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Potential Drugs and Remedies for the Treatment of COVID-19: a Critical Review
要旨
COVID-19病は、感染率が高く、非特異性の高い症状を呈する病気で、新たに発見されたコロナウイルスによる感染症である。COVID-19病にかかったほとんどの人は、呼吸器症状、咳、呼吸困難、発熱、ウイルス性肺炎などの軽度から中等度の症状を呈し、特別な治療法がなくても回復する。
しかし、他の人たちの中には、この蔓延している病気を取り除くために特別な緊急治療が必要な人もいる。今まで、提案された新規化合物だけでなく、他の条件のために存在していた標準的な治療薬のエージェントの数がある 2019-nCoV に対して有効性を持っているようである。
MERS-CoVおよびSARS-CoVのためにテストされているいくつかは、この新しいコロナウイルスに対しても有効である可能性が検証されている。しかし、現在のところ、2019-nCoVに対して有効な特異的抗ウイルス薬や薬剤の組み合わせは、ハイレベルなエビデンスに裏付けられたものはない。
本論文の主な目的は、家庭療法、漢方薬、化学薬品、血漿療法、およびまたvacciniesを含むコロナウイルス疾患のための典型的で進行中の治療法をレビューすることである。この点では、有名な漢方薬や日常的に処方されている一般的な化学薬品が紹介されている。さらに、薬物の相互作用や、効率が悪いことが証明されている時代遅れの薬についても紹介している。
この研究が、患者の早期治療のためのより迅速で信頼性の高い方法を開発し、より多くの人々を救う道を開くことを期待している。
キーワード
コロナウイルス, 治療用化合物, 医薬品, 家庭薬, ワクチン, 血漿
序論
2020年1月30日、WHOは湖北省武漢湿地市場で初めて出現した2019年新型コロナウイルス（2019-nCoV）と呼ばれる新しいコロナウイルスのパンデミック問題について世界的なPHEICを宣言した[1]。このウイルスは遺伝的にサルベコウイルス亜属のコウモリコロナウイルスに非常によく似ている[2]。WHOはこの病気をCOVID-19[3]と命名し、3ヶ月足らずで世界中に急速に広まった。COVID-19感染の原因となるウイルスはβコロナウイルス科に属する。21世紀に入ってから、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（SARS-CoV）[5]、中東呼吸器症候群コロナウイルス[6]、SARS-CoV-2[7]の3つのコロナウイルスが種の壁を越えて、ヒトに致死的な肺炎を引き起こしている。中東呼吸器症候群（MERS）や重症急性呼吸器症候群（SARS）のような大規模なパンデミックを引き起こした過去のコロナウイルスとは異なり、COVID-19の感染率ははるかに高い[8]。本疾患は、呼吸器症状、咳、呼吸困難、発熱、ウイルス性肺炎などの感染率が高く、非特異性の高い症状を呈するため[7]、疑われる症例の確認、患者のスクリーニング、ウイルスサーベイランスを行うためには、正確かつ迅速な診断検査の確立が急務となっている。
本疾患の確認は、典型的には逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）逆リアルタイムPCRアッセイ（rRT-PCR）によって行われ、気管支肺胞液、線維性気管支鏡ブラシ生検、喀痰、鼻腔スワブ、咽頭スワブ、糞便、血液などの様々な臨床検体を用いて実施することができる[9]。しかし、RT-PCRの感度では診断に不十分な場合があることが報告されている。そこで、非侵襲的なイメージングアプローチとして、CT（Computed tomography）は、COVID-19に関連した肺のある種の特徴的な症状を検出することができる[7, 10]。
この論文の主な目的は、COVID-19病の治療のために新たに開発された、あるいは開発中の医薬品や治療法をレビューし、世界中の研究者がそれぞれの方法の利点と欠点を見つけ出し、最良のものを選択するのに役立つことである。
コロナウイルスの歴史
ニドウイルス目（Nidovirales）は、コロナウイルス科、ロニウイルス科、アルテリウイルス科を含み、コロナウイルス（CoV）はこの目とコロナウイルス科に関連する最大のウイルス群である[11]。コロナウイルスは、長さ26～32キロ塩基の一本鎖RNAゲノムを有する[12]。コロナウイルスの宿主は様々であるが，特別な宿主は鳥類の異なるタイプの宿主である [13]．しかし，コロナウイルスは，マウス，コウモリ，マスクドヤシ，ラクダ，ネコ，イヌなどの異なる種類の哺乳類にも宿主を持っている[14]．最近、コロナウイルスの新しい哺乳類宿主が同定され、急速に増殖している[12]。例えば、2018年にはコウモリ由来のHKU2関連コロナウイルスと関連したブタの致死的な重症下痢症候群が報告されている[15]。コロナウイルスにはさまざまな種類があるが、その多くは軽度の臨床症状を伴うものである[12]。SARS-CoV-2はヒトに感染するコロナウイルス科のウイルスで、SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2は急性疾患を引き起こすが、NL63、HKU1、OC43、229Eは軽度の症状を引き起こす[16]。重症急性呼吸器症候群（SARS）コロナウイルス（SARS-CoV）が初めて出現したのは2002年11月に中国南部の広東省で、中東呼吸器症候群（MERS）コロナウイルス（MERS-CoV）が初めて出現したのは2012年にサウジアラビアであった[6, 17, 18]。2002～03年の間には、37カ国でSARS-CoVによる8000人以上の感染者と774人以上の死亡が確認され、2012年9月のMERS-CoV発生時には、韓国での38人の死亡者を含む2494人の感染確認例と858人の死亡者が発生した[19、20]。2019年12月下旬には、ウイルス性肺炎の感染者が多数報告されたが、ポイントはそのすべてが華南市の水産物卸売市場に関連していたことである[21]。そこで、ヒトへの感染に関連した新たなウイルスが確認され、2019年新規コロナウイルス（2019-nCoV）と仮称され、次世代シークエンシングを用いてこのウイルスが検出された。
SARS-CoV-2の報告された症例は、2020年4月28日現在、210カ国で3,121,118例が報告されており、死亡者数は世界で216,508人[22]となっている[20:52 GMT]。現時点で入手可能なデータによると、2019-nCoVはコウモリの感染源からヒトに感染を広げたが、他の動物種がこのウイルスと関連し、ヒトとコウモリの間の中間宿主として作用しているかどうかは不明である。
2019-nCoVのフルゲノムシークエンシングにより、このウイルスはbat-SL-CoVZC45（配列同一性87・99%;クエリカバレッジ99%）と遺伝的に類似しており、コウモリ由来のSARS様ベータコロナウイルス属bat-SL-CoVZXC21（アクセッション番号MG772934;23 87・23%;クエリカバレッジ98%）と類似していることが示された[23]。
遺伝学的には、2019-nCoV株はSARS-CoVおよびMERS-CoVとの類似性が低い（それぞれ約79%および52%）。シーケンシング後の武漢と中国からのサンプルは、このウイルスがサルベコウイルス亜属に由来することを示した。また、2003年のSARS発生の原因となった他のヒト感染コロナウイルスよりも、コウモリ由来のコロナウイルス株であるbat-SL-CoVZC45およびbat-SL-CoVZXC21の方が類似していることを示している[24]。コロナウイルスは、1年に1部位あたり10-4ヌクレオチドの置換が行われる進化率を持っている[14]。その遺伝的配列は、複製サイクルごとに突然変異に耐えている。あらゆる事実と情報のために、2019-nCoVは瞬時に1つのソースから出現した。しかし、ウイルスがより多くの個体に感染するようになると、発生する突然変異を調査する必要がある。すべての証拠は、コウモリと新型コロナウイルスの間に関係があることを示しているが、事実は、別の動物が存在し、それが中間体として作用する可能性があることを示している。
