低用量ナルトレキソンの本　第4章慢性疲労症候群と線維筋痛症

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４　慢性疲労症候群と線維筋痛症

４　慢性疲労症候群と線維筋痛症

Kent Holtorf医学博士

慢性疲労症候群(CFS)と線維筋痛症(FM)は、人口の0.5%から5%に見られる障害を伴う疾患であり、しばしば共存することが知られている。CFSやFM患者の治療は、明確な病因や治療法がなく、非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、抗うつ薬、筋弛緩薬など、根本的な病態生理に対応していない標準的な推奨治療法を用いても、ほとんど効果がなく、重大な副作用があるため、医師にとっては苛立たしいものとなっている。これらの薬に頼っていると予後が悪くなり、患者にとっても医師にとっても満足のいくものではない。また、これらの症状は、原因となる物質やプロセスが単一であるとは考えにくいため、単純な処方では効果が完全には得られないと考えられる。

多くの医師や一般の人々は、CFSやFMを、根本的な病因とは無関係であることから、「ゴミ箱」のような診断と考えている。1これは、これらの疾患に苦しんでいる人口の約4%から7%の人々に失礼なことである。これらの疾患は、女性が男性の4倍の頻度で罹患しており2、その特徴は、一連のユニークな生理学的異常と一貫して関連しており、その特徴は、免疫機能障害である3。包括的な血液検査だけで、例外なく、CFSやFMに罹患している人とそうでない人を、病歴や身体検査（通常、診断の80～90%を占める）なしに、約70～80%の精度で区別することができる。さらに、身体の10～15の基本的なシステムの相対的な機能不全を評価することにより、症状の重症度を一貫して判断し、障害の根本的な原因を予測することも可能だ。

CFSとFMの定義と診断

本章で包括的に説明することはできないが、これらの疾患における最も重要な基礎的異常は、免疫機能障害だ。この免疫機能障害は、感染症、ストレス、毒素、その他の炎症の原因など、様々な生理的な障害によって引き起こされる（図 4.1）。その結果、炎症が拡大し、さらに免疫機能障害を引き起こすという悪循環に陥る。標準的な医療行為は、この悪循環のうち、感染症側に焦点を当てて行われるが、新しい研究によると、免疫系に焦点を当てることで、副作用が劇的に少なく、より良い結果が得られる可能性がある。さらに、CFSやFMの治療に携わる多くの臨床家や専門家は、たとえ根本的な感染症の原因が発見されたとしても、悪循環の残り半分である免疫系に対処しなければ、長期的な効果を得ることは難しいと認識している。

図4.1. 免疫系の機能低下の原因

原文参照

米国疾病予防管理センター(CDC)による慢性疲労症候群(CFS)（最近、「全身性労作不耐症」(SEID)と改称された）の定義は、臨床的に評価された、原因不明の持続性または再発性の慢性疲労を呈することであり、その症状は、新規または確定的に発症し、継続的な労作の結果ではなく、休息によって実質的に軽減されず、以前のレベルの職業的、教育的、社会的、または個人的な活動が大幅に減少することである。患者は、以下の症状のうち4つ以上が同時に発生していなければならず、これらの症状はすべて、6ヵ月以上連続した病気の間に持続または再発していなければならず、疲労以前に発生したものであってはならない。

自己申告による短期記憶または集中力の低下により、職業、教育、社会、または個人的な活動の以前のレベルが大幅に低下するほどの重度の障害
喉の痛み
頸部または腋窩リンパ節の圧痛
筋肉痛
関節の腫れや発赤を伴わない多関節の痛み
新しいタイプ、パターン、または重さの頭痛
爽快感のない睡眠
24時間以上続く労作後の倦怠感

線維筋痛症（FM）の定義は、1990年に米国リウマチ学会（ACR）を介してCDCが発表したもので、広範囲にわたる痛みの既往があることである。患者は、少なくとも3ヵ月間、安定した、または断続的な痛みや疼痛を経験していなければならない。時には、痛みが存在していなければならない。

