Contents
New Insights on Vitamin C & Cancer-Springer-Verlag New York (2014)
(SpringerBriefs in Cancer Research) Michael J. Gonzalez, Jorge R. Miranda-Massari (auth.)
癌研究におけるスプリンガー・ブリーフ
マイケル J. ゴンザレス
ホルヘ・R・ミランダ=マッサーリ
シュプリンガー・ブリーフズ・イン・キャンサー・リサーチ
序文
ビタミンCと癌に関する本書を執筆することは、私たちに与えられた特権である。ノーベル賞を受賞したハンガリーの生理学者アルバート・ゼント=ゲルゲイ博士、アメリカの医学研究者フレデリック・R・クレンナー博士、アメリカの偉大な科学者ライナス・C・ポーリング博士、2度のノーベル賞受賞者（未共有）、スコットランドの著名な外科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医ユアン・キャメロン博士のような科学界の巨人たちの後を継ぐことができ、身の引き締まる思いである。ユアン・キャメロン博士、カナダの著名な精神科医アブラム・ホッファー博士、アメリカの優れたオーソモレキュラー医師ヒュー・D・リオーダン博士、NIHを代表する医学者マーク・レビン博士など、勇敢な医学界の奇才たちが、ビタミンCと癌の科学的発展の鍵を握ってきた。好奇心旺盛で聡明な科学者たちの足跡をたどることができ、大変光栄である。Joseph Casciari, Dr. Jorge Duconge, Dr. Jeanne Driskoは、癌治療としてのビタミンCの使用に関する貴重な情報を提供するために、ビタミンCと癌の研究・調査を続けている。
私たちは謙虚な気持ちでこのプロジェクトに着手したが、私たち自身が癌によって個人的な損失を被ったため、特別な個人的関心を持っている。ミランダ博士の妻、母、父、ゴンザレス博士の母、祖母、祖父は皆、癌の惨状に屈した。その意味で、がんを研究し、理解し、闘う機会があれば、私たちはそれを掴み取るだろう。さらに、がん患者の生存率と生活の質を向上させるために貢献できるチャンスがあれば、歓迎するだけでなく、それを求めている。
ビタミンCとがんは、多くの論争の的となっている。この論争の主な原因は、おそらく信頼できる科学的情報の不足による知識の欠如にあると考えられる。このテーマに関する入手可能な情報のほとんどは、症例報告や臨床観察、あるいは適切な科学的フォローアップを欠いた経験であることを付け加えておきたい。私たちは、本書によってこのようなニーズを満たすと同時に、がん治療における補助療法としての使用に関する既存の議論に何らかの光を与えることに貢献したいと考えている。
さて、前置きはこのくらいにして・・・
マイケル・J・ゴンザレスホルヘ・R・ミランダ=マッサーリ
目次
- 1 ビタミンCと癌の概要
- ビタミンCの歴史： 概略
- ビタミンCの一般的メカニズム .
- ビタミンCの生化学 .
- ビタミンCの生物学的機能 .
- ビタミンC投与の側面 .
- ビタミンCの投与： 進化の視点. .
- 古典的なビタミンCと癌の論争を再考する. .
- ビタミンCと癌に関する矛盾したデータ
- ビタミンC静注の要点.
- ビタミンC静注に関する一般情報 .
- 適用と投与量 .
- 最も関連性の高い作用機序 .
- 使用頻度 .
- 費用と支出 .
- 有害事象/禁忌 .
- 高用量ビタミンCの安全性と毒性に関する一般的考察
- 参考文献
- 2 ビタミンCの抗がん機序
- ビタミンCのがん予防メカニズム
- ビタミンCの抗酸化特性
- ビタミンCの主な抗がん機序
- ビタミンCの酸化的、酸化促進的、酸化促進的性質
- 過酸化水素とビタミンC
- 抗がん作用のある他のビタミンC酸化産物
- ビタミンCの二次的抗癌機序宿主
- 癌に対する宿主抵抗性
- ビタミンCと細胞内マトリックス
- ビタミンCと免疫能力
- 参考文献
- 3 ビタミンCと癌の潜在的治療法
- 第1相臨床試験、症例研究、レトロスペクティブ研究、ビタミンC静注、QOL
- ビタミンCフェーズ1臨床試験
- 症例シリーズ/研究
- レトロスペクティブ研究
- ビタミンCとQOL
- ビタミンC、化学療法、放射線療法
- 癌における抗酸化物質と化学療法の論争
- 治療： 現代の論争
- 試験管内試験/生体内試験研究
- ビタミンCの相互作用に関する動物実験
- 抗悪性腫瘍剤との相互作用に関する動物実験
- 癌患者における研究
- 参考文献
- 結論
- 付録 抗癌剤としてのビタミンC静注の効果を高める
- 抗癌剤としてのビタミンC
第1章 ビタミンCと癌の概要
ビタミンCの歴史概略
1536年、フランスの探検家ジャック・カルティエはセントローレンス川を探検中、壊血病で瀕死の状態にあった部下を救うために地元の原住民の漢方薬の知識を利用した。彼はアーバー・ヴィータの木の針を煮出して癒しのお茶を作った（後に100gあたり約50mgのビタミンCを含むことが明らかになった）[1]。
1556年の冬、ヨーロッパで壊血病が流行した。寒い冬に果物や野菜が不足していたことが、流行を引き起こしたのである。これは最も早く記録された壊血病の流行であったが、その後何世紀も経つまで、この病気を理解し、治療するための研究はあまり行われなかった。
