、原因と影響を分離することは非常に困難である。

代謝障害は、ME/CFSにおいて、アミノ酸、ヌクレオチド、脂質、ステロイドを含む幅広い代謝物に影響を及ぼすようである[62,64,[67], [68], [69], [70]。ME/CFS患者の筋肉と脳の両方で乳酸レベルが上昇して いることが報告されている[21,53,64,71]が、ME/CFS患者34名の女性と25名の健 康な女性の対照者の血液と尿の1H NMRメタボロミクス分析では、 ME/CFS患者では乳酸レベルが低下し、ピルビン酸とアラニンのレベルも低下してい ることが示されている[67]。 これらの観察結果はすべて、クエン酸サイクルの炭素源としての アミノ酸の使用量が増加しているミトコンドリア代謝の機能不全と 一致している[17,65,72] 。 Flugeは、エネルギー源としてのアミノ酸の消費量の増加をPDH活性の障害に帰 因させている[70]。 他の研究者は、ミトコンドリア機能に加えて、ミトコンドリア全体のATP産生率が低下した解糖機能の障害を指摘している[72]。 異なる濃度のグル経過の存在下でのPBMCsによるATP産生の測定に基づいて、ME/CFSは、変化するエネルギー需要に適応するための細胞の能力を低下させる可能性があると推測されており、これは、労作時にATP産生を急上昇させることができないことと一致する。Missailidisらは、ミトコンドリア複合体V (ATP合成酵素) の潜在的な欠陥を、51人のME/CFS患者から生成された不死化 リンパ芽球のミトコンドリア機能の解析から同定している[73]。

代謝障害は、ME/CFSにおける免疫系の不規則性を 部分的に説明することもできる。例えば、CD4+およびCD8+ T細胞の解析におい て、Mandaranoらは、健常対照の細胞と比較してミトコンドリア膜電位が低下 し、解糖が低下していることを指摘している[48] 。 CD8+ T細胞もまた、刺激を与えた際の解糖速度を増加さ せる能力が低下している[48]。 ME/CFS患者のNK細胞を健常対照と比較した 研究では、NK細胞の細胞毒性が低下していることが一貫し て指摘されており、これは疾患の重症度と期間の両方に相関し ているように思われる[49,50,74,75]。 NK細胞活性低下の分子基盤を探る上で、Marshall-Gradisnikは、ME/CFS患者のNK細胞ではTRPM3受容体の機能が障害されており、刺激に対するカルシウム動員が損なわれていることを示唆している。 74] SNPプロファイリングにより、健康なコントロールと比較して、ME/CFS NK細胞のTRPチャネルとAChRの多型が同定され、ME/CFSの病因におけるCa2+の調節障害の可能性をさらに強めている[76]。

3. ME/CFSの検出と診断のためのバイオマーカー

3.1. 概要

ME/CFSの特定の分子バイオマーカーを特定する試みは、 主に代謝異常や免疫異常の検出に焦点が当てられてきた。ME/CFSの多因子性や異質性は、単一のタンパク質や RNA転写産物が疾患診断のための「決定的な証拠」となる可能性は極めて低いが、 様々なカタログやサブセットのマーカーが、バイオマーカ ーの可能性として提案されている。残念ながら、この分野における初期の研究の多く は、信頼できる結論を導き出すのに十分な科学的 厳密さを欠いていた[78,79] 。 最近では、オミックスツールなどの技術の進歩に より、ME/CFS患者の組織サンプル(主に血液)をより詳細 に分子特性評価することが可能となり、患者と健常者との間の有 意な差異を特定する努力がなされている[63]。