コロナウイルスの治療法
COVID-19-感染者のほとんどは軽度から中等度の呼吸器疾患に直面し、特別な治療を必要とせずに回復する。高齢者や、心血管疾患、慢性呼吸器疾患、糖尿病、癌などの基礎疾患を持つ人は、重篤な病気を発症する危険性が高くなる。現時点では、COVID-19に対する特定の治療法やワクチンはない。しかし、現在進行中の多くの臨床試験では、治療法の可能性が評価されている。ここでは、COVID-19の代表的な治療法として、家庭療法、漢方薬、化学薬品、血漿療法、ワクチンなどが挙げられる。
SARS-CoV-2に対するホームレメディと漢方薬
市販の治療法の多くは、ウイルス感染症の症状を治すだけで、免疫系の働きを助けるものではない。この新しいウイルスに特化して何が有用かを決定するための研究はないが、以下は、症状を治療するだけでなく、病気でダウンしている場合は、彼女/彼女の免疫システムを高めるために使用できるいくつかの自然な治療法である。
ホームレメディ
WHOの統計によると，COVID-19患者の80%以上は自宅でのセルフケアが必要であるとされている[25]．そこで、このパートでは、ストレス軽減、セルフケア、喉の痛み、呼吸器のうっ血や副鼻腔のケアのためのSARS-Cov-2の治療と予防のためのいくつかの提案をする。
ストレスの軽減
2020年にコロナウイルス病（COVID-19）がパンデミックし、確定症例や死亡者数が増加する中、医療従事者も一般市民もストレス、不安、抑うつなどの心理的問題を抱えている[26、27]。2020年1月26日、中国国家衛生委員会は、COVID-19パンデミック時の緊急心理的危機治療の原則通知を皮切りに、いくつかのガイドライン文書を決定した[28]。COVID-19パンデミックのために利用されているオンラインメンタルヘルスサービスは、中国の公共緊急介入の改善を助けており、最終的には緊急介入の有効性と質を向上させる可能性がある[28]。WHOは身体活動を健康な成人には1日30分、子供には1日1時間を推奨している。また、WHOは、ストレスを軽減し、免疫システムを高めるために、ダンス、縄跳び、筋力トレーニング、オンライン運動クラスを推奨している[25]。
セルフケア
上気道感染症が発生したときには、安静とたっぷりの水分補給が役立つ。この時、まずは十分な水分を摂ることであるが、ボーンブロスを含むいくつかの食品や、にんにくのような自家製の野菜も有用である。ニンニクは健康食品であり、抗菌作用があるかもしれない。しかし、ニンニクを食べることがCOVID-19（https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters）から保護する人々を助けたという現在のアウトブレイクからの強い証拠はない。ジンジャー、ペパーミント、ユーカリ、カモミール、はちみつ、レモン、シナモンを加えたお湯などの素晴らしいハーブティー/ホットドリンクの中には、水分補給や感染症の症状を軽減するのに役立つものもある[29]。
喉の痛み
細菌性の喉の感染症と戦うための最初のステップは、粘液を緩めて撃退するのに最適な海水うがい薬である。ホットティーやスリッパリーエルムを使ったトローチは、イライラした喉の痛みを和らげるのに最適な消炎剤（軽い痛みや粘膜の炎症を和らげるためのもの）である。大さじ2杯の蜂蜜を入れたお湯を飲むと、のどの炎症や痛みを和らげ、鎮静化させることができる。刺激を受けた喉の痛みを鎮めるための偉大な有用な治療法の1つは、ペパーミントとカモミールのお茶であり、甘草の根とマシュマロの根から作られたお茶や輸液などの他の治療法は、鎮静作用のある脱顆粒剤として優れている[30]。2020年4月15日、ソーシャルメディアでは、ユーザーが温かい水と塩や酢でうがいをするとコロナウイルスが死滅すると主張する文章付きの投稿を共有している(https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/advice-for-public/myth-busters)。ジョンズ・ホプキンス医学も、温かい塩水でうがいをするとコロナウイルスが死滅するというこの主張を否定している。(https://www.hopkinsmedicine.org/health/conditions-and-diseases/coronavirus/2019-novel-coronavirus-myth-versus-fac)喉の痛みはコロナウイルスの可能性のある症状であるが、最も一般的な症状の一つではないが、喉の痛みのための効果的なホームレメディの一つは、暖かい食塩水（塩水）でうがいをすることである(https://www.webmd.com/cold-and-flu/features/does-gargling-wlth-salt-water-ease-a-sore-throat#1)。コロナウイルスを殺すために生理食塩水や酢を使用することを推奨する公式の政府や医学的勧告を見つけることはできなかった。
呼吸器のうっ血と副鼻腔
呼吸器のうっ血には、気化器、加湿器、スチーム吸入器などが便利で、蒸し風呂やシャワーで過ごすのも効果的である。吸入器や気化器には、ペパーミント、メントール、ユーカリ、フランキンセンスなどの脱炭酸剤やエッセンシャルオイルを塗布することができる。鼻のキシリトールスプレーは非常に効果的であり、小さなポットや鼻の灌漑ボトルを適用して鼻の灌漑である。緩衝生理食塩水は作るのは簡単であるが、お店でも緩衝生理食塩水のパケットがある。それは、デリケートな、刺激された粘膜に任意の刺激を削除する[31]。’ぬるま湯と塩でうがいをすると扁桃腺の微生物を殺し、肺に漏れるのを防ぐことができる[32]。これらの家庭療法がコロナウイルスの除去に有効であることを示す公式な証拠はない。
漢方薬
最近の漢方薬は、新型コロナウイルスにも多くの病気の予防と治療に大きな役割を果たしている。漢方薬は世界各国の漢方薬のパイオニアである。漢方薬では肺の清熱や解毒に煎じ薬が提案されている[33]。臨床試験では、クロロキンがSARS-CoV2の制御と治療に有効であることが証明されている[34]。前回のSARS-CoV発生時には伝統的な漢方薬が広く使われていたが、現在は中国でも応用されている。最も有名な適用生薬は、黄耆（ホアンチー）、方峰（ファンフェン）、大根葉（ガンチオ）、白朮（バイツー）、および日本海草（ロニセラ）の5つであった[35]。
しかし、SARS-CoV-2感染者に有効な漢方薬に関するデータは不十分であり、さらなる研究が必要とされている[36]。このレビューでは、他の漢方薬用植物は表11 [35, 37, 38]に、漢方植物の一般的な信仰は表2, 2に、世界のあらゆる種類の漢方植物の中で把握されている。表33は、様々なコミュニティによって世界中で適切に免疫力を高めるために使用されているいくつかの追加の生薬を示している。
表1 SARS-CoV-2の治療に使用される漢方植物
ラテン語のハーブ植物名 使用法
1 Forsythia Fructus Antipyretic-detoxifying
2 Lonicerae japonica flos
3 Rhizoma fagopyri cymosi
4 Houttuynia herba
5 Hoveniae dulcis semen
6 Mori cortex Antitussive antiasthmatics
7 Farfarae flos
