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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30481957
Possible Effects of Radiofrequency Electromagnetic Field Exposure on Central Nerve System
2018年11月
要旨
電気・通信技術の発展に伴う人類の技術的進歩により、人工的な電磁場（EMF）への曝露が進んでいる。今後も技術的な成長が見込まれており、EMFの被ばく量は着実に増加していくと考えられる。特に、現代人の必需品となっているスマートフォンの使用時間は着実に増加している。携帯電話の使用部位を考えると、頭蓋神経系への影響に対する社会的な懸念や関心が高まっている。
しかし、高周波-電磁場（RF-EMF）の人体への影響の可能性を論じる前に、試験管内試験や動物モデルを用いた研究レベルでのEMFの影響について、いくつかの要素を調査しなければならない。また、生体への影響のメカニズムについても科学的な研究が必要である。
RF-EMFは、神経細胞のアポトーシス、神経ミエリンの機能変化、イオンチャネルの変化など、中枢神経系の神経細胞に変化を引き起こすことがわかっている。RF-EMF曝露の生物学的影響はまだ証明されておらず、生物学的有害性に関するデータも不十分であり、健康リスクの可能性について明確な答えを出すには不十分である。したがって、個人による様々な装置の使用に関する包括的な曝露を考慮して、RF-EMFに対する生物学的反応を研究する必要がある。本レビューでは、RF-EMF曝露による生物学的影響の可能性についてまとめた。
キーワード
電磁界、高周波、脳、中枢神経系、ストレス、ニューロン
はじめに
太陽から発生した太陽風が地球内部で出会うため、地球の表面には一定の地磁気が存在する。したがって、地球上のすべての生命は、常に電磁場（EMF）の存在下で生活している（Hollenbach and Herndon, 2001）。科学技術の発展に伴い、地球上に人工的な電磁波が発生し、ドイツの物理学者ハインリッヒ・ヘルツが実験的に電磁波を発見し、生態系の中にEMFが存在することを確認した。
科学技術の進歩に伴い、多くの電子機器が発明され、使用されるようになったため、私たちは日常生活の中で、発生した人工電磁波に容易にさらされるようになった。特に現代社会では、様々な電子機器が爆発的に使用されているため、電磁波を浴びる機会が継続的に増加することは避けられない。パソコンやスマートフォンなどの無線通信技術の発展は、現代人にとって必需品となっている。その結果、地球上のすべての生物は環境の変化を経験しており、これまで経験したことのない人工的な電磁波を浴びるようになっている。
電磁波の生物への影響については、これまで矛盾する結果が出ている研究もあり、議論を呼んできた。しかし、2011年に世界保健機関（WHO）の国際がん研究機関（IARC）が携帯電話のRF-EMFをグループ2B、つまりヒトに対して発がん性がある可能性があると指定して以来、電磁波曝露に対する社会的な不安が高まっている（Baan et al 2011）。韓国では、幼児を含むほとんどの人が携帯電話を使用していることを考えると、かなりの量の電磁波に曝される可能性が身の回りに存在することから、RF-EMF曝露の影響に対する社会的な関心が大きく高まっている（Langer er al)。
RF-EMF被曝については多くの論争があるが、研究の多くは、癌（Morgan et al 2015遺伝的損傷（Kim et al 2008;Ruediger et al 2009)神経疾患（Jiang et al 2016;Kim et al 2017b生殖障害（Falzone et al 2017b）2011;Altun et al 2018免疫機能障害（Kazemi et al 2015)（大谷 et al 2015）腎障害（Kuybulu et al 2016;Türedi et al 2017)および電磁過敏症（Gruber et al 2018)および認知への影響（Son et al 2018）に焦点を当てたものである。しかし、RF-EMFへの曝露がもたらす可能性のある生物学的影響はまだ証明されておらず、生物学的ハザードに関するデータが不十分であり、可能性のある健康リスクに対する明確な答えを提供するには不十分である。このように、RF-EMF曝露による未知の影響の多さに対する漠然とした不安は、科学的なコミュニティだけでなく、一般の人々にも根拠のない負の影響として表現されている。これに加えて、様々な研究者によって発表された科学的データは、その結果が矛盾している。