3.2. 分子シグネチャの探索

Sweetmanらは、10人のME/CFS患者の小規模コホートのPBMCを RNA-seq法で解析した結果、健常者と比較して27の転写物が有意に増加し、 6つの遺伝子転写物が有意に減少していることを明らかにした[80] 。 これらの知見に基づいてパスウェイ解析を行った結果、酸化ストレスの上昇と炎症 の亢進が認められ、慢性炎症と一般的に関連するIL-8, NFKB1A、TNFAIP3のレベルが特異的に上昇していることが判明した。Broderickらは、EBV感染後のCFS患者を対象とした 研究において、5つのサイトカイン、IL-2,IL-6,IL-8, IL-23,INFγの共発現が、感染後のCFS患者と回復したコントロー ルとを区別するのに十分であると結論付けている[38]。 特に、CFS患者では、IL-8のレベルが著 しく上昇しているのに対し、IL-23は著しく低下していた。残念ながら、本研究の最終的な解析対象となるコホートは非常に少な かった。最初に研究に参加した301人の青年のうち、24ヶ月後 の追跡調査では、9人のCFS患者と12人の回復したコントロー ルのみであった。したがって、これらの観察結果を検証する ためには、より大規模な患者コホートを用いた 追加研究やフォローアップ研究が必要である。Montoyaらは、186人の成人患者と388人の健常対照者を対象に、 血清サイトカインを調べ、ME/CFS患者と対照者の間で有意な差が あった唯一のサイトカインは、TGF-βの上昇とレジスチンの 低下であることを明らかにした[81]。

ME/CFSの自己免疫様プロファイルは、抗体プロファイリングによって検出できる免疫シグナチャーの存在を仮説化するために、いくつかの著者を導いてきた[82], [83], [84]。様々なペプチドサブセットが潜在的な診断ツールとして進歩しているが、研究間のコンセンサスはなく、それぞれのケースで、研究規模が小さいことが大きな注意点となっている。これらの予備的な結果を確認するためには、より大規模なコホートでのプロスペクティブな試験が必要である。ME/CFS患者を健常対照群と比較したマルチオミクス調査によ り、プロテオーム、メタボローム、腸内マイクロバイオームの違いが確認 された[85] 。興味深いことに、ME/CFSと診断された患者と、 細菌性病原体Coxiella burnettiの感染によって誘発されること が知られている類似の症状を持つQ-fever fatigue syndrome (QFS)の患者との間には、実質的な類似性が認められた。

このように、いくつかのグループが、ME/CFS患者の鑑別や重症度の指標となるバイオマーカーの同定を試みてきた。これらの研究では、多くの興味深い傾向が確認さ れているが、研究の実施方法の違い、結果の不一致を生 じたサンプル収集の不備、分析された患者数の少なさな どから、現時点では一般的な結論を出すことは困難であ る[78,86]。 特に、疾患期間中のサイトカインレベル の変化の可能性、原因と結果を分離することの難しさ、 技術的な限界などが、観察された結果に影響を与え る可能性がある。