壊血病の最も古い記録は、紀元前400年頃にヒポクラテスによって記述されたものだが、この病気の原因について科学的根拠を示そうとした最初の試みは、イギリス海軍の船舶外科医ジェームズ・リンド博士によるものだった。壊血病は、人里離れた孤立した船乗りや兵士など、新鮮な果物や野菜が手に入らない人々によく見られた。1747年5月の航海中、リンド博士はある乗組員には通常の配給に加えて1日2個のオレンジと1個のレモンを与え、他の乗組員には通常の配給に加えてサイダー、酢、硫酸、海水を与え続けた。科学の歴史上、これは2つの集団を対象に、ある因子だけを一方のグループに適用し、他の因子はすべて同じにして結果を比較した最初の対照実験と考えられている。その結果、柑橘類が病気を予防することが決定的に証明された。リンド博士は1753年に『壊血病に関する論文』を発表した[2]。
1912年、ポーランドのアメリカ人生化学者カシミール・ファンク博士は、欠乏症の研究中に、健康に不可欠なミネラル以外の微量栄養素を指すビタミンという概念を生み出した。この名称は、生化学的に重要な役割を果たすことから「バイタル」と、ファンク博士がこれらの化学物質はすべてアミンであると考えたことから「アミン」を組み合わせたものである。「ビタミン」のひとつは抗壊血病因子であると考えられていたが、これは長い間、新鮮な植物の成分であると考えられていた。
1928年から1933年にかけて、ハンガリーのJoseph L Svirbely博士とAlbert Szent-Györgyi博士の研究チームと、それとは別にアメリカのCharles Glen King博士が抗壊血病因子を初めて単離し、それを「アスコルビン酸」と呼んだ。アスコルビン酸はアミンではなく、窒素も含んでいなかった。セント-ギョルジ博士は、「ビタミンCとフマル酸の触媒作用に関する生物学的燃焼プロセスに関する発見」により、1937年のノーベル医学賞を受賞した。[3]。
1933年から1934年にかけて、イギリスの化学者であるウォルター・ノーマン・ハワースとエドモンド・ハーストが、また、ポーランドの化学者であるタデウス・ライヒシュタインが、ビタミンの合成に成功した。これにより、ビタミンCの安価な大量生産が可能になった。ハワースはこの業績により、1937年のノーベル化学賞を受賞した。
1933年、ホフマン・ラ・ロシュ社は、レドクソンという商品名で、合成ビタミンCを大量生産した最初の製薬会社となった。
1957年、アメリカの科学者J.J.バーンズ博士は、一部の哺乳類が壊血病にかかりやすいのは、肝臓がビタミンCを合成する4つの酵素の連鎖の最後にある活性酵素L-グロノラクトンオキシダーゼを生成できないためであることを明らかにした。彼は後に、ヒトはL-グロノラクトンオキシダーゼをコードする遺伝子の変異型を持っているという説を展開した。ストーン博士は1972年に”The Healing Factor “という本を書いた： Vitamin C Against Disease” [4]を著した。1952年、ビタミンCはマコーミックによって初めて化学療法剤として提案された[5]。
ビタミンCの一般的メカニズム
ビタミンCの生化学
ビタミンC（アスコルビン酸、アスコルビン酸C6、H12、O6）は、多くの動物によってグルコースから合成される分子量176.13 g/mlの6炭素ケトラクトンである。ビタミンCは、一部の哺乳類では肝臓で、鳥類や爬虫類では腎臓で合成される。しかし、ヒト、霊長類以外の動物、モルモット、インドオオコウモリなど、いくつかの種はビタミンCを合成できない。食事中のビタミンCが不足すると、ヒトは致命的な欠乏症である壊血病にかかる。ヒトと霊長類は、アスコルビン酸の生合成経路の末端酵素であるl-グロノラクトンオキシダーゼを欠いている。ビタミンCは電子供与体（還元剤または抗酸化剤）である。ビタミンCは8つの酵素の電子供与体として働く。
アスコルビン酸（アスコルビン酸塩、AA）の基本的な生化学的役割は、多くの生合成経路における水酸化反応を促進することである。これらの反応の多くにおいて、アスコルビン酸は、酵素活性を十分に発揮するために還元型の補欠金属イオンを必要とする酵素に、直接的または間接的に電子を供給する。アスコルビン酸の生化学的役割として最もよく知られているのは、プロリルおよびリジルの補酵素である。]
コラーゲンの生合成における水酸化酵素の補酵素である[6]。アスコルビン酸とその酸化体であるジヒドロアスコルビン酸の分子構造は、グルコースと類似している（図11参照）。
ビタミンCの生物学的機能
ビタミンCは1928年にSzent-Györgyiによって単離された。このビタミンは、コラーゲンやL-カルニチンの生合成、コレステロール代謝、シトクロムP-450活性、神経伝達物質合成など、いくつかの生物学的機能において重要な役割を果たしている。また、ビタミンCは免疫系の効率的な機能にも不可欠である。さらに、ビタミンCは主要な水溶性抗酸化物質であり、代謝呼吸から生じる潜在的に有害なフリーラジカルを消炎する。ビタミンCの急性不足は壊血病を引き起こす。壊血病は結合組織の損傷と血管の脆弱性を特徴とする病気で、最終的には死に至る。