8 Eriobotrya folium
9 Lepidii semen descurainiae semen
10 Ardisiae japonicae herba
11 Asteris radix etrhizoma
12 Ginkgo semen
表2 ハーブ植物についての世間の風説。効果があるのかないのか？
1 甘草[37] 効果あり
2 カルダモン 効果不明
3 ペパーミント[39] 効果あり
4 ジンジャー[39] 効果あり
5 ユーカリ[39] 効果あり
6 カモミール[39] 効果あり
7 レモン入りのお湯[39] 効果あり
8 ハチミツ[39] 効果あり
9 シナモン[39] 効果あり
10 バナナ[40] 効果なし
11 玉ねぎ[41] 効果あり
表3 免疫力アップのために各国で使用されているいくつかの生薬
草の植物の名前なし 草の植物の名前なし
1 蜂蜜、Piper nigrum、Curcuma longa
2 乾燥アンゼリカ根(https://www.healthline.com/health/food-nutrition/immune-system-bitters-recipe#Recipe-for-an-immune-boosting-bitters)
3 乾燥生姜[42]
4 シナモンスティック[42]
5 モリンガ (www.medlife.com/blog/boost-immunity-5-single-herb-supplements/)
6 ニームハーブ( www.medlife.com/blog/boost-immunity-5-single-herb-supplements/ )
7 玉ねぎ[41]
8 乾燥ハトムギの根(https://www.healthline.com/health/food-nutrition/immune-system-bitters-recipe#Recipe-for-an-immune-boosting-bitters)
9 乾燥カモミール(https://www.healthline.com/health/food-nutrition/immune-system-bitters-recipe#Recipe-for-an-immune-boosting-bitters)
10 乾燥オレンジピール(https://www.healthline.com/health/food-nutrition/immune-system-bitters-recipe#Recipe-for-an-immune-boosting-bitters)
11 カルダモンの種(https://www.healthline.com/health/food-nutrition/immune-system-bitters-recipe#Recipe-for-an-immune-boosting-bitters)
12 アマラキ (www.medlife.com/blog/boost-immunity-5-single-herb-supplements/)
13 甘草( www.medlife.com/blog/boost-immunity-5-single-herb-supplements/ )
14 はちみつ[40]
化学薬品
現在、科学者たちはCOVID-19を治療するための薬剤や複合体を発見しようとしている。これらの薬剤は通常、他の疾患の抗ウイルス剤として使用されているが、COVID-19に関する機能は明らかにされておらず、より長期的な研究が必要である。ここでは、COVID-19感染症に対しても抑制効果を示すなど、ウイルス性疾患の治療に用いられている様々な薬剤について言及する。
ファビピラビル
ファビピラビルは、中国でインフルエンザの治療薬として承認されている薬である。ファビピラビルの作用機序は、RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害することである。インフルエンザウイルスに対する作用に加えて、フラビ、アルファ、フィロ、ブンヤなどのRNAウイルスの複製を阻害することができる抗ウイルス薬である[42]。細胞への侵入後、ファビピラビルはリンホリボシル化（favipiravir-RTP）されて活性型に変化し、ウイルスRNAポリメラーゼを認識して活性を阻害する[43]。そのため、ファビピラビルはSARS-CoV-2に対して作用する可能性があると考えられる;研究では、ファビピラビルは独立して、より活発なウイルスクリアランスと胸部画像検査での高い改善率に関連し、COVID-19陽性の患者の治療にポジティブな影響を与えることが示された[44]。武漢で行われた研究では、200名の患者にファビピラビルを投与したところ、比較的短期間で検査結果が陰性になった。また、肺炎の症状も有意に軽減した。武漢で行われた別の研究では、ファビピラビルを投与した患者は、他の患者の 4.2 日間と比較して平均 2.5 日後に発熱が回復したことが示されている[45]。別の研究では、ロピナビル（LPV）／リトナビル（RTV）と比較して、ファビピラビルはウイルスクリアランスまでの期間が短く（中央値4日対11日、P < 0.001）、胸部画像検査で有意な改善が見られた（改善率91.43%対62.22%）[44]。
クロロキンおよびヒドロキシクロロキン
クロロキン（クロロキン）はマラリアに対して広く使用されている薬剤であり、2006年には抗ウイルス作用を有することが確認されている[46]。クロロキンの作用機序は、エンドソームのpHを上昇させることである。ウイルスと細胞の融合に必要なpHよりも高いpHでは、感染が阻害される。これは、標的に結合するsars-cov-2の細胞受容体の糖タンパク質を阻害する[47]。したがって、クロロキンは、ウイルス粒子の細胞表面受容体への結合を妨害することを介して、ウイルスサイクルの前段階を阻害することができる[48]。中国の研究者グループが、SARS-CoV-2に感染したVero E6細胞を用いたin-vitro試験におけるクロロキンの効率性について行ったある研究では、SARS-CoV-2に感染したVero E6細胞を用いて、感染倍率（MOI）が0.05であったが、クロロキンはウイルスの複製を減少させる効果が高く、低濃度（半最大有効濃度（EC50）が1.13μM、半細胞毒性濃度（CC50）が100μM以上）でもSARS-CoV-2の感染を阻止できることが示されている[49]。別の論文では、クロロキンが肺上皮細胞培養物におけるHCoV-229Eの試験管内試験（in vitro）複製を阻害することができることが示されており[50、51]、また、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）に対しても試験管内試験（in vitro）で有効であることが示されている[52]。
クロロキンと非常に類似した化学構造を持つヒドロキシクロロキン（ ヒドロキシクロロキン）は、多くのリウマチ性疾患の治癒に使用される疾患修飾性抗リウマチ薬の1つであり、炎症の再燃や臓器障害を防ぐ強力な免疫調節能力を示している[53]。クロロキン、ヒドロキシクロロキンともに、細胞内のpHを上昇させ、ウイルスとエンドソームの融合過程を阻害する[47]。また、それらは、核酸複製、ウイルスタンパク質のグリコシル化、ウイルスの組み立て、新しいウイルス粒子の輸送、ウイルスの放出、および他のプロセスを阻害して、その抗ウイルス効果を達成することができる[54]。クロロキンとヒドロキシクロロキンの薬理活性を調べた一例では、Vero細胞をSARS-CoV-2に感染させ、ヒドロキシクロロキン（EC50=0.72μM）はEC値が小さいため、試験管内試験（in vitro）ではクロロキン（EC50=5.47μM）よりも活性が高いことが判明した[55]。2020年6月4日、英国医薬品・医療製品規制庁（MHRA）は、『COVID-19で入院している患者において、ヒドロキシクロロキンの有益な効果はないと結論づけた』と発表した。そのため、RECOVERY試験のヒドロキシクロロキン群への参加者の登録を直ちに中止することを決定した」と述べている。この速報結果は、患者さんのケアと公衆衛生に重要な意味を持つものであるため、このたび発表することになった。