3.3. ME/CFSの特徴を明らかにするための代替的な実験的アプローチ

Missailidisらは、患者由来PBMCの凍結保存後のリンパ球死亡率と、患者サンプル由来の不死化リンパ芽球細胞株におけるTORC1活性(4E-BP1リン酸化状態)およびミトコンドリア呼吸機能の評価を組み合わせて使用することを提案している[87]。 87] このアプローチは、高い選択性と特異性が認められたが、不死化細胞株を作製する必要があるため、日常的な臨床診断および患者ケアへの応用には限界がある。Schreinerらは、ME/CFSにおけるヒトヘルペスウイルスHHV-6および HHV-7の役割を研究する中で、トランス活性化HHV-6を担持したUS-OS細胞およびME/CFS患者の血漿中に、ミトコンドリアの断片化を誘導し、ATP産生を減少させ、ウイルス感染から細胞を保護する伝達可能な因子の証拠を発見した[88]。 ME/CFS患者10名と対照5名の血漿を用いた試験では、これらの効果が非常に選択的かつ特異的であることが示されたため、著者らは、一部のME/CFS患者の診断テストとして、このアッセイを使用することを提案している。日本のあるグループは、B細胞受容体レパートリーにおけるIgG重鎖の使用に基づ くME/CFSの検出法の特許を申請している[89] 。提出されたデータは、37人の患者と23人の健常対照者から得られたものであり、受信 オペレータ曲線(ROC)分析に基づく識別性は非常に高いと思われる(曲線下面積 ∼0.95)。しかし、選択性は対処されていないようであり、独立した検証は保留中である。全く異なるアプローチを用いて、Davis らは、患者血漿のコンダクタンス 特性を分析することで ME/CFS を検出する方法を開発した[90] 。この手法では、ナノ電子デバイス (Nanoneedle)を用いて、高濃度の NaCl (200 mM)に曝露して浸透圧ストレスを与えた 50 µL の血漿サンプルのインピーダンスを測定している。健康なコントロールサンプルとME/CFS患者の血漿では一貫した違いが観察され、主成分分析を用いてデータをプロットしたところ、2つのサンプルセット間で明確な区別が可能となった。この手法は、ME/CFSに対して高い感度を示するが、選択性もまだ確立されていない。それにもかかわらず、Nanoneedleプラットフォームは、ME/CFS患者のサンプルを用いた治療法の前臨床試験のためのプラットフォームを提供できる可能性があるため、興味をそそられる。

4. 現在の治療法

4.1. 概要

現在のところ、ME/CFSの治療薬は承認されておらず、 広く受け入れられている治療法もない[6,15,44,91] 。 臨床試験は、ほとんどが期待外れである[28] 。 認知行動療法(CBT)、段階的運動療法(GET)、適応的ペーシング療法(APT) などの非薬理学的治療法の中で、重症でないME/CFS患者に 対しては、CBTの有効性が限られていることが最も多く のエビデンスとして示されている。しかし、CBTを受けている患者の中には、疲労が減少したと報告する者もいるが、全体的な身体活動量は増加しておらず、回復というよりは病気への適応を示唆している。このように、非薬理学的アプローチは、ME/CFS患者の一 部には有益であるかもしれないが、病気を逆転させたり、完全に 回復させたりするものではない[91]。 実際、英国の国立医療・健康管理研究所(NICE) は、最近、GETに対する立場を逆転させ、 ME/CFSの治療法として考慮すべきではないことを示す新しい ガイダンスを発表した[92]。

ME/CFS 治療のための薬理学的薬剤の開発は、 患者を特定し、層別化するための適切な診断ツールの欠如 (上記の最近の開発を参照)医療従事者の間での ME/CFS に対する認識や認識の欠如、疾患の不均一性や症状 の多様性、自然寛解の発生など、いくつかの要因によっ て大きく阻害されている。これらの課題にもかかわらず、長期的な寛解が得られな い場合でも、患者に利益をもたらし、少なくとも症状の緩和とQOLの改善をもたらす介入策を特定するために、臨床的な努力が費やされてきた。最近のレビューでは、ME/CFS患者を対象とした 薬物的介入の臨床試験が発表されているので、そちらを参照されたい。[15,28,91] 残念なことに、Kimらが著しているように、これらの試験の中には、厳格な 除外基準、プラセボ対照、適切な盲検化、統計学的に適切な患者数のいずれか を欠いており、最高水準の臨床デザインを満たしているものは非常に少 ない。その結果、文献には逸話的な報告や有望性のヒントがあふれており、今日に至るまで決定的に有効で再現性のある介入はまだ同定されていない。

しかし、ME/CFSには、睡眠薬、疼痛薬、起立性 不耐性の治療薬、認知機能障害の治療薬など、多種多様な 薬剤が処方されている[6] 。 これらの治療法のうち、ME/CFS患者を対象とした 臨床試験の結果、支持されているものはほとんどない。ME/CFSに対する臨床研究の治療法は、以下の一般的な クラスに分類される。これらの研究では、最も一般的に疲労感の軽減 が主な効果の指標となっており、これは、ME/CFSの統一的な 症状であり、すべてのME/CFSの診断定義の要 素である。疾患改善の定量的で客観的な臨床化学的測定が可能にな れば、臨床医が潜在的な関心を持つ様々な薬剤介入を評価 する能力が大幅に向上し、上記のような研究の重点分野とな る。