特に、RF-EMFによる生物学的影響のメカニズムに関する詳細な情報はまだ明確に解明されていない。最近の研究では、携帯電話から放出されたRF-EMFは、神経細胞の活動に影響を与える程度に脳に吸収されることが示されている（Kleinlogel et al 2008;Jeong et al 2015;Jiang et al 2016）。また、RF-EMFの熱効果は、携帯電話から発生する温度によって神経細胞の活動に影響を与える可能性を示唆している(Wainwright, 2000; Wyde et al 2018)。したがって、RF-EMFへの曝露量の増加が神経発達、機能、認知機能を含む神経細胞に及ぼす影響について、科学的に証明された情報が必要とされている（Calvente et al 2016; Birks et al 2017）。しかし、電磁波が神経細胞に及ぼす可能性のある影響については、近年、多くの研究が大きな関心を持って行われているが、実験条件によって相反する結果があり、基礎的な理解を得るためには、まだまだ研究すべきことが多い。そこで本稿では、RF-EMFへの曝露が示唆する生物学的影響について、最近の研究をまとめてみた（図1）。
図1 EMFへの曝露による生物学的影響の可能性の概略
私たちの生活の中の電気磁気フィールド
電磁波は、波長域により、極低周波（ELF-EMFRF-EMF、マイクロ波に分類される。一般的にELF-EMFと呼ばれる3～3,000Hzの周波数のものは、家庭や職場で使用されている電子機器や電線から発生している。また、ELF-EMFは、発電所から電気を使用する地域に送電する高圧電力線からも放射される（Barr et al 2000）。
RF-EMFは、100kHzから300GHzの範囲であり、アンテナに高周波電流を供給すると空間を伝搬する電磁場を発生させる（ICNIRP、1998;Cucurachi et al 2013）。RF-EMFは、携帯電話、Wi-Fiシステム、衛星通信システム、ラジオ、テレビ局、および対話型ラジオなどのデバイスから放射される。これらの無線通信機器の多くは、人間の生活の中で使用されることが多くなっている（図2）。電子機器（携帯電話、コンピュータ、電子レンジなど）を使用すると、本質的に電磁波が発生する。この電磁波は人体や動物の体に吸収されるが、この吸収された電波を数値化したものが比吸収率（SAR）である。SARとは、人体の単位質量（1kgまたは1g）に吸収される電波のエネルギー量のことで、単位はW/kgまたはmW/gである。携帯電話から発せられる電磁波は周波数が高いため体温を上昇させることができ、そのような熱反応をSARで定量的に表すことができる。RF-EMFは体内に侵入し、内部の荷電分子や極性分子を振動させることができるため、人の健康や安全に重要な役割を果たしている。電波研究機構では、SAR関連の国際機関や関連する主要国のSAR規格を公表している。現在の韓国の携帯電話の放射基準は、組織1gで平均1.6W/kgであるが、IEEEやICNIRPの基準は、組織10gで平均2.0W/kgとなっている。しかし、この1.6W/kgという安全基準は、想定される危険度の50倍の厳しさで設定されている。
図2 私たちの環境における電磁界のスペクトルを模式的に示した図
癌に対する電磁界の影響
これまでに、ELF-EMFまたはRF-EMFに慢性的に曝露された小児が小児白血病を発症するかどうか、また成人では脳腫瘍や白血病を発症する可能性があるかどうかの疫学研究が行われてきた（Lagiou et al 2002年;Swerdlow et al 2011）。いくつかの不確実性があったが、いずれの疫学研究も、ELF-EMFまたはRF-EMFのいずれかに曝露した結果、成人の脳腫瘍または小児白血病のリスクが実質的に増加する可能性は低いことを明らかにした。さらに、他の研究では、ELF-EMF曝露による小児白血病の発生率の増加を示す直接的な証拠は見つかっていない（Kleinerman et al 1997;Leitgeb、2011;Jirik et al 2012）。さらに、小児の急性リンパ芽球性白血病と家庭内でのELF-EMF曝露との間には直接的な相関関係はない（Kleinerman et al 1997）。したがって、標準的な健康リスク評価プロセスである科学的専門家のWHOタスクグループは、一般に一般の人々が遭遇するレベルでは、ELF-EMFに関連する実質的な健康問題はないと結論付けた。