ビタミンC（pk=4.2）は、ヒトにとって必須ビタミンである[7]。壊血病は、ビタミンCの不足から生じる欠乏症であり、生命を脅かすレベルにまで達し、死に至ることさえある[8]。ほとんどの哺乳類はグルコースからアスコルビン酸を合成するが、ヒトや他の霊長類はその合成に必要な酵素（L-グロノラクトンオキシダーゼ）を欠いている[9]。アーウィン・ストーンは1965年、これらの種で突然変異が起こり、ビタミンCを産生する能力が失われた可能性があると提唱した。ビタミンCは全身に分布する水溶性化合物で、眼の水晶体、白血球、副腎、下垂体など多くの組織に高濃度で存在する[6]。アスコルビン酸の正常血漿濃度は約0.6～2.0mg/dLである。これらの組織（水晶体、副腎、下垂体）には、少なくともこの2倍の量が含まれている。ビタミンCはまた、リジンからのカルニチンの合成 [11]、神経伝達物質の合成 [6]、シトクロムP-450活性、コレステロール代謝、外因性化合物の解毒 [9,12]、抗酸化剤 [10]としても必要である。さらに、ビタミンCを大量に投与（主に静脈内投与）すると、エルゴジェニック補助薬として機能する可能性がある。ビタミンCが骨芽細胞における細胞呼吸とATP産生を増加させるという証拠はあるが[13]、私たちの知る限り、このような生化学的役割はこれまで文献に記載されていない。この新しく提唱されたビタミンCの機能は、慢性変性疾患、特に慢性疲労症候群、AIDS、がんなどを患っている患者にとって、大きな意味を持つかもしれない。アスコルビン酸の大量投与で報告されたこのエルゴジェニック活性は、おそらくアスコルビン酸の酸化還元電位によるもので、エネルギー産生を増加させるために必要な電子をミトコンドリアの電子伝達系に供給できることを示唆している。ビタミンCの電子伝達反応への関与は、71年前にSzent-Gyorgyiによって提唱された[14]。ビタミンCは、タンパク質への糖の異常付着である糖化を抑えることにより、糖尿病などの様々な疾患に対して有効である[15]。
ビタミンC投与の側面
ビタミンCの服用： 進化の視点
1920年代後半にAlbert Szent-Györgyiが初めてアスコルビン酸を単離し、ビタミンCと同定して以来、論争が続いている。科学界では、ヒトの最適な健康状態を維持するためのビタミンCの最適な摂取量（摂取量と摂取頻度）についての議論が続いている。
ビタミンCのRDAは、壊血病を予防するのに必要なビタミンCの量の2倍と、ビタミンCを尿中に排泄するのに必要なビタミンCの閾値に基づいている。さらに、ビタミンCのRDAは、ビタミンCの吸収率、食品の調理に伴う損失、消耗、回転、異化の推定率に基づいている。Levineは、ビタミンのRDAを設定するには、血漿中および組織中のビタミン濃度を測定する必要があるとした。当初、ビタミンCのRDAは、壊血病を予防するために必要な量に安全マージンを加えたものであったが、これでは最適な健康状態にならない可能性がある。
現在のRDAである60mg/日は明らかに低すぎるし、新しいRDAである200mg/日は、健康な若い男性には十分かもしれないが、高齢者にはかなり不十分であり、病人には低すぎる。
アーウィン・ストーンやライナス・ポーリングらは、最適な健康を促進するために必要なビタミンCの摂取量は、RDAよりもはるかに多く、一般的な食事に含まれる量よりもはるかに多いと主張している。ストーンは、この遺伝的欠陥を低アスコルビン血症と名付け、ビタミンCを合成できない種に存在しうる異常な低レベルのビタミンCに言及している。彼は、この先天性代謝異常の「完全な矯正」には、遺伝的欠陥が存在しない場合に肝臓で合成されるビタミンCと同量のビタミンCを個体に供給する必要があるという仮説を立てた。血液や組織がビタミンCで飽和状態になり、大量のビタミンが尿や汗に排泄されることで、何らかの効果が得られる可能性はある。例えば、ビタミンCには抗ウイルス作用や抗細菌作用があるため、尿や汗に大量に排泄されることで、尿路感染症や皮膚感染症の予防に役立つかもしれない。
ビタミンCの大量摂取に懐疑的な研究者たちは、ビタミンCの摂取量が多い場合、さらに摂取量を増やしても、血漿中や組織中のビタミン濃度はわずかしか上昇しないと指摘している。しかし、ポーリングが示唆したように、人体は血漿中あるいは組織中のビタミンC濃度のわずかな変化に敏感なのかもしれない。例えば、グルコース、ナトリウム、カルシウム、塩化物、ヘモグロビンなどである。したがって、血漿中および組織中のビタミンC濃度に劇的な変化がないからといって、ビタミンCの大量摂取が有益である可能性を否定するものではない。
ビタミンCの摂取は、若者の上気道感染症の治癒を早めることが判明している。ビタミンC1,000mgを1時間ごとに6時間摂取し、その後1日3回摂取した学生は、感染症状に対して鎮痛剤や解熱剤を服用した学生に比べて、風邪やインフルエンザの症状が85%も減少した。このような治癒改善効果は、小児や若年成人に限ったことではない。肺炎や気管支炎で入院した高齢者では、ビタミンCの補充によってかなりの改善がみられた。[17]。Steve Hickey博士は2005年、ビタミンCの薬物動態のエレガントなモデル、すなわち特定の経口投与スキームが最大血中濃度を達成するダイナミック・フローを提唱した。[18]。
古典的なビタミンCと癌の論争を再考する
1970年代後半から1980年代前半にかけて、ライナス・ポーリング博士（Linus Pauling Institute）とチャールズ・モアテル博士（Charles Moertel、メイヨークリニック）の間で、ビタミンCと癌に関する研究結果の食い違いから論争が起こった[19-21]。簡単に説明すると、ポーリングとキャメロンの研究は歴史的対照を用いたものであり、肯定的な結果であったのに対し、メイヨークリニックの研究は前向き無作為二重盲検法であり、否定的な結果であった。メイヨークリニックの研究は、初期の観察結果を明らかにするために使用された一般的な実験デザインで行われたが、キャメロンとポーリングの研究を本当に再現したわけではなかった（使用量が少なく、時間も短かった）。この問題については別のところでレビューされている[22]。