身体の両側面
腰の上と下の両方
体の真ん中。例えば、首、胸の真ん中、背中の真ん中、頭痛など。
18個の圧痛点のうち、少なくとも11個の圧痛点に痛みがあること

これらの現行の基準や定義には欠陥がないわけではない。例えば、6カ月連続した疲労を経験していなければならないとされているが、これは病気の性質上、周期的に変化することを考慮していない。また、4つの軽微な基準を満たす必要があり、それが満たされていない場合には、たとえ他の症状があっても診断が却下される。また、他の既知の疲労性疾患がある場合にも診断は除外されるが、CFSやFMに特有の生理的特徴は、他の疲労性疾患には見られない。

上記のCFSとFMの定義は、厳密には研究用の定義であり、これらの症候群に苦しむ大多数の人々を除外している。また、これらの疾患の根本的な原因にも言及していないため、医師は根本的な異常を判断する動機を持たず、単純な対症療法に終始することになる。

このような基準ではなく、次のような定義を用いることが、これらの疾患を診断するための最も早い方法である：機能を著しく阻害する原因不明の疲労で、次のうちの2つを伴うもの。

ブレインフォグ
不安定な睡眠
びまん性疼痛
腸管機能障害
原因不明の神経障害
繰り返しまたは持続する感染症またはインフルエンザ様症状
労作後の倦怠感

これらの疾患を診断する際に重要なことは、CFSやFMには、慢性疲労免疫機能障害症候群(CFIDS)、筋痛性脳脊髄炎(ME)、多重化学物質過敏症(MCS)、慢性ライム病、慢性バベシア症、湾岸戦争症候群(GWS)などの重なる症候群があるということである。これらはすべて同じ病態生理が根底にあり、残念ながら米国で行われている「標準的な医療」では十分な治療が行われていない。

CDCの基準を満たせば、CFSの診断は、高い特異性（偽陽性が非常に少ない）を持ち、他の多くの疾患では得られない特異性で、記録された多数の生理的異常と関連している。例えば、狼瘡とFMの両方を診断された患者では、FMの可能性が高く、狼瘡は誤診であることが示されている。両方の疾患を患っている可能性はあるが、基本的な病態生理は通常、FMの方が一致しているため、適切な治療はループスではなくFMに対して行われることになる。

調査によると、現在、人口の11.9%が1ヶ月以上続く「重度の疲労、極度の倦怠感、疲労感」を経験しているそうである。一般人口の25～50％が疲労感を訴えている。プライマリーケアの現場では、25～40％の患者が慢性的な疲労を訴え、4.2％が6カ月以上こうした症状を抱えているという。オーストラリアで実施された疫学調査では、CFSが患者の生活に与える影響を調査し、CFSの基準を満たした患者の43%が、学校や仕事に出席できないほどの障害を抱えていることがわかった。1996年に発表された大規模な研究によると、CFS 患者の障害の程度は、高血圧、うっ血性心不全、II 型糖尿病、急性心筋梗塞、多発性硬化症、うつ病の患者よりも大きいことが明らかになっている4。

CFSとFMの標準的治療の問題点

残念ながら、CFSやFMの患者の治療に関して、医師は、何が問題なのかがわからない（CFS/FMを「ゴミ箱」のような診断として片付けてしまう）、あるいは単に症状を精神科的なものとして片付けてしまうなど、途方に暮れてしまうことが多い。その結果、正しい診断を受けたCFS患者は、10%～30%未満となっている。さらに、筋弛緩剤、抗うつ剤、NSAIDs、受動的ストレッチ、段階的な運動など、CFSやFM患者に対する標準的な医療は、症状を最小限にしか改善せず、原因を完全に無視している。

治療者が標準的な医療を続けた場合、CFSの予後は暗いものとなる。5年間の研究によると、「CFS 患者は、長期的に深刻な機能障害を示す」と結論づけられている。6 アメリカの研究によると、64%の患者がある程度の改善を報告し、2%の患者が完全に回復し、40%の患者が働けない状態にあると報告されている。