しかし、携帯電話の設置場所や頭蓋神経系の近さに起因するEMF曝露の結果、様々な神経学的影響が生じる可能性があるという仮説が立てられている。そのため、RF-EMFへの曝露による頭蓋神経系の発がんの可能性に多くの関心が寄せられている（Hardell er al)。 疫学研究では、1 日 1 時間の携帯電話の使用を 10 年以上続けると、腫瘍のリスクが高まると主張している（Hardell er al)。 さらに、携帯電話使用者は悪性神経膠腫、特に音響神経腫のリスクが高い。さらに、多くの研究で、RF-EMFと脳腫瘍との間の関連が報告されている（Myung et al 2009;Swerdlow et al 2011;Repacholi et al 2012）。対照的に、脳腫瘍と携帯電話の使用との間には関連性がないと主張する研究もある（Benson et al 2013)または近くの携帯電話基地局が原因であるとする研究もある（Stewart et al 2012）。別の研究では、妊娠中に携帯電話基地局に曝露される乳児のリスクと癌との間にも関連性がないことが示された（Elliott er al)。 この観点から、これまでに観察された結果は、EMFの発がん性の可能性と頭蓋神経系との間の関連は、広範な交絡変数によって複雑になっていることを示唆している。EMFへの暴露後の発がん性の増加との間の因果関係を支持する明確な証拠はない（Molder et al 2005）。これらの論争にもかかわらず、世界保健機関（WHO）はRF-EMFを「ヒトに対して発がん性がある可能性がある」と分類している（Baan er al)。 しかし、RF-EMFを発がん性の可能性のある物質として分類することは、科学者の間で明確な結論が出ていない。これは、携帯電話が本格的に使用されてからわずか30年しか経過していないという事実に起因しており、何十年にもわたって暴露され、結論を出すにはさらなる疫学的分析が必要である。
EMFの遺伝毒性の影響
RF-EMFへの曝露が細胞に様々なタイプの遺伝毒性効果を引き起こす可能性があるというかなりの証拠がある（Lai and Singh, 2004; Lee et al 2005; Phillips et al 2009; Ruediger, 2009; Xu et al 2010）。RF-EMF（1,800 MHz、SAR 2 W/kg）への曝露は、神経細胞においてミトコンドリアでのDNA酸化損傷、DNA断片化およびDNA鎖切断を引き起こした（Xu er al)。 これは、様々な範囲のRF-EMFに曝露されたリンパ球において報告されている（Phillips et al 2009）。さらに、RF-EMF曝露は、染色体不安定性、遺伝子発現の変化、遺伝子変異を引き起こすことが報告されている。このような遺伝毒性効果は、ニューロン、血液リンパ球、精子、赤血球、上皮細胞、造血組織、肺細胞および骨髄において報告されているが、これらに限定されない（Magras and Xenos, 1997; Mashevich et al 2003; Demsia et al 2004; Zhao et al 2007; Baan et al 2011）。また、RF-EMFの一種である電磁放射線への曝露が、染色体異数性の発生率を増加させることも明らかにされている（Mashevich et al 2003）。異数性を含む遺伝毒性の影響は、遺伝子の異常形成を伴う遺伝性障害につながり、さらにはがんにつながることもある（Hoeijmakers, 2009）。
血液脳関門に及ぼすEMFの影響
ラットを900MHzのRF-EMFに曝露すると、アルブミンが血液脳関門（BBB）を介して漏出することが判明した（Salford et al 1994年、2003年、2008年;Nittby et al 2009）。しかし、ラットを用いた研究や試験管内試験での研究では、BBBを介した漏出は観察されなかった（Franke et al 2005; Kuribayashi et al 2005）。興味深いことに、RF-EMFに曝露したげっ歯類モデルでは、大脳皮質、海馬、大脳基底核における神経細胞の損傷が有意に増加していた（Salford et al 2003）。ストレスおよび不安に関連する以前の研究では、RF-EMFへの曝露はストレスを誘発することが報告されており(Ray and Behari, 1990; Millan, 2003; Bouji et al 2016)、これは空間記憶のパフォーマンスを妨げる可能性がある(Micheau and Van Marrewijk, 1999)。また、ラットの脳におけるストレスや不安に関連するベンゾジアゼピン受容体に対するマイクロ波EMFの影響を調べたところ（Lai et al 1992)これらの受容体が大脳皮質で増加することがわかった（Millan、2003）。ラットにおけるBBB透過性の変化は、2.45GHz、RF-EMF曝露による信号誘発性ハイパーサーミアによるものであることが報告されている（Sutton and Carroll, 1979）。