飽和可能な消化管吸収と非線形の腎クリアランス [23]を考慮すると、ビタミンCの経口吸収では静脈内投与に匹敵する血漿濃度を得ることはできない。[24]。アスコルビン酸の血漿中濃度は、摂取量が増えるにつれて上昇し、1日約150～200mgの摂取でプラトーに達する。
さらに、ビタミンCを静脈内投与するとがん細胞に対して毒性を示すという最近の報告もある[25]。私たちが治療に提唱している用量は、かなり高用量（25-200g）であり、最も重要なことは静脈内投与である。なぜなら、アスコルビン酸の血漿中濃度は経口摂取よりも高いレベルに達することができ、この高いレベルを長時間維持することができるからだ。ビタミンCによる癌細胞への選択的毒性作用の発現には、この2点が必要であると思われる。私たちは、経口投与で達成できるレベルの100倍以上の血漿中濃度を達成しようとしている。
ビタミンCと癌に関する矛盾したデータ
ビタミンC（アスコルビン酸、AA）とがん細胞への影響に関しては、一見矛盾する研究もある。AAはげっ歯類モデルにおいて化学発がんを促進することが報告されている[26-28]。この作用は、AAの抗酸化活性と、それに続く化学発がん物質7,12-ジメチルベンザアントラセン（DMBA）によるフリーラジカル生成の亢進によるものと考えられる。別の研究では、低濃度のAAが細胞培養におけるマウス骨髄腫細胞の増殖に不可欠な要件であることが判明した。[29]。対照的に、同じグループによる更なる研究では、AAが高濃度では増殖を阻害することが報告されている[30]。また、他の抗酸化物質を添加しない低用量（±25μg/mL）のビタミンCは、悪性細胞の増殖を促進する一方、高用量（±200μg/mL）では増殖を阻害することが報告されている[31]。これらの研究は、悪性細胞に対するAAの用量効果を理解するという点で、非常に重要な貢献である。さらに、これらの研究は、がんに対するAAの治療的投与範囲、具体的には適切な投与量と相乗効果のある栄養素の併用を決定するのに役立つ。したがって、これらの研究は矛盾するどころか、化学療法効果を得るために高用量のAAを使用することの重要性を実際に補強している。
ビタミンC静注の要点
ビタミンC静注に関する一般情報
体内のビタミンC（L-アスコルビン酸またはL-アスコルビン酸）の生理的濃度は、腸管吸収、組織蓄積、腎再吸収および排泄により制御されている。したがって、静脈内投与は、他の方法では達成できない薬理学的用量を達成するために用いられる。
がんに関連して、高用量のビタミンC静脈内投与（0.5g/kg体重以上）にはいくつかの効果がある：(a)がん細胞に対する細胞毒性はあるが正常細胞にはない、(b)がん患者のQOLの改善、(c)化学療法による毒性からの正常組織の保護、(d)放射線やある種の化学療法の作用の増強、(e)免疫系の強化、(f)コラーゲンやヒアルロン酸の強化。
現在までのところ、がん治療としてビタミンCを大量に静脈内投与したランダム化比較臨床試験は発表されていない。多くの第I相臨床試験（第I相試験の項を参照）では、治療の無毒性が確認され、QOLの改善が示唆されている（QOLの項を参照）。幾つかの症例報告では、癌の寛解を示し、生存期間にプラスの効果を示している（症例報告の項を参照）。
高用量のビタミンCは基本的に無毒である。報告されている副作用は、患者が腎疾患やグルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症のスクリーニングを十分に受け、患者の状態を注意深く観察しながら用量を徐々に増やしていけば、軽微なものである。
用法と用量
ビタミンCは経口投与を含むいくつかの経路で投与することができる。本論では、高用量（0.5g/kg以上）のビタミンCの静脈内投与についてのみ述べる。
第1相用量設定試験では、体重1kgあたり1.5gのビタミンCを週3回静脈内投与することが推奨されている。さらなる臨床研究では、低用量から治療を開始し、有害事象が観察されなければ、最終的な望ましいレベルまで徐々に用量を増やすことが勧められている[32-34]。1.5g/kg体重の投与量は安全であり、正常な腎機能を有する患者において数時間にわたって血漿中アスコルビン酸濃度を10mM以上にすることが可能であることが判明した。
臨床輸液用のアスコルビン酸溶液は、特にB複合体と一緒に投与した場合、経時的に不安定になる可能性がある[35-37]。
1990年代後半、血漿中および組織中のビタミンC濃度は、腸管吸収、組織蓄積、腎再吸収・排泄を通じて厳密に制御されていることが判明した。[38-40]。その結果、ビタミンCの経口摂取で血漿中および組織中濃度を上昇させることは非常に困難であった。しかし、静脈内投与は、腎排泄によって平衡が回復するまで、この厳しい制御を回避することができた。健康なボランティアでは、最大耐容量の3gを4時間ごとに経口投与したところ、血漿中濃度のピークは0.22mMであったのに対し、ビタミンCを50g静脈内投与したところ、血漿中濃度のピークは13.4mMであった。[41]。がん患者においても同様の結果が得られている[32, 42, 43]。
したがって、抗腫瘍活性を得るために必要なビタミンCの薬理学的濃度を得るには、静脈内投与が重要であり、がん治療におけるビタミンCの再評価が必要である[44]。
最も関連性の高い作用機序