4.2. 中枢神経系の薬剤

ME/CFSが確定的で特異な疾患として広く認識される前は、 一般的に、心理社会的な原因があると考えられており、 患者は抗うつ薬で治療されていた。実際、抗うつ薬は、現在でもME/CFSに対して最も一般的に処方されている薬の一つである。ある二重盲検RCTでは、MAO阻害薬であるモクロベミドの使用によ り症状が改善したと報告されている[93]が、そのデータは統計的に有意ではな かった。疲労スコア(および集中力)に統計学的に有意な改善が見られた唯一の二重盲検RCTは、 メチルフェニデート(リタリン)であった[94] 。

4.3. 抗ウイルス薬

ME/CFSの病因の一つの説として、低悪性度の感染が長引い ていることや、病原体を完全に除去することができない ことが挙げられる。この説は、当然、抗ウイルス/抗生物質療法による 患者の治療に関心が集まり、抗ウイルス剤を用いた ME/CFSの治療に関する研究は、1988年まで遡ることができる[95] 。 残念ながら、これらの研究は、適切な規模のRCTとしての Kimの基準を満たしていない[15,28] 。疲労および認知症状の改善は、6-12ヵ月間の治療後に少数の患者で観察されている[[96], [97], [98]。これらの結果を確認するためには、より大規模なRCTが必要である。

4.4. 免疫調節剤

ME/CFSの治療に特化して開発されている唯一の薬剤は、(抗ウイルス薬)リンタトリモド(rintatolimod)であり、AIM Immunotechはアルゼンチンでの販売承認を求めている。リンタトリモドは、ミスマッチした二本鎖のポリ(I)-ポリ(C12U)RNAポリマーからなる制限的TLR3アゴニストである[99]。リンタトリモドは、NK細胞の機能を増加させることもわかっている[100] [100] いくつかの研究では、ME/CFS患者ではNK細胞の機能が低下していることが 証明されている[99,101] 1200人以上の患者と90,000回以上の投与量からなる13の臨床研究から、 リンタトリモドは忍容性が高いと考えられている。3つの二重盲検無作為化プラセボ対照臨床試験では、運動時間、 運動負荷(酸素消費量)認知機能低下、日常生活動作、カルノフスキー パフォーマンススコアなどのパラメータの改善が示されている。事後分析では、比較的軽度の改善ではあるものの、約40%の患者さんがリンタトリモド治療に反応していることが示唆されている。リンタトリモドは米国FDAからオーファンドラッグの指定を受けているが、最初の承認申請では2013年に完全な反応が得られており、米国での将来は不明のままである。

他にも、γ-グロブリン、アナキンラ、リツキシマブなどの免疫調節生物学的製剤が研究されている。思春期の患者をγ-グロブリンで治療すると、平均機能スコアが有意に改善されたが[102] 、この結果は繰り返されていない。抗IL-6抗体アナキンラ[103]と抗CD20 B細胞減少抗体リツキシマブは、ME/CFS患者において初期の有望性を示したが、どちらも大規模な対照試験では有効ではなかった。癌治療を受けているME/CFS患者の反応が偶然にも観察 され、ME/CFSにおけるB細胞や自己免疫の潜在的な役割を考 慮した結果、シクロホスファミドのプロスペクティブな試験が実施さ れている[107]。 本RCTでは、非対照試験の有望な初期結果が再検討される。最後に、ME/CFSにおけるステロイドの使用に関する研究では、 ヒドロコルチゾンの複数の研究で疾患の有意な改善が見られな かったため、ほとんどが期待外れの結果となっている[28,91,108,109]。