連続波だけでなく、パルス波（1.3GHz、3.0mW/cm2）もBBBの透過性を増加させることが示されている（Oscar and Hawkins, 1977）。D’Andrea et al 2003）およびStam（2010）は、BBBの透過性に影響を与える研究をまとめ、RF-EMFへの曝露がBBBの特性を変化させる可能性があることを示唆した。しかし、著者らは、BBB透過性の変化はSAR（W/kg）に依存する可能性があることを強調している（D’Andrea et al 2003）。すなわち、信号強度が十分に高い（高いSAR）場合、RF-EMFへの曝露は頭蓋神経系温度の上昇を引き起こし、BBBの物理的特性を変化させ得るが、BBB透過性は低いSARでは変化しない（D’Andrea et al 2003）。しかし、Fritzeら（1997）およびSalfordら（1994）は、RF-EMFへの曝露による熱影響がない場合でもBBBの透過性が増加することを示唆している。これらの相反する結果のために、RF-EMFへの曝露によるBBB透過性の変化の問題は依然として論争の的となっている(D’Andrea et al 2003)。RF-EMFへの曝露がBBB透過性の変化に及ぼす影響を評価するために、マウスを、ムスカリン拮抗薬であるスコポラミンメチルブロミドの投与後、2.45GHzのマイクロ波（SAR 2 W/kg）に45分間曝露し、その後、認知機能の変化を評価した（Cosquer et al 2005）。最後に、ラット静脈内の血清アルブミンに結合するエバンスブルーを曝露前後に注射し、スコポラミンメチルブロマイドがBBBを通過するかどうかを調べた。この実験の仮説は、RF-EMFがBBB透過性を変化させることができれば、スコポラミンメチルブロマイドはRF-EMFに曝露していない動物よりも多くBBBを横断することができ、その結果、動物の放射状迷路の性能に変化が生じるというものである。電磁波（2.45GHz、全身SAR 2.0W/kg、脳SAR 3.0W/kg）に曝露し、本剤を投与した後、ラットを12路の放射状迷路で試験した。しかし、本剤を投与した群とRF-EMF曝露前後の群との間で迷路性能に差は認められなかった。これらの実験条件ではBBB透過性は変化しないと結論づけられた。ラットの血管から得られたエバンスブルーは、実質細胞の染色を示さず、この結論を支持した（Cosquer et al 2005）。RF-EMFによるBBBの透過性の他の変化は、BBBの透過性に影響を与えることが示されている血圧の変化に起因する可能性がある（Al-Sarraf and Philip, 2003; Hossmann and Hermann, 2003）。したがって、RF-EMFの曝露と血圧の変化に関する包括的な研究が必要である。
学習と記憶に及ぼすEMFの影響
携帯電話使用中の頭蓋神経系の近接に起因するRF-EMF曝露の結果として、様々な神経学的影響が生じる可能性があるという仮説が立てられている。これらの神経学的影響には、頭痛（Frey, 1998)睡眠習慣の変化（Wagner et al 1998; Danker-Hopfe et al 2016)脳波の変化（Mann et al 1998; Schmid et al 2012)血圧の変化（Braune et al 1998）などがあるが、多くの矛盾した結果が出ている。RF-EMFによる頭痛、振戦、めまい、記憶喪失、集中力喪失および睡眠障害などの神経学的認知障害もまた、いくつかの疫学研究によって報告されている（Kolodynski and Kolodynska, 1996; Santini et al 2002; Hutter et al 2006; Abdel-Rassoul et al 2007）。公共環境で一般的に遭遇するRF-EMFの曝露レベルは、ヒトに対して非破壊レベルであることが判明している(Repacholi et al 2012)が、RF-EMFの頭蓋神経系への曝露量に関しては、様々な条件下でのRF-EMF曝露後のげっ歯類の行動障害、特に学習および記憶障害に焦点を当てた研究がかなりの量行われてきている。