低い生理的濃度（0.1 mM）では、ビタミンCは活性酸素種を不活性化する抗酸化剤として働く [45]。しかし、薬理学的な高濃度（20 mMまで）では、酸化種、すなわち癌細胞にとって致死的な細胞外の過酸化水素を発生させる酸化促進作用があることがわかった。[46, 47]。正常細胞はいずれの濃度のビタミンCにも影響を受けなかった。試験管内試験での所見はラットとマウスでも確認され、高用量のビタミンCを静脈内投与したところ、血液中ではなく細胞外液中に実質的に同じ濃度のがんを死滅させる過酸化水素が認められたが、経口投与では過酸化水素の発生はみられなかった[48-50]。細胞外の過酸化水素ががん細胞に拡散し、ATPの枯渇によって毒性を媒介し、細胞死を引き起こすことが提唱された。さらに、過酸化水素の毒性は膜、グルコース代謝、DNAの完全性を損なう。正常細胞では、過酸化水素はカタラーゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシドジスムターゼなどの抗酸化酵素によって容易に中和されるが、ほとんどのヒトのがんでは、これらの抗酸化酵素のレベルが低いか、バランスが崩れている[51]。(他のメカニズムについては、第8章の文献を参照）。
高用量のビタミンCを毎日静脈内投与すると、マウスにおける腫瘍の体積は、多様な攻撃的がん種に対して41-53%有意に減少した。[49]。腫瘍増殖の抑制は、ヒト癌の他のマウスモデルやヒト癌細胞株でも認められた。[50, 52-57]。
使用の有病率
主流の腫瘍専門医は、がんにビタミンCの大量静注療法を用いていないが、補完代替医療を実践する医師によって広く使用されている[58]。
費用と支出
開業医が行うビタミンC点滴は、中程度の費用で広く入手可能である（診療所では1回あたり100～300ドル）。
有害事象/禁忌
ビタミンC自体は基本的に無毒である。一般に、ビタミンC大量静注後の有害事象は軽度であり、[32, 58, 59]、高浸透圧液の急速静注による副作用と一致しており、静注前および静注中に飲水することで予防可能であった。[32]。
G6PD欠損症における溶血
グルコース6-リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症の患者は、高用量のビタミンC投与後に溶血（赤血球の破壊）を起こす危険性があることが判明した。[60, 61]。したがって、患者に大量のビタミンCを静脈内投与する前に、G6PD欠損症の検査を行うべきである。G6PD欠乏症の有病率が最も高いのは、アフリカ系アメリカ人、アジア人、地中海系の人々である。G6PD欠乏症患者におけるビタミンCの溶血作用は投与量に関連しているようだが、これらの患者にどの程度の量のビタミンCを静脈内投与すれば安全であるかは不明である。数多くの開業医が、G6PD欠乏症の有無をまず検査することなく、Myers’カクテルの成分として1-5gのビタミンCを静脈内投与しているが、問題はない。この治療を受けた何千人もの患者の中で、重篤な溶血エピソードの報告はない。しかし、軽度の溶血エピソードが認識されなかった可能性はある。
懸念されるのは、大量のビタミンCを静脈内投与されたがん患者に起こりうる、生命を脅かす出血（hemorrhage）と腫瘍の急速な壊死である[62]。そのため著者らは、腫瘍の負担が大きい患者を観察しながら、ビタミンCの静脈内投与をゆっくりと段階的に増加させることを勧めている。しかし、人間機能向上センターで28年間ビタミンCを静注したが、腫瘍壊死のエピソードはなかった。このような大量の死んだ組織を取り除くという突然の作業に体が対応できず、患者が重症化することがある。これは主に、かなりの腫瘍量を伴う末期疾患や、侵攻性が高く分裂の速い腫瘍に罹患している患者にとって懸念されることである。これが、ビタミンC療法中に身体の解毒システム（皮膚、腎臓、結腸、肝臓）に過度の負担をかけないようにする主な理由であろう。
腎臓結石とオキサローシス
ビタミンCを大量に摂取すると、シュウ酸カルシウム腎結石のリスクが高まると主張されることが多い。シュウ酸はビタミンCの代謝酸化の最終生成物である。腎機能障害のある人にビタミンCを静脈内投与するとシュウ酸腎症になることが報告されている[63, 64]。しかし、腎機能正常者では、大量ビタミンC（1.5g/kg体重）の点滴6時間後の尿中にシュウ酸として検出されるのは約2%に過ぎない。[65]。しかし、高用量ビタミンCの使用に伴う高シュウ酸尿は、主に実験室のアーチファクトによるものであり、生体外で、すなわち、ビタミンCが体外に排出された後、回収ボトルにある間にシュウ酸に変換されることに起因することが判明している。ビタミンCを大量に摂取した結果、尿中シュウ酸塩がわずかに増加したとしても、その増加はビタミンの他の作用によって相殺されるかもしれない。例えば、ビタミンCは尿中のカルシウムを結合させ、シュウ酸カルシウム結晶の形成を減少させる可能性がある;尿酸度をわずかに上昇させ、シュウ酸カルシウムの溶解度を増加させる;利尿を促進することにより尿のうっ滞を減少させる可能性がある。ビタミンCの摂取量は腎結石のリスクと関連しないか、あるいは摂取量が多いほど腎結石の発生率が低いことが、さまざまな研究で明らかにされており、[66-71]、ビタミンCが腎結石形成のリスクを高めるという証拠は見つかっていない。
さらに、大量のビタミンCを日常的に使用している開業医は、副作用として腎結石を観察していない。腎結石リスクに関しては、ビタミンCは一般集団に対して明らかに安全であるにもかかわらず、高用量のビタミンCが尿中シュウ酸塩濃度の上昇を引き起こしたと思われるまれな症例がある。特にシュウ酸カルシウム結石は数ヵ月から数年かけて形成されるためだ。したがって、この研究結果は、高用量のビタミンCの静脈内投与は腎機能障害のある人には禁忌である可能性があり、腎結石の既往歴は再検討されるべきであると結論づけている。