大規模な多施設研究では、この症候群に特別な関心を持つリウマチセンターで治療を受けた患者のFMの長期的な転帰が決定された。6つのリウマチセンターで、FMに重点的に取り組んでいるリウマチ専門医が治療している患者538人を対象に、6カ月ごとに7年から10年かけて評価した。その結果、機能障害は悪化し、疼痛、全体的な重症度、疲労、睡眠障害、不安、抑うつ、健康状態などの指標は、試験開始時に顕著な異常を示し、試験期間中は基本的に変化しないことがわかった。その結果、「線維筋痛症が確立され、この疾患に特別な関心を持っているリウマチセンターで受診し、7年という長期間にわたって追跡調査を受けた患者は、疼痛、機能障害、疲労、睡眠障害、心理状態のスコアが著しく異常であり、これらの値は経時的には大きく変化しない」と結論づけられた8。

Joyceらが発表したレビューによると、「CDCのCFSの基準を満たした成人の26の研究を検討した結果、回復したのは10%未満で予後が悪く、大部分は標準的な医療を受けても時間の経過とともに改善しない」9。

なぜ、これらの症状、CFSやFMは、これほどまでに治療効果が低いのか？これらの衰弱性疾患の患者が、必要な治療や救済を受けられない理由はいくつかある。まず、FMに対しては、pregabalin、duloxetine、milnacipranなどの簡単な対症療法しか承認されていない。第二に、多くの医師がこれらの症状を本当の症状として捉えていない。彼らの考え方は、治療できないのであれば、それは本当ではないはずだというものである。また、これらの症状を認めたとしても、病態生理や効果的な治療法に関する知識が乏しいため、どのように対処してよいかわからないのである。2005年 4 月に発表された調査では、プライマリケア医の約半数がCFSやFMに関する初歩的な知識すら持っておらず、どちらの診断にも自信がないという結果が出ている。10また、2005年に発表された別の調査では、半数以上の医師が診断を下すのに十分な知識を持っておらず、診断を下すことに自信を持っている医師でも、これらの疾患に関する専門的な知識は低いという結果が出ている。著者らは、「本研究の結果から、プライマリ・ケアにおけるCFSの専門家の知識レベルは、依然として低いことが示された。11 第三に、標準的な臨床検査は、通常、正常であり、簡単な臨床検査や簡単な治療はおこなわれない（改善のためには、多方面からの治療が必要）。第4に、健康保険者は、これらの症候群が現実には存在しない、あるいは身体的なものではないと信じさせることができれば、治療費や検査費の支払いを避けることができる。第5に、これらの症状に罹患している人の75％は女性だ。そして最後に、これらの症状は、平均的な15分の診察では治療できない。

CFSとFMの代替療法

ほとんどの医師は、上記のような懸念を抱いているが、CFSやFMは非常に治療しやすい疾患だ。複数の機能障害を治療すれば、ほとんど例外なく、大幅な改善がみられる。例えば、Teitelbaumらは、72人のFM患者（69人はCFSの基準も満たしている）を対象に、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、intent-to-treat試験を実施し、CFSとFMに対する統合的治療アプローチの有効性を証明している12。この研究では、CFS/FM患者の57%が症状を完全に消失させ、39%が不完全ながらも症状を大きく消失させた。また、96%の患者が、症状の大幅な改善または完全な消失を示した13。

当センターでは、500人以上の連続したCFSおよびFM 患者の治療成績を追跡調査した。その結果は、査読を経て発表されている。これらの患者は、CDCのCFSの基準とAmerican College of RheumatologyのFMの基準を満たしていた（CFSの基準を240人、FMの基準を14人、両方の基準を259人が満たしていた）。コンピュータシステムを用いて、各患者の平均的なエネルギーレベルと幸福感に加え、疲労、筋肉痛、こわばり、認知機能、頭痛、不眠、不安な睡眠、胃腸障害、喉の痛みなどの10の症状の頻度と重症度を記録した14。