放射状迷路試験およびモリス水迷路試験では、2,450 MHz EMFに曝露されたラットで学習および記憶機能が低下することが示されたが（Lai et al 1994;Wang and Lai、2000)放射状迷路試験では、2,450 MHz,0.6 W/kg SARで45分間、10日間の全身曝露を行った後では、ワーキングメモリの変化は観察されなかった（Cassel et al 2004;Cobb et al 2004;Cassel er al 2004; Cobb et al 2004および1950 )MHz電磁界（SAR 5 W/kg、2 h/日、5日/週）に3ヶ月間曝露した後のY迷路、モリス水迷路、および新規物体認識記憶試験において、ワーキングメモリの変化が観察された（Son et al 2016）。認識記憶は、頭部のみに曝露したマウス（900 MHz GSM、1および3.5 W/kg SAR）を用いた物体認識試験（Mortazavi et al 2014）を用いて検討した。この研究では、低SARレベルでは学習や記憶に影響はなかったが、高SARレベルでは探索活動の一部のみが変化した（Dubreuil et al 2002,2003）。RF-EMFへの曝露は、ヒト（Hossmann and Hermann, 2003; Preece et al 1999）および動物（山口 et al 2003）の両方において、空間学習および記憶喪失などの認知機能に影響を与える可能性があるが、RF-EMFがこれらの機能に及ぼす影響についての直接的な証拠はまだ明らかではない（Ammari et al 2008）。海馬は空間記憶と学習過程に関与しており(Morris et al 1982; Moser et al 1998)、700MHzの低強度RF-EMFはラット脳の海馬スライスにおける電気的活動を変化させることができる(Tattersall et al 2001)。同様に、1,800 MHz（1日15分、8日間、SAR 2.40 W/kg）への曝露は、培養海馬ニューロンの興奮性シナプス活性を低下させることが報告されている（Xu et al 2006）。また、水迷路試験では行動性能の向上が認められたが、オープンフィールド試験、プラス迷路試験ともに空間記憶性能の変化は認められず、幼若ラットに900MHzを5週間（1日2時間、週5日、SAR 3 W/kg）曝露した音響驚愕実験でも空間記憶性能の変化は認められなかった（Kumlin et al 2007）。
最近、RF-EMFの認知機能への影響については、ヒトADのような認知機能障害を有するトリプルトランスジェニックマウス（3xTg-アルツハイマー病）において、曝露により認知行動の改善が誘導されることが明らかになっている（Banaceur et al 2013）。この実験は、Wi-Fiタイプの2.40GHzのRF信号を1.60W/kg SARで1日2時間、1ヶ月間曝露した。実験結果は、アルツハイマー病に起因する認知機能の喪失を有する実験動物において、RF-EMFの曝露が認知機能障害における効果的な記憶回復につながることを示唆している(Banaceur et al 2013)。数多くの研究にもかかわらず、RF-EMF曝露が記憶を含む認知機能のリスクとなるかどうかは依然として不明である。しかしながら、8ヶ月以上の長期RF-EMF曝露を行ったトランスジェニックアルツハイマーマウスは、認知能力を改善することが報告されている（Arendash et al 2010年;Son et al 2018）。これらの一連の実験結果は、RF-EMFへの曝露がアルツハイマー病における記憶力を改善することを示唆しており、これは反応時間の減少、不安の減少に基づくものであるが、運動活動、体重または体温への影響はない(Arendash et al 2010; Banaceur et al 2013)。
脳へのEMF曝露の温熱影響
電磁波、特に携帯電話から発せられるRF-EMFは、ニューロンの活動に影響を与えるほど脳に吸収される（Kleinlogel et al 2008年;Hinrikus et al 2018）。国立衛生研究所の研究では、携帯電話から放出されるRF-EMFがヒトの脳の代謝プロセスを活性化することが報告されている（Volkow et al 2011）。携帯電話（837.5MHz）からのRF-EMFを健康なヒト47人の耳に50分間照射した後、18Fフルオロデオキシグルコースを注入した直後に、ポジトロン断層撮影スキャンで脳代謝の変化を可視化した。RF-EMFに曝露された脳のグルコース代謝は急速に増加した。これは、脳がRF-EMF曝露の影響に敏感であるという証拠を提供した（Volkow et al 2011年;Son et al 2018）。RF-EMFの熱影響は、携帯電話によって発生する温度が神経細胞の活動に影響を与える可能性を示唆している（Wainwright, 2000）。マイクロ波放射の確立された熱効果は、RF-EMFによって誘導される極性分子の回転による発熱である。ある程度の温度上昇は、脳内の血液循環によって部分的に低下させることができるが、ヒトの眼、特に角膜のような組織では、血液循環による温度調節システムがないため、危険な状態になることがある。例えば、ウサギの目を2450MHz（100〜140W/kg、SAR）に30分間曝露したところ、水晶体は41℃まで上昇し、白内障を引き起こした（Elder, 2003）。しかし、同じ条件のサルを用いた実験では白内障は誘発されなかった。もちろん、今回の実験で使用したRF-EMFのSARは許容限界を超えて過剰に高く設定されているが、携帯電話を長時間常用しているヒトにおいて、RF-EMFが白内障などの眼疾患を引き起こす可能性を排除するものではない（Elder, 2003）。生物学的メカニズムや関連する医学的症状については、さらなる研究が必要である（Pall, 2015）。