4.5. 鎮痛剤

痛みは、ME/CFSの最も一般的な症状の一つであるため、 症状緩和のために様々な鎮痛剤が処方されている。実際、ある研究によると、ME/CFS患者の間では、OTC薬を含 めて、鎮痛剤が最も一般的に使用されていることが明らかに なっている[110]。 しかし、最近の研究では、μ-オピオイド受容体拮抗薬であ るナルトレキソンがNK細胞におけるTPRM3機能を増加させる ことから、ME/CFSの治療に使用できる可能性が示唆 されている[112]。 ウイルス性ME/CFSの治療にCOX2阻害の機序的優位性が あるという仮説が立てられているが[113]、現在のところ、この考え を支持する臨床研究はない。ガバペンチンとプレガバリンは、神経障害性疼痛の 治療に用いられる2つの薬剤であり、ME/CFS患者の 症状緩和が期待されている[114]。

4.6. 栄養補助食品

ME/CFSにおける有用性については、さまざまな 栄養素や栄養補助食品が検討されてきた[91] が、NADHとコエンザイムQ10のミトコンドリア調整作用を 持つ組み合わせを除いては、これらのサプリメントの使用を 支持するエビデンスはほとんどない。73人の患者を対象としたRCTでは、NADH+CoQ10を毎日8週間投与したところ、疲労影響尺度の合計スコアにわずかではあるが統計的に有意な改善がみられた[115]。

低用量のメチルフェニデートとアセチル-L-カルニチン、α-リポ酸、N-アセチル-システインを含む様々なミトコンドリア支援栄養素の補充は、KPAX002と呼ばれ、ME/CFSの治療のために研究されている[118,119] KPAX002は、重度の症状を持つ患者に有益であるが、一般的には適用できないようである。

5. 治療への新たなアプローチ

5.1. 概要

ME/CFSのメカニズムに関する最近の理解の進展に基づ き、ME/CFS治療薬の開発に向けた新たなアプローチが考えら れている(表1,図1)。しかし、重要な注意点として、ME/CFS患者と健常者の間で観察された差のうち、 相関性や下流の後遺症との因果関係を明らかにしていないことがあ る。因果関係を確立するという重要なステップはまだ 終わっていないが、薬理学的介入の可能性のある特定の 分子標的や経路を特定するための研究努力が始まっている。これらの標的を標的とした強力で特異的な薬理学的薬剤の開発は、因果関係のメカニズム解明を容易にするであろう。ME/CFSの広範な異質性を考えると、1つの治療法で100%の患者に効 果が得られる可能性は低いと考えられ、精密医療による治療法を可能にする診断法の改善に よってのみ、この分野は発展すると考えられる。

表1 ME/CFSの治療に対する現在および将来の実験的アプローチ

アプローチ 機構 利用可能な臨床データ 参照
リンタトリモッド TLR3アゴニストはNK細胞機能を刺激する はい 99 ]
ナルトレキソン NK細胞の機能を刺激する はい 112 ]
免疫吸着 自己抗体を取り除く はい 120 ]
シクロホスファミド 免疫抑制剤 はい 107 ]
バルガンシクロビル 抗ウィルス薬 はい 97 ]
骨髄親和性 酸化防止剤 はい 142 ]
KPAX002 ミトコンドリアのサポート はい 118119 ]
CoQ10 + NADH ミトコンドリアのサポート はい 115 ]
PDHK阻害Δ ミトコンドリアのエネルギー生成を活性化する 番号 70 ]
AMPK活性化Δ ミトコンドリアのエネルギー生成を活性化する 番号 131 ]