合計1542人の患者さんがヒドロキシクロロキンに無作為に割り付けられ、通常の治療のみに割り付けられた3132人の患者さんと比較された。主要エンドポイントである28日死亡率には有意差はなかった（25.7%のヒドロキシクロロキン投与群と23.5%の通常治療群との比較;ハザード比1.11 [95%信頼区間0.98-1.26]; p = 0.10）。また、入院期間やその他の転帰に有益な効果を示す証拠はなかった。完全な結果は可能な限り早く公開される予定である[56]。
レムデシビル
レムデシビルは，アデノシン5-モノリン酸のヌクレオチドアナログであるテノフォビルアラフェンアミドに類似したアデノシンヌクレオチドアナログであり，B型肝炎ウイルス，HIV [55]，フィロウイルス，パラミクソウイルス，病原性コロナウイルス（SARS-CoVやMERS-CoVなど）に対する抗ウイルス活性を有している[57]．試験管内試験（in vitro）研究では、ベロE6細胞におけるSARS-COV-2に対するレムデシビルのEC50は0.77μM、EC90は1.76μMであった[58]。米国ワシントン州のCOVID-19陽性患者にレムデシビルを投与したところ、症状は改善し、目立った副作用は認められないであった。最後に，レムデシビル投与13日後に口腔咽頭スワブのリアルタイムRT-PCR解析の結果，SARS-CoV-2は陰性であった[59]．
リバビリン
リバビリンは、RdRp活性部位を生理的ヌクレオチドと競合するヌクレオチド誘導体である[60、61]。香港でのSARSの発生を通じて、ステロイドの同時使用の有無にかかわらず、リバビリンは患者に広く使用された[62]。リバビリンのCOVID-19に対するEC50は109.5 μMであった［63］。SARSやMERSに関する先行研究に基づき，リバビリンとIFN-βの併用は，動物モデルにおいてウイルスの複製と重症化を減少させることが示されている[64]。好ましくない反応があるため、臨床応用におけるリバビリンの適正投与量には注意が必要である。
ロサルタン
ロサルタンはAT1拮抗薬であり、その機能は特異的かつ競合的にAngIIに対する反応を低下させる。現在、高血圧、特に糖尿病性腎症を発症しやすい高血圧の調節に用いられている一般的な降圧剤である。ロサルタンは、AngIIの生理作用であるアルドステロンを放出させる。その後、AngIIの不在により血漿レニン活性が上昇し、AngIからAngIIへの変換（ACEによる）、アンジオテンシノーゲンからAngIへの変換、血管収縮、アルドステロンの放出（AngIIによる）などの生化学的イベントが発生する。アルドステロンの存在は、最終的に血圧を上昇させる腎臓からのナトリウムの回収を導く。従って、ロサルタンは血圧を下げることができる。したがって、ロサルタンはAT1受容体の選択的アンタゴニストであり、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系(RAAS)のACE-AngII-AT1軸を阻害する作用を有する。そのため、コロナウイルスによる肺障害を予防するための有効な薬剤となる可能性がある[65]。また、ロサルタンはTGF-1βやポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ（PARP）の合成を低下させる。したがって、高血圧に加えて、心肥大や喘息などの持続的な線維性疾患を予防または制御することができる。また、ロサルタンの直接的な降圧効果とは別に、新たに高血圧と診断された患者に投与することで、リストセチンによる血小板凝集の減少やヘモグロビンによるヘマトクリットの減少が認められ、血栓症や動脈硬化症への応用が示唆された。また、関節リウマチ患者の末梢血単核球（PBMCs）中の IFN-γ、IL-6、IL-17F、IL-22 サイトカインを有意に調節し、免疫調節作用があると考えられた。
最後に、以前の仮説では、RAS経路におけるアンジオテンシン受容体1（AT1R）遮断薬としてのロサルタンが、COVID-19に感染して肺炎を経験する患者に有用である可能性があることが示された[66]。
COVID-19感染におけるレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系（RAAS）の役割は、ホットな話題である。心血管疾患の治療に用いられるアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）などのRAAS阻害薬は、ACE2の細胞表面レベルを上昇させる結果となっている。ACE2は、2019年12月に中国・武漢で発見されたCOVID-19の宿主受容体である。ロサルタン、オルメサルタン、バルサルタンのようなアンジオテンシン受容体遮断薬（すなわち、AT1R）は、Ang IIを介した血管収縮を阻害することができる。さらに、アルドステロン阻害薬（スピロノラクトン、エプレレノン、アミロリドなど）は、腎臓のナトリウム再吸収のためのナトリウムチャネルに作用して血液量を維持することで血管緊張を制御する[67]。初期の実験では、ウイルスのスパイクタンパク質とACE2との相互作用が細胞内のACE2レベルの低下をもたらし、肺障害を引き起こすことが示されていた。そこで、他の利用可能な受容体のブロック、例えばロサルタンのようなAT1Rブロッカー（アンジオテンシンII受容体拮抗薬）がCOVID-19の治療に役立つことが示唆されている。しかし、このアプローチはまた、より多くの臨床患者記録を必要とする[68]。
インターフェロン
IFNはサイトカインの一群であり、病原体に対して細胞間でコミュニケーションをとり、ナチュラルキラー（NK）細胞やマクロファージを活性化するなど、免疫システムにおいて重要な役割を担っている。IFNには3つのクラスがある。I（IFN-αおよび-βなど）、II（IFN-γ）、およびIIIの3つのクラスがあり、これらはすべてウイルス感染に対して役割を果たす[69]。
I型インターフェロン（IFN-I）は、細胞内病原体防御を活性化し、自然免疫および適応免疫の発達に影響を与える。DNAセンサーであるサイクリックGMP-AMP合成酵素（cGAS）およびインターフェロン遺伝子刺激因子（STING）は、I型およびIII型インターフェロンを含む多くの炎症性メディエーターの転写を制御することができる[70]。
非ICU患者にはモキシフロキサシン、ロピナビル、インターフェロンを投与し、ICU患者には上記の治療にメチルプレドニゾロンを加えた結果、26人の患者がICUから退院し、16人の患者が退院したという報告がある[71]。
インターフェロン媒介免疫応答の鍵となるタンパク質であるシグナル・トランスデューサーおよびアクチベーター・オブ・トランスクリプション1（STAT1）は、ウイルスによって拮抗される。これは、CoV感染時のIFNに対する免疫細胞の応答閾値の増加を示すことができる。インターフェロンによる一次免疫応答の違いは、年齢に応じて様々な死亡率につながる。高齢者におけるこれらの死亡率の上昇は、インターフェロンを媒介とする免疫応答の閾値が高いことで説明できる。これによると、子供のインターフェロンの早期導入と免疫系の未発達が、死亡率がほぼゼロに近い主な要因となっている[69]。
多くの研究者は、同定されたウイルスの侵入とI型インターフェロン（IFN-I）応答の遺伝子発現シグネチャに関するデータが、ヒトにおけるCOVID-19感染期の診断のための重要な特徴付け因子であると報告している。COVID-19感染症におけるウイルス負荷/IFNレベルと疾患重症度の関係は、SARS-CoV感染症のような以前のコロナウイルス感染症との重要な違いを示していた[72]。