高用量ビタミンCの安全性と毒性に関する一般的考察
ビタミンCは、高用量では（poで摂取した場合、RDAの10～100倍）驚くほど無毒である。それにもかかわらず、軽微な毒性作用がいくつか報告されている。これらの副作用には、アシドーシス、シュウ酸尿症、腎結石、糖尿症、腎尿細管障害、胃腸障害、過敏反応、条件反射、プロトロンビンおよびコレステロール障害、ビタミンB12破壊、疲労、不妊剤などがある[72]。これらの副作用のうち、吐き気、腹部けいれん、下痢は否定的な副作用として頻繁に言及されるため、胃腸障害はおそらく経口アスコルビン酸を大量に摂取した後の最も一貫した一般的な問題である。これらの影響は、アスコルビン酸を緩衝塩として、または食直後に摂取することで軽減または除去される。患者が下痢を起こすことなく経口ビタミンCに耐えられる量は、ストレスや疾患の重症度に比例して増加する[73]。アスコルビン酸の耐腸量は、多くの疾患の急性症状を改善する。より少ない用量では、急性症状に対する効果はほとんどないことが多いが、疾病のストレスに対処する上で身体を助け、疾病の罹患率を低下させる可能性がある[74]。ビタミンCを大量に摂取した場合に報告される毒性作用の多くは、実際には取るに足らない、まれなものであり、結果も軽微なものである。ビタミンC療法中は、無機セレン（亜セレン酸Na）の摂取も避けるべきである。アスコルビン酸が亜セレン酸を還元し、組織への取り込みができなくなる可能性がある[75]。
ビタミンCの静脈内投与に関しては、24時間にわたって150～200gという高用量を投与しても悪影響は報告されていない。[42, 76-81]。ビタミンCは、経口投与よりも静脈内投与の方が効率的である。なぜなら、ビタミンCは腸管を通過し、より高い循環濃度が長時間維持されるからだ。ビタミンCは、現在利用されている他のがん治療薬と比較してユニークな利点があり、長期間にわたって高用量を持続投与しても一般に無害で安全である。腫瘍細胞に対して優先的に細胞毒性を示すことが判明している血漿中濃度以上の濃度を達成・維持するのに十分な高用量のビタミンCを、長期間静脈内投与するという概念を支持する証拠がある[33, 77, 78]。ビタミンCは医師にとって最も安全な物質の一つである。
がん患者における研究
症例研究
デスモイド腫瘍の症例に関する2件の報告では、放射線療法と抗炎症剤の使用によって奏効が改善したことが示されている[82, 83]。また、5人のがん患者（転移性乳がん[41]、転移性原発不明[41]、局所乳がん[42]、子宮頸がん[41]）にアスコルビン酸グルコシド（AsAG）（200mg/kg）とa-トコフェロールモノグルコシド（TMG）（1.0mg/kg）を経口投与したところ、放射線療法、パクリタキセル、CDDPに通常伴う副作用である激しい吐き気や頻繁な下痢が予防されたという報告もある[84]。
Riordan [85-89]とDrisko [90] は、ビタミンCを経口または静脈内投与した場合、良好な腫瘍反応と化学療法の副作用（毒性）の軽減を報告した。
Riordanらは8人の転移癌患者の症例報告を発表した。[85-89]。
も最初に化学療法と経口抗酸化剤による治療が行われ、その後1例にはパクリタキセル地固め化学療法と併用して60gのビタミンCが週2回静脈内投与された。両患者とも診断から3年後には無病であった。毒性は認められなかった。
ビタミンCを用いた抗悪性腫瘍薬の臨床研究および報告
2004年から2013年までに発表された抗悪性腫瘍剤とビタミンCを併用した臨床研究または報告は13件であった。これらの研究は、60人の新規診断患者を対象としたTakahashiによる日本の臨床試験を除き、ほとんどが再発または治療抵抗性の進行癌患者を対象としたものであった。治療対象となった癌は、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、白血病など様々であった。これらの臨床試験では、1gから125gまでのビタミンCを、毎日、週2回、毎週、あるいは化学療法サイクルのスケジュールに従って静脈内投与した。これらの試験の結果は概して良好であった。ビタミンCの静脈内投与は、いずれの投与量においても忍容性が良好であった。[91-104]。
Montiらは、転移性膵癌患者14人を対象に、ゲムシタビン（1,000mg/m2を週1回、7週間静脈内投与）とエルロチニブ（100mg/日を8週間経口投与）の標準治療との併用によるビタミンC静注療法を非盲検用量漸増第I相試験で検討した[102]。患者は週3回のビタミンC点滴静注（50,75,100g）を8週間受けた。9人の被験者が試験を完了し（各用量漸増で3人）、7人は病勢が安定し、残りの2人は病勢が進行した。薬理学的なビタミンC濃度が達成され、膵癌患者においてゲムシタビンおよびエルロチニブへのアスコルビン酸の添加による毒性の増加は認められなかった。
化学療法の治療効果は維持または改善された。いくつかの研究では、これまでの数多くの治療に抵抗性であった患者の27%に奏効が認められた。[93]。他の研究では、ビタミンCは合併症や化学療法、放射線療法による副作用を軽減し、患者のQOLを改善した。[98, 101]。また、ある研究では、ビタミンCを使用した群では、平均生存期間が予想された3〜5カ月から13カ月に延長した。[104]。