Δ 本文中で検討された観察から示唆されたアプローチ

図1 実験的治療法で標的とされているME/CFSのメカニズム

5.2. 免疫系を標的とする

他の自己免疫疾患の治療にヒントを得て、Scheibenbogenのグループは、 ME/CFS患者の治療における免疫吸着(IA)の使用を検討している[120] 。この手技は非特異的であり、抗原特異性とは無関係にIgGを枯渇させる。ME/CFS患者の小規模コホートにおいて、IAは10人中7人の患者の症状を改善した[120] 。これらの結果は、2年間の治療中断後に5人の患者を対象とした小規模な研究でも再現されている。これらの改善は、以前にME/CFS患者で高値を示すことが報告さ れているβ2-AdR自己抗体レベルの低下と相関していた [121] 。ME/CFSの思春期患者におけるβ-AdRのGln27位の変異は、 この受容体とME/CFSとの関連性をさらに支持するものである。 WirthとScheibenbogenは 2020年初頭に発表されたレビュー論文の中で、 自己抗体によるβ-AdRの阻害が、ME/CFS患者に見られる広範な症状をどのように 説明するかについての仮説を発表している[20]。彼らのモデルによると、ミトコンドリア機能障害は、痛み、痛覚過敏、腸の不定愁訴など、ME/CFSで見られる症状の多くに関与していると提案されているアルジ性血管拡張剤の放出を悪化させる。

Steinerらは、ME/CFS患者におけるSLE、1型糖尿病、 RAなどの自己免疫疾患と一般的に関連するSNPの 有病率を調査した研究[123]において、リンパ球チロシ ンホスファターゼPTPN22と免疫チェックポイントタンパク 質CTLA4のSNPを同定した。これらのSNPは、感染を発症の引き金として報告したME/CFS患者には存在したが、感染を報告しなかった患者や健常対照者には存在しなかった。PTPN22 SNPは、機能亢進と関連しており、薬物治療が可能である可能性があるため、特に興味深いものである。このホスファターゼと自己免疫疾患全般との間には複数の関連が報告されているが、PTPN22の機能亢進とME/CFSとの間の因果関係はまだ明らかにされていない[124]。

低用量のナルトレキソンはFMの治療に適応外で使用されており、神経炎症および疼痛の緩和が得られると評判である[125] FMにおけるナルトレキソンの使用を研究するための第2相プラセボ対照臨床試験が進行中である(NCT04270877)。ナルトレキソンがTRPM3イオンチャネルを阻害し、μ-オピオイド受容体への拮抗作用を介してNK細胞の機能を刺激する[112]という観察は、ME/CFSにおけるナルトレキソンおよび関連するオピオイド受容体拮抗薬のさらなる研究のためのメカニズム論的基盤を提供している[126]。

5.3. ミトコンドリアの代謝をターゲットに

ME/CFSの特徴として認められるようになってきたが、ミトコンドリア機能不全の機序は、よく理解されていない。一般的な仮説として、ピルビン酸脱水素酵素複合体 (PDC)の制御障害が考えられている。PDCは4つのピルビン酸脱水素酵素キナーゼ(PDHK)によってネガティブに制御されており、2つのピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼ(PDP)によって相殺されている。Schreinerは、トリコスタチンを用いた潜伏型HHV-6AのトランザクティベーションによってPDP1がダウンレギュレーションされることを示し[88]、HHVのトランザクティベーションと代謝低下状態およびミトコンドリアの断片化との関連を示した。複数の著者がピルビン酸脱水素酵素複合体の制御障害を強調しているが、特に筋細胞においては、一部の患者ではエネルギー代謝が特に低下しているようである[21] 。 特にFlugeは血清転写解析を用いて、ME/CFS患者でPDHK mRNAの発現が上昇していることを示した[70]。このモデルは、ME/CFS患者、特にPEM時に経験する生体エネルギ ー要求に対応する能力の低下と一致している。乳酸値や乳酸/ピルビン酸比の上昇やpHの低下は、筋や脳脊髄液で報告さ れており、ある研究では、ME/CFS患者の約50%の血液中に 報告されている[127]。 血中の乳酸値は、疲労の主観的評価とは相関し ないが、乳酸値の上昇は、より重度のPEMを予測する ことが示されている。 [127] 現在、臨床使用可能な低分子PDHK阻害薬はジクロロ酢酸(DCA)のみである[128] 。