ロピナビル-リトナビル
リトナビル、ロピナビル、ダルナビルの3つの抗HIV薬が、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）に治療的影響を及ぼす可能性がある。リトナビルとロピナビルのCOVID-19に対する治療効果は、CEP_C30（コロナウイルスエンドペプチダーゼC30）に対する阻害作用によるところが大きいかもしれないが、リトナビルの方が能力が高いかもしれない;ダルナビルのSARS-CoV-2に対する阻害作用とその治療的影響の可能性は、PLVP（パパイン様ウイルスプロテアーゼ）に対する阻害作用によるところが大きいかもしれない[73]と暗示されている。
ロピナビルは肝臓でチトクロームP4503A（CYP3A）アイソザイムにより代謝される。リトナビルがCYP3Aアイソザイムを阻害するため、ロピナビルの投与量を減らし、ロピナビルの血漿中濃度を高めるために、常にリトナビルと併用する。ロピナビルとリトナビルは、副作用が少ないことから小児・成人のHIV-1感染症治療のセカンドラインとして併用される抗レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬である。SARS-CoV感染症やMERS-CoV感染症に対するロピナビル/リトナビル併用療法の有効性を示す歴史的対照研究や症例報告は少ない。ロピナビル/リトナビルの初期治療を受けた患者では、ステロイド消費量の減少と院内感染の減少が認められた。また、ウイルス負荷の低下と末梢リンパ球数の増加を示す結果が得られた。試験管内試験（in vitro）試験および臨床試験で得られた知見と、ロピナビル/リトナビルおよびインターフェロンβ1b（IFN-β1b）の入手可能性および安全性プロファイルは、これらの薬剤の併用がMERS-CoV患者の治療に有効であることを示唆している[74-76]。
COVID-19における早期のロピナビル-リトナビル併用療法が臨床的に有効であるかどうかという疑問は、さらなる研究が必要な重要な問題である。新しい報告によると、COVID-19の重症患者におけるウイルス脱落の平均スパンは20日であり、37日にも及ぶ可能性があることが示されている。ロピナビル・リトナビルが有意な抗ウイルス効果を示したという証明された証拠はない。この赤字の理由は、今回の試験で使用されているサンプリング方法が不適切であったことにある。要するに、ロピナビル-リトナビル治療は、重篤なCOVID-19患者における臨床発症を有意に改善したり、咽頭ウイルスRNA検出率を低下させたりすることはなかった[77]。
アクテムラ-トシリズマブ
nCoV19表面抗原に対する中和抗体はウイルスの侵入をブロックするが、その中でもSタンパク質が有力な候補とされている。これらのモノクローナル中和抗体は、RSV感染予防に応用されているモデルとして、パリビズマブのように曝露時に受動的な免疫力を発揮する。抗IL-6受容体（Tocilizumab）や抗ITGA4（Natalizumab）のような抗炎症性抗体は、炎症や細胞外への滲出を抑制する可能性がある[78]。
新型ウイルス（SARS-CoV-2）とSARS Iとの類似性から、COVID-19は血液中の水分・塩分濃度の調節に関与する重要な酵素を減少させるため、重症化した場合に見られる肺炎の一因となる可能性があると考えられている[78]。
トシリズマブは、重症化したCOVID-19の患者さんに有効な治療薬であり、この致死的な感染症に対する新たな治療法を提供した。数日後にこの薬剤を使用することで、発熱は消失し、その他の臨床症状はすべて有意に改善した。酸素摂取量は75%の患者で減少し，1人の患者では酸素療法が不要となった。CT検査の結果，19例（90.5%）で肺病変が消失し，その他の血液因子も完全に改善していることが明らかになった[79]。
以前のパンデミック（SARSやMERS）の時のように、コルチコステロイドは日常的に推奨されておらず、COVID-19に関連した肺障害を悪化させる可能性がある。しかし、炎症が亢進している場合は、免疫抑制が有益である可能性が高い。敗血症におけるIL-1遮断薬（アナキンラ）の第3相無作為化比較試験のデータを再解析したところ、高炎症患者では余計な副作用がなく、生存に有意な影響があることが示された。トシリズマブ（サイトカイン放出症候群のライセンスを取得）のデフォルト対照試験は、中国でCOVID-19肺炎でIL-6が上昇した患者を対象に承認されている（ChiCTR2000029765）[80]。また、抗IL-6受容体モノクローナル抗体トシリズマブによるIL-6シグナル伝達の阻害は、サイトカインストーム症候群の中国人COVID-19患者の治療において有益な効果を示した[81]。
IL-6レベルがCOVID-19の重症度、C反応性タンパク質（CRP）、乳酸脱水素酵素（LDH）、DダイマーレベルおよびT細胞数と有意に関連していることが研究で示されており、IL-6に対する阻害作用を有するトシリズマブがCOVID-19の治療に有効である可能性があることが推奨されている[71]。
ビタミンD
ビタミンDには、微生物感染や死のリスクを低減させる多くのメカニズムがある。ビタミンDは、グラム陽性およびグラム陰性菌、エンベロップドおよび非エンベロップドウイルス、真菌に対して抗菌活性を有する1，25-ジヒドロキシビタミンDおよびディフェンシンによるヒトカテリシジン、LL-37を含む抗菌ペプチドの誘導を介して、細胞の自然免疫を部分的に増強する。COVID-19感染は、プロ炎症性サイトカイン、C反応性タンパク質の産生増加、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、心不全のリスク増加と関連していることが知られている。ビタミンD補給がインフルエンザやCOVID-19感染症のリスクを低下させる可能性があることを示している）。ビタミンDはまた、炎症反応、特にCOVID-19に特徴的なレニン・アンジオテンシン系の調節を緩和し、過剰活性化の程度は予後不良と関連している。ビタミンDは、この経路のタンパク質であるアンジオテンシン変換酵素2（ACE2）と相互作用することが知られており、SARS-CoV-2でもエントリーレセプターとして利用されている。ACE2の発現をダウンレギュレートし、ビタミンDはこの遺伝子の発現を促進する [82, 83]。
しかし、今のところビタミンDがCOVID-19感染を予防または治療することができるという明確な証拠はなく、患者にビタミンDを推奨する前にさらなる研究が行われるべきである。
亜鉛
亜鉛は免疫機能に重要であることが知られており、抗体や白血球の産生に関与している。亜鉛はプロ炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-α）濃度を増加させ、抗体の産生を減少させ、亜鉛の補給は感染症と戦うために多形核細胞の能力を増加させることが示されている。それは、細胞内の Zn2 + 濃度が上昇したときに、コロナウイルスの家族のような多くの RNA ウイルスのポリタンパク質のタンパク質分解処理を妨害することができることを示している。すべてのコロナウイルスは、そのRNA合成機械のコア酵素であるRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）を必要とすることで統一されている。増加したZn2+レベルは、単離されたRdRp複合体を直接阻害し、精製した。亜鉛の補給は、COVID-19のような下気道感染症の患者に利益をもたらすことができる。亜鉛は免疫機能における役割とコロナウイルスの複製を減少させる可能性があるため、現在、COVID-19患者の予防と治療のために亜鉛の摂取が研究されている[84-86]。