神経細胞のカルシウムチャネルに対するEMFの影響
RF-EMFに曝露された神経細胞における遺伝子、タンパク質、および増殖の変化に加えて、細胞レベルでの細胞膜およびイオンチャネルの生理的変化が報告されている(Pall, 2013; Buckner et al 2015)。細胞膜およびイオンチャネルの変化は、ニューロンの電気的活動の変化を誘導し、これらの変化は、電圧依存性イオンチャネルとの相互作用を介してニューロンの活動を刺激または抑制する（Nanou and Catterall, 2018）。イオンチャネルの電気的活性は、神経末端でのシナプス小胞の放出に重要な役割を果たしており、これは、神経細胞膜でのシナプス小胞の放出および再吸収にも影響を及ぼす可能性がある(Pchitskaya et al 2018)。特に、カルシウムイオンチャネルは、神経細胞の興奮、神経伝達物質の放出、および神経細胞のシナプス可塑性を含む様々な神経細胞の活動を調節する上で重要な役割を果たしている(Neher and Sakaba, 2008)。
カルシウムは、神経細胞の活動に応じてカルシウムチャネルを介して細胞質に移動し、細胞質中の様々なカルシウム蛋白質と結合して細胞の生理的なシグナル伝達に利用される。細胞内シグナル伝達の重要な媒介者であり、細胞の運命を決定する重要な因子でもあるカルシウムが、電磁場の影響を受けていることが古くから提案されていた。
最近、ELF-MEFは、シナプス小胞の放出を促進するシナプス前末端のカルシウムチャネルの発現を増加させることが報告されている（Sun et al 2016）。特に、P/Q型およびN型カルシウムチャネルはELF-EMFによって有意に増加した。それらは興奮性電流の頻度を有意に増加させ、シナプス前末端でのシナプス小胞放出を促進した（Sun er al)。 しかし、835MHzのRF-EMFに曝露されたマウスの海馬で測定されたカルシウムイオンチャネルは有意に減少した（Kim et al 2018a）。さらに、RF-EMFに曝露したマウスの大脳皮質では、シナプス小胞の数と大きさが有意に減少していた（Kim et al 2017a）。また、神経細胞の興奮性電流や周波数の有意な変化は、マウスモデルでは神経生理学的に有意な変化を引き起こすことが報告されている（Aldad et al 2012）。
HEK293細胞で発現しているT型カルシウムチャネルは、ELF-EMFに曝露した後、アラキドン酸やロイコトリエンE4を増加させることで抑制された（Cui et al 2014）。これらの結果から、EMFは、細胞内カルシウムチャネル発現の調節に直接影響を与えるだけでなく、チャネル機能を調節する細胞内シグナル伝達系を間接的に制御できることが示唆された。また、胚性神経幹細胞のELF-EMF曝露（50 Hz、1 mT）は、細胞内カルシウム濃度の上昇とともに一過性受容体電位チャネル1の発現を増加させ、神経分化および神経新生を誘導する可能性が示唆されている（Ma et al 2016）。
妊娠中にRF-EMFに曝露された新生児マウスは、記憶力の有意な低下を示したが、行動活動の増加を示した。これらの変化は、発育初期に曝露されたマウスにおける多動性障害および記憶障害の可能性を示唆している（Aldad et al 2012）。実験動物からのこれらの結果がヒトでも同じ結果を示すという直接的な証拠はないが、RF-EMFへの曝露は、特に小児において、イオンチャネルの発現および活性の変化を引き起こす可能性がある。ニューロンにおけるイオンチャネルの発現および活性の変化との正確な相関関係を明らかにするためには、さらなる追跡研究が必要である（Birks et al 2017,2018）。
ミエリン鞘に対するEMFの影響