患者は受診前に、エネルギーと幸福感を1〜10の尺度で評価し（1が低く、10が高い）、個々の症状の頻度と重さを1〜10の尺度で評価した（頻度は10が一定で1が稀、重さは10が重く、1が軽い）。患者は、当センターを受診するまでに、CFSおよび/またはFMの治療のために、平均7.2人の異なる医師の診察を受けたが、大きな改善は見られなかった。患者は、これらの疾患の病態生理に関する最新の理解に基づいた治療法を取り入れた多臓器統合治療アルゴリズムに基づいて治療を受けた（その複雑さゆえ、アルゴリズムの説明は本章の範囲外である）。治療アルゴリズムでは、症状や検査結果が免疫機能障害と一致する場合、低用量ナルトレキソン（LDN）を投与した。患者がプロトコルの基準を満たしていれば、4.5mgのnaltrexoneを就寝時に投与する治療試験が行われた。薬剤に対して「敏感である」と報告した患者には、低用量から開始し、許容範囲内で就寝時に4.5～5.5mgまで漸増した。患者が2週間以上不眠を訴えた場合は、日中にLDNを服用するという選択肢が与えられた15。

解析の結果、4回目の来院時までに94％の患者が全体的な改善を示し、75％が全体的に大きく改善し、62％が全体的に大きく改善したと報告した。大半の患者はその後の来院でも改善を続けた。平均的なエネルギーレベルと平均的な幸福感が大幅に向上した16。

94％の患者が4回目の来院時までに全体的な改善が見られた。
75%が全体的に大幅な改善を認めた。
62％が全体的に大幅な改善を報告した。
患者の平均エネルギーレベルと幸福感は、4回目の訪問時には2倍になった。

その後、国内の17のセンターで、40人以上の医師が、よりシンプルな治療アルゴリズムを活用するためのトレーニングを受けた。この多施設共同研究では、CFSやFMと診断された連続した4,000人以上の患者が、免疫機能障害のある患者の治療オプションとしてLDNを含むこの簡略化されたアルゴリズムで治療を受けた。その結果は、同じコンピュータ化された患者評価システムを介して追跡された。その結果、4回目の診察までに85％の患者が改善し、56％と40％の患者がそれぞれ大幅な改善と実質的な改善を報告したことが実証された17。

これらの症状を持つ個人を適切に治療するためには、全体的な治療を異なる治療段階に分類することができる。

患者を安定させる。これらの症状に伴う痛みや睡眠障害を薬物療法で対処する。しかし、これは多くのステップのうちの最初のステップに過ぎないことを治療者は忘れてはならない（ほとんどの医師はこのステップ以上の治療は行わない）。
ミトコンドリア機能を高める。ミトコンドリア機能障害は、CFSやFMの症状を説明するのに役立つ。マグネシウム、カルニチン、D-リボース、CoQ10、グルタチオンなど、ミトコンドリアが必要とする栄養素を補給することが重要だ。
ホルモンのバランスを整える。下垂体や視床下部の機能障害は、CFSやFMの患者に見られ、複数のホルモンが欠乏していることが、査読付きの医学論文で報告されている。
免疫機能障害を治療する。この段階は、治療の中で最も重要な点であろう。我々の経験では、免疫系の治療がおこなわれない場合(他の1、2の段階のみがおこなわれる場合)、長期的な成功は望めない。麻薬性鎮痛剤を使用していない患者の大部分には、LDNの治療的試行を考慮すべきである。その他の選択肢としては、ロイキンやニューポゲンなどの薬剤、間接静脈注射によるオゾン（主要なオートヘム）、直接静脈注射、オゾン入り生理食塩水、HOCATT、直腸吸入、イソプリノシン、パルス電磁場療法、ガンマ・グロブリン、バイオモジュレーション、凍結療法、メドソニックス、低用量免疫療法、低用量アレルゲン、そしてキノコエキス、Immunostim、Cytoquelなどの多くの免疫調整ハーブ製品などがある。
感染症/免疫の構成要素を治療する。ライム病やその他のボレリア、バベシア、バルトネラ、Q熱、マイコプラズマ、ヒトヘルペスウイルス6（HHV6）、エプスタインバーウイルス（EBV）、有害なカビ、カンジダなど、CFSやFMの原因となる可能性のある複数の感染症が医学的に報告されている。
固有の病因に対応する。これには、重金属中毒、リーキーガット（食物アレルギー）、有毒なカビ、免疫による凝固系の異常な活性化などが含まれる（研究によると、CFS、FM、GWS患者の60%～90%に凝固系の異常な活性化がみられる）。
必要に応じて治療法を調整する。治療法の調整は、時間をかけておこなわれ、患者が最小限の中核的治療を受けられるようにする必要がある。これは、改善が見られ、患者が特定の薬を中止できるようになったときに行うことができる。