薬物相互作用
複数の薬剤を同時に使用することで相乗効果が得られることもあるが、危険な作用や致死的な作用を伴う薬物相互作用が生じることもある。そのため、取り返しのつかない結果にならないように検討する必要がある。COVID-19に使用される一般的な薬剤間の相互作用を表44、55に示した。今後、時間をかけて追加解析を行うことにより、補足情報を得ることができる。
表4 常用薬の相互作用(http://www.covid19-druginteractions.org)
テキストの凡例
↑：コメディーの露出が増えたプロテンション
⇑: COVID薬のプロテンション増加曝露
↔：有意な効果なし
♥：一方または両方の薬剤がQTおよび/またはPRの延長を引き起こす可能性がある。心電図モニタリングは、Coadが投与された場合に推奨される。
数字は、薬物違反試験で観察されたAUCの増減を示す。
表5 薬剤間の相互作用[87]
セラピー 固有の相互作用
リバビリン
- 抗凝固剤 ワルファリン
ロピナビル/リトナビル
- 抗凝固剤 アピキサバン、リバロキサバン
- 抗血小板 クロピドグレル、チカクレラー
- スタティン アトルバスタチン、ロスバスタチン、ラバスタチン、シンバスタチン
- 抗不整脈薬
- QT延長薬 ジゴキシン
クロロキン/ヒドロキシクロロキン
- ベータブロッカー メトプロロール、カルベジロール、プロプラノロール、ラベタロール
- 抗不整脈薬 QT延長剤、ジゴキシン
さらに、ヒドロキシクロロキンの消費は、副作用が少ないため、クロロキン（長期使用中）よりも優れていることが指摘されている。さらに、薬物-薬物相互作用が少ない範囲で、1日量を多く使用することが可能であると考えられている[88]。
COVID-19の潜在的な治療法としての気管支血漿
前述したように、今のところCOVID-19感染症の軽減に有効な特別な治療法はない。しかし、軽症者には酸素を供給し、重症者には体外膜酸素療法を行うなどの補助的な治療法がある。SARS感染例では，状態が悪化した患者の生存率を高めるために，パルスメチルプレドニゾロンによる治療にもかかわらず，免疫グロブリンや回復期血漿の投与が最後の手段となっていた。さらに、様々な研究では、回復期血漿を投与した患者の方が入院期間が短く、致死率が低いことが示されている[89-91]。2014年には、WHOはエボラウイルス感染者から得た回復した患者から得た回復期血漿を、有病率を介した経験的治療として使用することを提案した[92]。2015年には、中東呼吸器症候群コロナウイルスの治療における回復期血漿の使用のためのプロトコルが任命された[93]。Hungらの研究では、2009年のインフルエンザA H1N1（H1N1pdm09）ウイルス感染症例において、血漿治療を行った症例では死亡率の相対リスクが大幅に低下することが示された[94]。また、サブグループ分析では、集中治療室入院後3日目、5日目、7日目に回復期血漿療法を行った場合、ウイルス負荷が低下した。有害事象は認められなかった[95]。完治期血漿療法の有効性を示す結果の一つとして，この種の血漿から得られる抗体がウイルス感染を抑制する可能性があることが挙げられる．Schoofsらは、HIV-1に対するワイド中和抗体である3BNC117媒介免疫療法が、HIV-1に対する宿主体液性免疫を増加させることを報告している[96]。さらに、この抗体の効果は、新規感染やウイルスクリアランスをブロックするだけでなく、感染細胞の迅速なクリアランスを伴うことが生体内試験（in vivo）試験で示された[97]。ウイルス感染では、感染後1週間目にウイルス血症のピークを迎える。10～14日目までに、そしてウイルスクリアランスを経て、通常は一次免疫反応を起こす[91]。したがって、理論的には、一次感染段階での回復期血漿の投与がより有用であるように思われる[98]。しかし、抗ウイルス薬、免疫グロブリンの静脈内投与、ステロイド剤など、他の治療法が抗体レベルと回復期血漿の関係に影響を与える可能性がある[99]。WHOは、COVID-19に対する感染予防、感染検出とモニタリング、支持療法に主眼を置くことを推奨している。しかし、エビデンスが不足しているため、特別な抗SARS-CoV-2治療は推奨されていない。The Lancet誌のコメントには、COVID-19の救済のために全身性コルチコステロイドを典型的に投与すべきではないことを強調する勧告がある[100]。エビデンスは、ウイルス感染症から回復した患者からの回復期血漿が、重篤な有害事象の発生なしに治療法として適用できることを示している。そのため、SARS-CoV-2感染症例における回復期血漿輸血の有効性と安全性を検証することは有益であると考えられる[101]。回収されたCOVID-19患者は3万人を超えており、医療従事者にとって完ぺきな回復期血漿の供給源となっている。中国国家生物技術集団有限公司は、この回復期血漿治療を受けた10人の重症患者が、より良い酸素供給を示し、炎症やウイルス負荷が減少したと主張している[102]。ある研究では、Chenguang Shenら[103]は、この血漿治療法を患者に使用した。
COVID-19が確認された患者は、回復期血漿療法を受けることができた。
血漿提供者は、SARS-CoV-2感染から回復した5人の患者で、年齢は18歳と60歳であり、書面によるインフォームドコンセントを得た後、その回復期血漿を提供した。ドナーはSARS-CoV-2の検査で陰性であり、他の呼吸器ウイルスの検査でも陰性であり、献血時にB型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、梅毒、HIVの検査でも陰性であった。5人の患者（年齢層、36～73歳、女性2人）には、回復期血漿を投与した。いずれも喫煙者はおらず、5人中4人に既往症はなかった。5 人全員が異なる抗ウイルスステロイドと因子の投与を受けていた（表（表66））。
表6 SARS-CoV-2感染者に対症療法用血漿を投与された患者の臨床的特徴
原文参照
結果は、輸血時に機械換気を受けていた5名全員が機械換気から離脱し、3名（患者3、4、5名）が機械換気から離脱したことを示した。患者2は血漿処理時にECMOを受けていたが、輸血後5日目にはECMOを必要としなかった。患者3、4、5は退院した（入院期間：それぞれ53日、51日、55日）。2020年3月25日現在、患者1、2はそれぞれ37日の滞在期間で入院したままであった。その結果を表77に示す。
表7 回復期血漿輸血前後のウイルス負荷、臨床指標および臨床検査結果の比較（続き）
原文参照
補完療法法としての血漿治療プロジェクトは、コロナウイルスから回復した患者の血漿を採取してイランのCOVID19感染者に注射することで3月26日に開始された[104]が、まだ結果は出ていない。
ニューヨークとヒューストンでは、米国のコロナウイルス患者5人に麦わら色の回復期血漿パイントが適用されている。そこでは、さらに何百人もの患者が、そして全米でも、それに続くように設定されている(https://www.newsday.com/news/health/coronavirus/coronavirus-plasma-antibodies-treatments-1.44087471)が、その結果はまだ利用可能ではない。
また、2020年4月26日には、ストーニーブルック大学のルネッサンス・スクール・オブ・メディシン、ノースウェル・ヘルスのファインシュタイン医学研究所、カトリック・ヘルス・サービスの科学者たちが、回復したCOVID-19感染者の血漿中の抗体が、まだ病気を患っている人や患っていない人の感染を止めるのに役立つかどうかを明らかにするための探索を開始した。カトリック・ヘルスの上級副社長兼最高品質責任者であるジェイソン・M・ゴルビン博士は、この治療法について「慎重に楽観視している」と告白したが、効果的で安全かどうかの定義ができるまでには数ヶ月かかるだろうと認めている。これまでにカトリック・ヘルス社は、ロングアイランドの6つの病院で140回の回復期血漿輸血を行っている（https://news.sky.com/story/coronavirus-plasma-treatment-for-COVID-19-patients-to-be-trialled-11978522）。