ME/CFSとの関連性を持つもう一つのキナーゼは、アデノシン一リン酸 活性化キナーゼであるAMPKである。FM患者ではAMPKが障害されているという証拠が存在 し、試験管内試験では、メトホルミンを用いてAMPKを活性化すると、 FM患者由来の線維芽細胞の生体エネルギープロファイルが改善された[130] 。 同様に、ME/CFS患者の細胞でもAMPKの障害が観察されている[131] 。したがって、AMPKの直接的な活性化剤(AMP模倣薬など)や、メトホルミンやチアゾリジン系PPARアゴニスト(ピオグリタゾン、ロシグリタゾンなど)などの間接的な活性化剤など、多種多様な低分子活性化剤が知られている[132]。 PPARアゴニストはミトコンドリアの生合成を刺激し、様々な神経疾患の治療薬として探索されている[133,134]。

ミトコンドリアの機能不全によって生じる活性酸素/RNSに 対処する抗酸化物質は、ME/CFSの治療に有用であ る可能性がある。ケルセチン、エピガロカテキン、クルクミンは、 げっ歯類モデルにおいて、疲労やその他のME/CFS関連症状を改善す ることが実証されている[[135], [136], [137], [138], [139]。疲労を治療するための伝統的な漢方治療の多くは、抗酸化作用を持つものであるが、 ME/CFSの治療のための研究も行われてきたが、結果はまちまちであった[140,141] 。しかし、根のエキスであるミエロフィル(Myelophil)の最近のRCTでは、重度の症状を持つME/CFS患者の疲労を統計的に有意に改善し、第3相試験が計画されている[142]。

Myelophil = AstragaliRadixとSalviaeRadixの抽出物混合物

6. 結論

ME/CFSは、まだ十分に理解されていない疾患であるが、その機序的なルーツについての理解が進んでいる。より良い診断ツール、バイオマーカー、薬理学的治療法を生み出す可能性を秘めた、新たな研究の方向性が生まれつつある。現在研究されている治療法は、自己抗体、免疫異常(例:NK細胞機能)ミトコンドリア機能不全など、ME/CFSに関連する特定の分子や細胞の異常を対象としたものである。最近の発見は、ME/CFSの症状の開始や伝播に関与する特定のタンパク質(PDHKなど)を標的とした創薬プログラムの可能性を示唆している。これらの開発は、ME/CFSの診断と検出の進歩と同時に行われている。患者のプロファイリングやツールの開発への投資が実を結び始めており、近い将来、信頼性の高い臨床診断ツールが利用できるようになることが期待されている。ME/CFSの研究は、人的コストや経済的影響が大きいにもかかわらず、未だに大規模な財政的支援を得られていない。この不足を認識し、米国国立衛生研究所 (NIH) は、ME/CFS の研究と治療のための多機関の努力を調整するために、NIH ME/CFS ワーキンググループを設立した。それにもかかわらず、NIHの2019年のME/CFS研究への予算は約420億ドルで、多発性硬化症の研究に1億1,100万ドル、関節リウマチの研究に9億4,100万ドルであったのに対し、NIHの2019年のME/CFS研究への支出はわずか約1,500万ドルにとどまっている。研究を支援し、政府の支援を強化するために、様々な民間財団や患者グループが設立されており、これらの団体は、ME/CFS分野の認知度を高め、資金を提供する上で重要な役割を果たしている(例:Solve M.E.やME Actionを参照のこと)。しかし、現時点では、製薬会社やバイオテクノロジー/ベンチャー投資家の間では、ほとんど関心がないように思われる。ME/CFS の基礎と影響に対する認識が高まることで、効果的な新しい治療法の開発に必要な研究への投資が促進されることが期待されている。

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