ビタミンCの静脈内投与は非常に広い投与範囲において良好な忍容性を示し、治療効果を維持または改善する一方で、治療による毒性を軽減し、QOLを改善し、時には反応性のない腫瘍に反応をもたらし、生存率に好影響を与える可能性さえあることを考えると、癌の管理におけるビタミンCの最良の使用法を明らかにするために、より多くの研究が実施されることが不可欠である。現在、癌治療におけるビタミンCの役割をよりよく理解するために、15以上の試験が進行中である。まだ答えの得られていないいくつかの疑問は以下の通り：
- 1. どの癌にビタミンCが最も有効か？
- 2. ビタミンCの投与はいつ開始すべきか？
- 3. ビタミンCはどの程度の量を使用すべきか？
- 4. 特定の癌や病期にはどの抗悪性腫瘍剤とビタミンCの組み合わせが最適か？
結論
アスコルビン酸塩が悪性腫瘍の増殖を予防・抑制する機序は多種多様である。ここでは、より関連性が高く、科学的に論理的で、最もエビデンスがあると思われるものについて述べた。酸化促進作用、ミトコンドリアエネルギーにおける電子の流れへの寄与、抗炎症作用、抗血管新生作用、免疫支持機能、その他化学療法抵抗性の回復などいくつかの要因が、悪性腫瘍を克服するために複雑な多因子的方法で寄与している。アスコルビン酸の抗癌作用には、これらのメカニズムの多くが相互に作用している可能性が高い。悪性腫瘍に罹患している患者において、アスコルビン酸塩を増加させること、特に治療戦略として静脈内投与することを支持するエビデンスが圧倒的に多い。アスコルビン酸塩は、悪性細胞の増殖を抑制し、分化 [1] および再分化 [2]を誘導することにより、がんの予防と治療の両面で利益をもたらす可能性がある。さらに、アスコルビン酸塩は疼痛緩和 [3, 4]やエルゴジェニック剤 [5-7]としても価値があり、末期がん患者のQOLを大幅に改善することができる。
理想的な抗がん剤とは、腫瘍の増殖を特異的に阻害し、生存期間を延長し、QOLを改善するものであることは明らかだ。アスコルビン酸塩がこの説明に当てはまるという証拠がある。ビタミンCの適切な静脈内投与のプロトコルは私たちのグループによって発表されている[8]。ここで検討したエビデンスに基づき、がん治療における補助療法として高用量のアスコルビン酸を静脈内投与すること、および細胞の酸化還元状態の調節に基づく新たながん治療法を探索することを提案する。がんは、主に遺伝子に由来する、腫瘍の形成や転移につながる制御不能な急成長細胞を共通に持つ疾患群とみなされてきた。現在のパラダイムでは、外科手術、化学療法、放射線療法ががんの主な治療法として支持されている。ビタミンCの癌に対する効果についてここで提供された情報を踏まえ、私たちは癌を代謝性疾患として捉えるという、癌治療に関するパラダイムの変更を提案した。
付録
抗癌剤としてのビタミンC点滴の効果を高める
ビタミンCと癌に関する60年以上の経験から、抗癌剤としてのビタミンCについて何が言えるだろうか？
第一に、広範な経験と発表された論文は、高用量（経口および静脈内）ビタミンCの使用が極めて安全であることを示している[9-15]。
第二に、ビタミンCには以下のような多くの治療効果があることが確認されている。
- 1. QOLの改善 [16-18]：
- a. 標準的ながん治療による副作用の軽減 b. 痛みの軽減 c. 気力の増強 d. 食欲の増進
- 2. 疾患の合併症を軽減する [19-24]：
- a. がん患者におけるアスコルビン酸不足の解消 b. 感染症（ウイルス性、細菌性、真菌性）との闘い c. がんに関連した炎症の軽減 d. がんに関連した敗血症の予防
- 3. 薬理学的投与量は、様々な機序により、がん細胞に対して細胞賦活作用または細胞毒性作用を示す [25]：
- a. グルコース拮抗作用による悪性細胞の燃料制御 b. エネルギーRedOxがん細胞ミトコンドリア問題のための電子供与体 c. 過酸化水素形成 d. コラーゲン形成 e. 免疫増強 f. 標準的な抗悪性腫瘍剤の細胞毒性効果を維持し、場合によっては改善する（化学療法の項を参照）。
多くの患者において、腫瘍の縮小、疼痛コントロールの改善、エネルギーレベルの上昇、食欲の増進などの目覚ましい効果が認められており、一般的にほとんどの患者がQOLを改善していると言えるが、それにもかかわらず、抗癌剤としてのビタミンCの静脈内投与の完全な成功例にはばらつきがある。これは、相互に影響し合う多くの直接的な変数によるものと思われる。
がん患者の転帰を一貫して改善するためには、総合的な健康評価を行い、健康悪化の要因や治癒の障害を特定することが重要である。これらを特定し、改善しなければならない。
これには以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：
- 1. がん患者における細胞エネルギー関連の代謝異常 [26-28] 。
- 2. 毒性（タバコ、アルコール、農薬、重金属、炭化水素、食物ニトロソアミン） [29-36] 。
- 3. 薬物（オピオイドは免疫反応を障害し、血管新生を亢進させ、腫瘍細胞に直接作用してその増殖と転移を促すことさえある。癌の増殖と転移におけるミューオピオイド受容体（MOR）の役割を示唆する疫学的、動物学的、細胞学的研究がある） [37-39] 。
- 4. ホルモンバランスの乱れ/内分泌かく乱物質 [40, 41]。
- 5. 過度の炎症 [42, 43]。
- 6. いくつかの感染因子と体内細菌叢の不均衡 [44, 45]。
- 7. 過度の心理的ストレス [46, 47]。
- 8. 過度の放射線被曝 [48, 49]。