2020年4月25日（土）、保健長官マット・ハンコックは、英国でのCOVID-19血漿治療の試験に寄付する[105]。
COVID-19は、成功した薬物治療モダリティの迅速な開発を必要としている。完治血漿はその一つであるかもしれない。しかし、この方法が十分に良いかどうかを示す証拠はない。
SARS-Cov2治療のための開発中のワクチン
まず、このレビューは、一般公開されているウェブサイトや文献に掲載されている情報を調査したものであることに留意しなければならない。このウイルスに対して開発が進められているワクチンは、主にホールワクチン、サブユニットワクチン、核酸ワクチンの3つの戦略で作られている。
ホールワクチン。これらは、生きたまま減衰させたり、不活性化させたりするウイルス全体のワクチンであり、これはワクチンを設計するための古典的な戦略である。このタイプの問題点は、ウイルスが活性状態に戻って感染を引き起こす可能性があることである。また、免疫増強を引き起こす可能性がある[106]。
ジョンソン・エンド・ジョンソン社は、エボラワクチンに使用された同社のプラットフォームに似たものに取り組んでいる;ヤンセン社のAdVac®アデノウイルスベクターを使用しており、製造は同社のPER.C6®細胞株技術で行われる。このプラットフォームは、ジカとHIVワクチンの候補でもある。現在は前臨床段階にあり、来年には市場に参入すると予想されている[107-109]。
香港大学は、SARS-CoV-2タンパク質を発現するライブインフルエンザワクチンに取り組んでいる。これは、SARS-CoV-2の表面抗原を持つModified nasal spray influenza vaccineで、インフルエンザとコロナウイルスの両方を予防することができる。これも前臨床段階にあり、数ヶ月間動物実験を行い、その後、ヒトを対象とした臨床試験に少なくとも1年間耐えなければならない[110]。
Codagenix社は、ウイルスを減衰させるための「コドン最適化」技術を開発しており、現在、SARA-CoV-2ワクチン開発のための戦略を模索している[111]。
中国疾病管理予防センター（CDC）は、まだ検証されていないが、不活化ウイルスワクチンに取り組んでいる。開発には少なくとも1ヶ月を必要とし、その後も市場に出回るまでには2～3年を要するとされている[112, 113]。
サブユニットワクチン：これらのワクチンは、体内で免疫反応を引き起こすことができるウイルスのサブユニットを使用する。このタイプは、全ウイルスワクチンのように免疫増強を引き起こすこともできる[106]。
クイーンズランド大学は、疫病対策連合（CEPI）からの資金提供の下、免疫系にそれらをより簡単に提示する目的で、ウイルスの表面タンパク質を合成している。使用する技術は、ラピッドレスポンス、「分子クランプ」ワクチンプラットフォームであり、体がウイルスタンパク質の遺伝子を追加することで抗体を生成するように誤魔化されている。このプロセスは現在、前臨床状態にあり、このニュースが公開されてから6ヶ月後に市場に出回ると推定されている[112, 113]。
Sタンパク質の組換え発現により、Novavax社は免疫原性ウイルス様ナノ粒子を開発・生産している。現在は前臨床段階にあり、発表から3ヶ月後には市場に出回ると推定されている[114]。
Clover Biopharmaceuticalsは開発中のサブユニットワクチンを持っている。これは高純度組換えSARS-CoV-2 Sタンパク質サブユニット三量体ワクチン（S-Trimer）で、同社のTrimer-Tag©技術を用いて製造された。現在は前臨床段階にあると発表しているが、いつ市場に参入するかは明らかではない[115]。
テキサス小児病院ワクチン開発センター（Texas Children’s Hospital Center for Vaccine Development at Baylor College of Medicine）は、SARS-CoV Sタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）のみを終結させたサブユニットワクチンを開発し、試験を行った。このワクチンは、同種ウイルスの挑戦に対して高レベルの防御免疫を誘発する。また、宿主の免疫増強を最小限に抑えることができる[106]。
また、pangらによって報告された[111] GeoVax-BravoVaxは、「」Modified Vaccinia Ankara-Virus-Like Particles (MVA-VLP) ワクチンプラットフォーム 「」に取り組んでいる。
核酸ワクチン：DNAによる免疫化は、1993年にインフルエンザに対してマウスで有望な結果を示したが、数十年間、ヒトの利益のためには進歩しなかった。しかし、最近になって改善が見られるようになり、特にSARS-CoV-2のパンデミックによりヒトが直面している危機的な状況下では、これらの努力が最初のライセンスされたヒト用核酸ワクチンにつながる可能性がある[101]。
イノビオ・ファーマシューティカルズはDNAワクチンに取り組んでいる。これはINO-4800-DNAベースのワクチンで、DNAは研究室で合成され、実際のウイルスサンプルを必要としないことを意味する。このワクチンは数ヶ月後にヒトで試験される予定である[116, 117]。
inovioがDNAワクチンに取り組んでいる間、Moderna Therapeutics、Curevac、上海東病院（同済大学）-Stermirna Therapeuticsは、RNAワクチンのプラットフォームを模索している。公開されている情報によると、Moderna社はMessenger RNAワクチンを使用しており、後者の2社はmRNA技術に取り組んでいる。Moderna社は臨床試験を開始するまでに数ヶ月の期間があるが、完全な試験ができるようになるにはもっと長い期間が必要である。他のワクチンは前臨床段階にある[117-119]。
開発中のワクチンは他にもいくつかあるが、その方法やプラットフォームが利用できないか、あるいは上記のグループに分類できないものがある。サスカチュワン大学（VIDO InterVac）は前臨床段階にあるワクチンを持っており、動物実験に耐えており、来年にはヒト試験の準備が整うと推定されている（https://www.sciencealert.com/oxford-university-has-just-launched-a-human-trial-of-a-potential-COVID-19-vaccine）。
2020年4月24日までのワクチン生産に関するニュースは、オックスフォード大学でさえ、今年後半に一般の人々に利用可能な成功したジャブを生産するという困難な目標を持って、コロナウイルスワクチンのヒト試験を開始したことを示している。ボランティアの年齢は18歳から55歳までで、健康状態は良好で、COVID-19の検査で陰性で、妊娠や授乳をしていない（https://www.nytimes.com/2020/04/27/world/europe/coronavirus-vaccine-update-oxford.html）。オックスフォードの研究者たちは今、規制当局からの緊急承認があれば、効率的であることが実証されれば、9月までに最初の数百万回分のオックスフォードワクチンが利用可能になる可能性があると述べている(https://www.businessinsider.com/india-serum-institute-millions-oxford-university-vaccine-before-approval-2020-4)。そして、インドのセラム研究所は、実験的なCOVID-19ワクチンの生産を開始すると宣言している。Serum InstituteのCEOであるAdar Poonawalla氏は、「今回の決定は、我々自身のリスクとコストをかけて、ワクチンの生産を開始するためだけに行われた」と宣言している(https://www.businessinsider.com/india-serum-institute-millions-oxford-university-vaccine-before-approval-2020-4)。