これらはすべて重要だが、特に注意が必要なのは、4番目と5番目の「感染症と免疫症の治療」である。そのためには、病歴聴取、問診、細菌やウイルス、寄生虫や酵母などの検査を行い、生物を評価する必要がある。次に、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤の投与や、静脈注射や経口栄養剤の投与によって、生物を根絶する必要がある。しかし、最新の臨床経験によると、免疫機能障害に対処すれば、侵入した生物に対する直接的な治療は必要ない、あるいは有益であると考えられる。

CFSやFMの患者は、TH1(T-helper 1)とTH2(T-helper 2)のバランスが崩れている。TH1は、ウイルス、酵母、一部のバクテリアなどの細胞内病原体に対する免疫系の戦いを助ける。TH2は、寄生虫、アレルゲン、その他の毒素などの細胞外病原体に対する免疫系の働きを助ける。CFSやFMでは、TH2が優位な状態に陥っている。つまり、慢性感染症やCFS、FMの治療を成功させるためには、免疫調整治療が鍵となる。疾患の原因となる免疫機能障害があるかどうかを判断するための最良の検査マーカーは、ナチュラルキラー（NK）細胞機能の低下（30以下）、CD57レベルの低下。C4aの上昇、血管内皮増殖因子（VEGF）の高低、好酸球カチオンタンパク質（ECP）の高低、アンジオテンシン変換酵素（ACE）の30以上、または免疫による凝固の活性化（dダイマー、プロトロンビン-アンチスロビン値、プロトロンビンフラグメント1&2、可溶性フィブリンモノマー、PAI-1の上昇）、または免疫グロブリンや免疫グロブリンG（IgG）サブクラスの異常などである。免疫機能障害があると、日和見菌などの感染症が盛んになり、機能障害が増幅される。感染症は、上述した様々な感染形態を含むことができる。このような感染症に向けられた様々な抗菌治療は確かに有益だが、感染症を排除できない免疫系の機能不全を解決しない限り、長期的な成功は望めない。これは非常に単純化された表現だが、免疫調整の目的は、TH1免疫を増加させ、TH2免疫を減少させることである。大きな例外はあるが、一般的なモデルとして使うことができる。これはまた、炎症性サイトカインを低下させつつ、NK細胞の機能を高める必要があることを意味する。

LDNは、12人のFM患者を対象に、プラセボ対照、単盲検、クロスオーバーデザインのパイロット試験を行った。この試験では、ベースライン（2週間）、プラセボ（2週間）、LDN（8週間）の3段階で、毎日の自己申告による症状を確認した。自己申告による総合的なFM症状の重症度、二次的な症状の重症度、機械的な痛みのテストを主要評価項目とし、LDNによってFM症状が30％減少したことが示された20。

別の研究でも同様の結果が報告されている。この研究は、32名のFM患者を対象に、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバーデザインで実施された。この研究では、ベースライン（2週間）、プラセボ（4週間）、LDN（12週間）のいずれかの方法で毎日症状を自己申告し、4週間後に追跡調査を行った。主要評価項目である自己申告によるFM全体の重症度、二次的症状の重症度、機械的な痛みのテストの結果、LDNはFMの症状を28.8％減少させたのに対し、プラセボでは18％減少させた。また、LDNは気分の改善や生活の満足度の向上にも関連していた。また、32％の患者が奏効基準を満たしており、奏効基準とは、疼痛が有意に減少し、疲労または不眠のいずれかが有意に減少したことと定義された21。