グリア細胞であるシュワン細胞は、末梢神経細胞の軸索を取り囲むミエリン鞘を形成しており、軸索繊維の絶縁体としての役割を果たしている。ミエリン鞘は軸索を取り囲む螺旋状の構造を形成しており、ニューロンの生存に不可欠である（Bhatheja and Field, 2006）。ミエリン鞘は神経細胞の生存維持に重要な役割を果たしているため、ミエリン鞘の損傷は、慢性炎症性脱髄性多発神経症などの脱髄疾患を引き起こす。脱髄は、伝導速度の低下、活動電位の分散、伝導ブロックを誘発し、最終的には軸索損傷を引き起こす可能性がある。このように、ミエリン鞘の状態は、健康な神経系の発達と機能において非常に重要である（Redmayne and Johansson, 2014）。RF-EMFへの曝露は、ミエリン形成に関連するタンパク質に影響を与え、ミエリンタンパク質に著しい構造変化を引き起こし、電気過敏症の症状を引き起こす可能性がある（Redmayne and Johansson, 2014; Kim er al)。
電気過敏症を測定できるバイオマーカーとして、炎症性メディエーターであるヒスタミンや過酸化窒素が示唆された。また、電気過敏症のバイオマーカーとして、血液脳関門の開通の指標となるニトロチロシン、プロテインS100B、O-ミエリンに対する循環自己抗体が提案された。動物実験では、Hsp27およびHsp70発現の上昇が観察された（Belpomme et al 2015）。これらの因子の上昇は、ミエリン鞘損傷を引き起こす可能性がある。さらに、RF-EMFへの早期曝露は、マロンジアルデヒドおよびグルタチオンレベルの上昇、脊髄の萎縮および液胞化、および細胞体のミエリンの肥大および不規則化が観察され、したがって、ミエリン鞘への著しい損傷および軸索への侵入を導く（Ikinci et al 2016）。したがって、RF-EMFの曝露が脊髄の生化学的および病理学的変化を引き起こす可能性が示唆されている。
興味深いことに、RF-EMFへの曝露による電気過敏症の症状は、西ナイルウイルスによって引き起こされる神経障害によく似た、ミエリン形成に重要な役割を果たすオリゴデンドロサイトを介して起こり得ると主張されている（Johansson and Redmayne, 2016）。さらに、神経系におけるグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の増加の観察を通して、RF-EMF曝露後のアストログリア症による神経細胞の損傷や機能障害のメカニズムとして可能性が提案されている。また、RF-EMFの急性曝露は、神経細胞の損傷や機能障害の機序の可能性が示唆されている。これは、神経系におけるGFAPの増加によって観察される電磁波への曝露の結果としてのアストログリア症によるものである（Barthélémy er al)。 しかし、これまでの報告に反して、電磁波刺激は脳室下神経幹細胞の増殖および遊走を促進し、それによって脱髄の程度を減少させ、再髄化を促進する可能性が示唆されている（Sherafat et al 2012）。神経疾患において、経頭蓋磁気刺激は麻痺を改善し、酸化ストレスによる細胞損傷を減少させ、抗酸化活性を高めることが示されている（Medina-Fernandez et al 2017）。これらの結果は、RF-EMFsによるミエリン鞘への損傷誘導に加えて、神経損傷を減少させる可能性があることを示唆している。したがって、ミエリン鞘に対するRF-EMFsの影響を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。
神経の自己貪食活動に及ぼすEMFの影響
オートファジーは、細胞内の損傷や老化した細胞小器官、細胞内で凝集した不要なタンパク質を除去する役割を果たしている。オートファジーは、細胞の生存と恒常性維持に不可欠な一連の細胞保護機構から構成されている。したがって、オートファジーの活性化は、健康な状態を維持するために私たちの体内で常に発生しており、様々なストレス状況において迅速かつ効率的に活性化される（Nixon, 2013; Feng et al 2014; Fujimoto et al 2017）。
RF-EMFに曝露された細胞および動物モデルでは、オートファジーの活性化は大きな関心事であるが、これまでに非常に限られた結果が報告されている。最近の研究では、55匹の健康な雄のSprague Dawleyラットを電磁パルス（EMPF;100,1,000〜10,000パルス、電界強度50kV/m、周波数100Hz）に連続的に曝露したところ、記憶と学習のための重要な脳領域である海馬において、オートファジーの重要なタンパク質であるLC3-IIの発現が有意に増加したことが示された（Jiang er al)。 また、ヒト神経芽腫細胞（SH-SY5Y）を用いた研究では、オートファジー活性化の主要因子であるLC3B-II、ベクリン1,ATG7がELF-EMFに曝露すると有意に増加することが示された。また、LC3Bが活性化され、細胞内にオートファゴソームや二重膜を持つファゴフォア様構造が見られた（Marchesi et al 2014）。EMF曝露後の反応時間が長いほどオートファゴソームの活性が高いことがわかった。