そして最後に、Vir Biotechnology社は、全ゲノムCRISPRベースのスクリーニングを用いて、抗コロナウイルスモノクローナル抗体を製造している[113]。
ワクチンを見つけるために世界中で100以上の研究計画がある ・「正常」に戻る唯一の方法として国連によって主張されている ・熱帯医学とロンドン衛生学校によると、7つの臨床試験が現在行われている。この種の試験は米国と中国ですでに進行中で、ドイツでは今月末から開始される予定だ（https://www.nytimes.com/2020/04/08/health/coronavirus-vaccines.html）。
モノクローナル抗体
受動抗体療法は、COVID-19のパンデミックを制限するのに有用な技術であり得る。受動抗体は、外来ウイルス粒子上のエピトープ領域を認識することができる。したがって、それらは病気の重症度を減少させることができ、また、クローン化され、哺乳類、酵母、または植物のような適切な発現系で発現させることができるウイルスの複製率を減少させることができる。したがって、組換えモノクローナル抗体をSARS-CoV-2に対して試験することができる[120]。CoV感染は、Sタンパク質に位置する受容体結合ドメインと、アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）などの宿主細胞表面上の標的受容体との相互作用から始まる[121]。そのため、スパイクタンパク質中の受容体結合ドメイン（RBD）に対する特異的中和モノクローナル抗体やACE2に結合する特異的抗体を用いることで、ウイルスの細胞内への侵入を効率的にブロックすることが可能である。ある研究では、モノクローナル抗体がSARS-CoV、S1およびS2タンパク質を中和し、Sタンパク質を発現する細胞とSARS-CoV受容体ACE2を発現する細胞との間のシンシア形成を阻害することが示されている[122]。しかし、モノクローナル抗体は単一のエピトープしか認識できず、抗感染効果が乏しい場合がある。最後に、モノクローナル抗体の開発には一定の時間が必要であり、短期間での臨床応用は困難である。
SARS-CoV-2感染症の治療法の今後
SARS-CoV-2はSARS-CoVと類似しているため、他のSARS-CoVに有効であった化学薬品を応用することで、本感染症にも有効である可能性がある。
共存血漿や開発中のワクチンの結果が出れば、これらの方法の有用性が明らかになるだろう。また、新しい方法も増えてきており、Vanessa Monteilら(https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf)は、SARS-CoV-2スパイク蛋白質がACE2にストレートに結合することを示し、SARS-CoVのスパイク蛋白質よりも高い結合親和性でヒトACE2を同定することを示した。
細胞培養において、可溶性ACE2をIgや非特異的プロテアーゼ阻害剤であるカモスタットメシル酸塩に融合させることで、SARS-CoV-2のSタンパク質を持つシュードウイルスへの感染や疾患を抑制できることが示されている。カモスタットメシル酸塩の高用量投与は、SARS-CoV-2の増殖を部分的に減少させることが示唆されている[123]。
正常な成人ヒト肺では、ACE2は最初に肺胞上皮II型細胞で発現し、ウイルス源としての役割を果たすことができる[124]。これらの細胞は界面活性剤を産生し、表面張力を低下させるので、肺胞の崩壊を防ぐため、肺のガス交換機能に重要な役割を果たしている[125]。これらの細胞の損傷は、COVID-19患者で確認された重度の肺損傷を説明するだろう。ACE2は心臓、血管、腎臓、腸などの異なる肺外組織で発現していることが研究で明らかになっている[126-130]。これらの臓器におけるACE2の組織分布は、感染例で確認された多臓器機能障害を示していると考えられる[7, 131]。
ヒトの腎臓や血管は感染しやすく、感染の初期段階ではhrsACE2によって有意に阻害されることが研究で示されている。しかし、これらの研究には限界があり、これらの研究のデザインは感染の初期段階に基づいており、hrsACE2が宿主細胞におけるSARS-CoV-2感染の最初の侵入をブロックできることを示している。そのため、病気のプロセスの後の段階でのhrsACE2の効果を予測することはできない（https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf）。試験管内試験（in vitro）および生体内試験（in vivo）での感染後期におけるhrsACE2の効果を明らかにするためには、さらなる研究が必要であることを推奨する。
COVID-19から遠ざかるための最良の方法がついに判明
2020年4月29日の一般向けWHOの一般的なアドバイスに基づいて、人々はCOVID-19 [132]に感染したり、拡散したりする可能性を減らすために、いくつかの簡単な予防措置を行うことができる。
- これらの成分は、手に付着している可能性のあるウイルスを殺すことができるため、定期的にアルコールベースのハンドラブや石鹸で手を洗う。
- 誰かが咳をしたり、くしゃみをしたり、話したりするときに、鼻や口から小さな液体の飛沫を吹きかけるので、自分と他の人との間に少なくとも1メートルの距離を保つようにしてほしい。
- 人混みの中に人が集まると、COVID-19を持っている人と接触する可能性が高くなり、社会的な距離を保つのが難しくなるので、人混みの多い場所には行かないようにしてほしい。
- 目、鼻、口に触れないようにしてほしい。一度汚染された手は、目や鼻、口にウイルスを移し、これらの場所からウイルスが体内に入って感染する可能性がある。
咳や頭痛、微熱などの軽い症状でも、回復するまでは家にこもり、自力で隔離しよう。他の人との接触を避けることで、COVID-19や他のウイルスの可能性から守ることができる。
おわりに
このレビューを書いている時点では、COVID-19に対する特定のワクチンや特定の治療法はない。現在進行中の臨床試験や存在する可能性のある治療法を多く紹介しており、本レビューでもそれらを報告したが、その中には家庭療法、漢方薬、化学薬品、血漿療法、ワクチンも含まれている。これらの原則は、コロナウイルス感染症の死亡率を下げるために、より効率的な薬剤や治療戦略を改善するという目標を支えるものであるが、COVID-19の治療法の中でも、予防は治療よりも優れたものである。
したがって、COVID-19から遠ざかるための最良の方法は、社会的な距離を置き、個人的な衛生状態を守ることである。また、現在のCOVID-19のパンデミックを打破するための極めて重要な条件であり、世界中の関連研究者の貢献が必要とされている。
このレビューが、研究者がCOVID-19を治療するための既存の方法の概要を把握し、近い将来、この致命的なウイルスのためのより効率的な薬剤や治療法を開発するのに役立つことを願っている。最後に、このウイルスが一日も早く根絶されることを願っている。