結論

我々のセンターでは、過去 15年間、CFSとFMの治療を専門に行ってきた。これらの病気に悩まされている人に会わない日はほとんどない。圧倒的に多くの医師が、このような患者を効果的に治療するための手段や知識、そして関心さえも持ち合わせていないことに心を痛めている。現代の医療制度では、医師がこのような複雑な病気を効果的に治療するための大きな障害や阻害要因があるため、FDA（米国食品医薬品局）が承認した単純な薬に頼らざるを得ないが、これらの薬は根本的な異常を解決するものではなく、正直なところプラシーボ（偽薬）と大差ない。実際には、副作用のリスクがあるため、プラシーボよりも悪いことが多いのである。この不満は、CFSやFMの治療を専門とする医師の多くが口にしている。

そもそも、なぜこのような効果のない薬が標準的な治療法として承認されたのかという疑問が生じる。その答えは複雑で多義的だが、大きな理由の一つは患者の選択だ。これまでの研究では、他の薬や合併症が結果を混乱させる可能性があるため、投薬や治療を受けておらず、他の診断された合併症を持たない軽度から中等度の患者を対象としてきた（共存症はこれらの病気の特徴である）。これは、研究デザインを単純化するために必要であると言えるが、このようなグループは、医師が診察する患者のごく一部であり、このような基準に当てはまる患者はごく一部だ。CFSやFMの患者の多くは、非常に複雑な症状を持ち、複数の既往症があり、多くの治療法を試みたが成功しなかった。これらの患者は、ほとんどの場合、複数の併存疾患を抱えており、それらは病気とは無関係であると考えられるため、試験を受ける資格がないとされている。しかし、病気を適切かつ包括的に治療すれば、これらのいわゆる無関係な併存疾患はなくなる。

過去15年間、CFSやFMの患者を治療してきたが、1回の診察時間が15分以内では、効果的な治療はできないという結論に達した。診察は、包括的なものでなければならず、患者の経過を十分に評価するためには、通常、1時間を必要とする。これは、保険会社の払い戻しや患者の自己負担で支払われる標準的な10～20分の診察時間ではない。ほとんどの医療現場は保険を使ったビジネスであるため、医師は1人の患者に15分しかかけることができない。このような複雑な患者を1日に少なくするためには、医療ビジネスのやり方を全面的に見直さなければならない。なぜなら、現在のシステムは患者数が多いほど報われるからだ。医師は、患者数が多くても効果のない表面的な治療をしてお金を稼ぐか、患者数が劇的に少なくても経済的に成り立たない包括的な治療をするかの選択を迫られているのである。経済的な制約に加えて、事務作業の増加、未承認薬の事前承認のための保険会社や薬局とのやりとりの増加、「代替医療」のアプローチによる医療委員会の監視の増加などがある。これは単にアメリカの医療システムの現状を示す事実だ。

一般の人々を治療する医師は皆、同じ哲学的ジレンマに直面している。それは、患者の診察を急ぎ、効果がなく、患者にとって有害なことも多い薬の処方箋を書き続けるか、それとも別の道を探すかということである。残念ながら、現在の医療制度が見直されるまでは、誠実で情熱を持った医師に残された道は、保険診療をやめて、リスクを負って現金主義の診療を行うことしかないようである。これが現在の状況なのだ。

なぜ私がLDNの本の中でこの現状を強調するのか？それは、LDNの効果が実証されているので、医師は、時間をかけて何度も介入しなくても患者が改善するという合理的な希望を持って処方できるからである。すべての人に効くものはないが、LDNはほとんどの患者に何らかの効果があり、かなりの割合で劇的な効果が見られる。重要なのは、重大な副作用がないことである。軽度の副作用を訴える患者はごく一部で、禁忌のオピオイド薬と同時に投与しない限り、大きな副作用は見たことがない。このため、患者を大切にする医師は、他の代替手段が可能になるまで、「システム」の中に留まることができる。