最近、835 MHzのRF-EMFに4〜12週間曝露したマウスの神経細胞でオートファジーが活性化することを報告した。マウスの大脳皮質では、AMPK1α、Ulk1,Atg4/B、Beclin1/2,Atg5,Atg9A、LC3A/Bなどのオートファジー関連タンパク質の発現が有意に増加し、LC3B-IIも高い活性を示した（Kim et al 2017b）。また、RF-EMF曝露マウスの線条体と視床下部でオートファジーの活性化が認められ（Kim et al 2016もう一つのオートファジー関連タンパク質であるp62は、RF-EMF曝露により海馬で活性化されることがわかった（Kim et al 2018b）。しかし、マウスの脳領域間でオートファジー活性の程度に差があり、特に脳幹の領域ではオートファジー活性が非常に低いか、活性化されていなかった。このことから、電磁ストレスに対する反応は脳領域ごとに異なっていると推測される。また、主要なオートファゴソーム構造物であるオートファゴソームとオートリソソームは、対照群と比較して3～4倍に増加していた（Kim et al 2018b）。これらの結果から、オートファジーの活性化が、電磁ストレスに対する神経細胞の主な適応機構の一つである可能性が示唆された。
まとめと結論
人類は、科学技術の進歩に伴い、多くの電子製品の開発とともに通信技術を発展させてきた。このような技術の発展に伴い、現代社会を維持するための各種電子機器の利用需要は増加の一途をたどっており、特にスマートフォンに代表される無線通信技術の発展は、現代人にとって必需品となっている。また、様々な種類の電子機器が使用されるようになったことにより、周波数帯域は継続的に拡大している。人類はあらゆる電子機器を使用しているため、本質的に電磁界を発生させている。放送、通信、輸送に使用されている機器の中には、電磁波を社会全体に解放しているものもある。あらゆる電子機器を使用すると、本質的に電磁波が発生する。これらの電磁波は、意図せずとも、人体や動物の体に吸収されることがある。様々な電子機器の中でも、スマートフォンは私たちの体に近いところで使用されており、最近では使用時間が急速に増加している。また、スマートフォンの利用は、成人期のみならず、若年層や幼児を含む高齢者層においても増加している。そのため、スマートフォンを含む電子機器から解放された電磁界が生体に及ぼす影響の可能性が懸念されている。しかしながら、このような装置や機器の使用から解放された人工的な電磁場が生体に及ぼす可能性のある影響については、情報が不足している。
IARCは、RF-EMFをヒトに対して発がん性がある可能性があると分類し(Baan et al 2011)、EMF曝露の危険性を警告している。さらに、頭蓋神経系と携帯電話が主に使用される場所が近接しているため、RF-EMF曝露の結果、様々な神経学的影響が生じる可能性があるという仮説が立てられている。これらの神経学的異常には、頭痛（Frey、1998)睡眠習慣の変化（Wagner et al 1998)および脳波の変化（Braune et al 1998;Mann et al 1998）が含まれる。また、RF-EMFによる頭痛、振戦、めまい、記憶喪失、集中力低下、睡眠障害などの神経学的認知障害については、様々な疫学研究で有意な統計的結果が報告されている（Kolodynski and Kolodynska, 1996; Santini er al 2002; Hutter er al 2006; Abdel-Rassoul er al 2007）。
RF-EMFs曝露による神経機能の変化の考えられるメカニズムとしては、これらよりも多くのメカニズムが関与していると確信しているが、熱効果、オートファジー過程の活性化、イオンチャネル発現の変化、ミエリン鞘の変化に関する最近の研究のみを本レビューにまとめた（図3）。
これらの研究のほとんどは、細胞または動物モデルを用いて行われ、RF-EMFの生体への曝露による生物学的影響の基礎となりうる基本的な情報を提供している。そのため、これらの結果はヒトに直接適用することはできなかった。RF-EMF曝露の生物学的影響を確認するためには、正確な疫学研究が必要である。最近では、RF-EMFの生物学的影響に対する懸念を反映して、個々の機器のRF-EMFに関する政府の規制が導入されている。しかし、電磁界曝露による生物学的影響の可能性は、科学的にもまだ十分に確立されていない。そのため、少なくとも予防レベルでの国際基準を適用し、関連情報を透明性のある形で公開することが必要である。
図3 中枢神経系におけるRF-EMF曝露の可能性のあるメカニズムの概略