(浸潤性がんの10％は、電離放射線と非電離放射線を含む放射線被曝に関連している）。
ビタミンC静注療法の効果に関連すると考えられる生理学的/細胞学的変数
1-組織酸素化レベル
ビタミンCが抗癌作用を発揮する最も重要な機序の一つが過酸化水素の産生であることはよく知られている。そのためには酸素の存在が不可欠である。酸素の利用が制限されると、アスコルビン酸からデヒドロアスコルビン酸への変換による過酸化水素の産生の可能性が減少する。抗がん剤としての効果を高めるために、ビタミンC静注療法直後に高気圧酸素を利用し、過酸化水素の生成を増加させ、抗がん効果を高めることを提案する。
オゾンとの関係では、ビタミンCはオゾンと拮抗することが知られているが、オゾンは体内でビタミンCを分解しないことが示されている。ビタミンCを大量に摂取している人は、まずオゾン治療を受け、30分待ってからビタミンCを摂取すべきである。
酸素供給の一般的側面
酸素は、人間の生理にとって重要なあらゆる化学反応に必要な成分である。地球上に酸素が出現すると、生命システムの性質に重大な変化が起こり、十分なエネルギーが利用できるようになると、複雑な機能を持つ複雑な構造を分化・構築するようになった。酸化とは、電子がより電気陰性度の高い基へと失われることであり、酸素化とは酸素分子を運ぶことである。発酵に酸化が加わり、増殖が調節されるようになった。発酵は構造を必要とせず、一連の単一分子の作用の結果である。電子の流れを伴う酸化は、エネルギー産生を増加させるために、構造と連続的な電子移動性を要求した。
組織内の酸素濃度は代謝と血管の供給に依存しており、腫瘍では血流が不規則な部分が多く存在する。これは、異なる段階にある細胞が存在することが原因かもしれないし、不均衡な細胞増殖の結果生じる外圧によって、血液の毛細血管が崩壊することが原因かもしれない。これはまた、血管壁のコラーゲン不足（アスコルビン酸不足による二次的なもの）による構造的欠陥、拡散能の低下、肺胞低換気の結果である可能性もある。このような条件が重なると、癌性増殖内に低酸素症として知られる問題が生じ、癌治療の有効性が制限される。
低酸素症は癌の重要な特徴であり、細胞の生存、血管新生、解糖代謝、転移の亢進に関与する。低酸素はまた、遺伝的不安定性を増大させ、浸潤性増殖を活性化し、未分化細胞の状態を維持することが示されている [50] 。
1- 酸素の増加（オゾンおよび高気圧酸素）
イタリアのグループは、オゾンによる自己免疫療法のサイクルを長く続けることで、腫瘍の低酸素状態が改善され、腫瘍の攻撃性が低下すると仮定している。酸素レベルの改善は、ビタミンCの抗がん作用を促進すると予想される [51] 。オゾン療法は、赤血球の解糖速度の増加をもたらすことが報告されている。これにより2,3-ジホスホグリセレートが刺激され、組織に放出される酸素が増加する。オゾンは、ピルビン酸の酸化的カルボキシル化を改善し、ATPの合成を促進することにより、クレブスサイクルを促進する。フリーラジカルスカベンジャーとして働く抗酸化酵素（グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼなど）も増加する [52] 。血管拡張もまたオゾンによって誘導され、細胞で利用可能な酸素や栄養素、免疫因子の増加につながる [53]。オゾンによる自己血輸血は、血液の貧弱なレオロジー特性と組織への酸素供給の両方を改善し [54] 、治癒と腫瘍反応を改善する酸素、免疫因子、栄養素を増加させるのに有用であろう。動物実験では、進行した頭頸部扁平上皮がんにおいて、オゾンの適用により生存期間が非常に有意に延長することが示されている。この効果のメカニズムは完全には解明されていないが、マクロファージ、多形核細胞（PMN）、NK細胞、細胞傷害性Tリンパ球におけるさまざまな重要な免疫調節作用が関与しているほか、他の代謝調節作用も関係していると考えられている [55] 。
したがって、現時点ではオゾンがビタミンCの抗がん作用を向上させるという証拠はないが、その生物学的効果の範囲を考えると、この併用療法を試験することは重要かもしれない。高気圧酸素（HBO）療法は、血漿中の溶存酸素量を増加させ、組織への酸素供給を増加させることにより、低酸素症や虚血症を伴う疾患の治療に用いられてきた。HBOは腫瘍を酸素で飽和させ、腫瘍の低酸素化による発がん促進作用を逆転させることにより、腫瘍抑制効果を発揮する可能性がある。HBO治療後、組織学的な有意な変化とともに、細胞増殖の減少が示されている [56]。HBOはビタミンCに利用可能な酸素を増加させ、過酸化水素の生成を増加させることでアスコルビン酸の抗がん活性を増強する可能性がある。
2- 酸素代謝の増加
クレブスサイクルを活性化し、ピルビン酸の酸化的脱炭酸とATP産生を増加させる。
悪性細胞の脂質層を酸化し、細胞溶解によって破壊することができる。
酸素は細胞膜の脂質層の不飽和脂肪酸と反応し、過酸化水素を形成する。脂質過酸化産物には、キラー細胞の作用に不可欠なペルオキシラジカルが含まれ、これらの産物には細胞毒性を持つアルデヒドも含まれることがある [57] 。
3- 循環を増加させる
組織により多くの酸素、ビタミンC、免疫因子を供給する。
4- 細菌／ウイルス／真菌の負荷を減少させる。
微生物は免疫系の重要な調節因子であり、適切なバランスが保たれていないと、過剰な炎症を引き起こす可能性がある。炎症はがんの発症に大きな役割を果たすことが知られているため、微生物のバランスは腫瘍の進行に影響を及ぼす可能性がある。これは、炎症の慢性的な活性化、腫瘍微小環境の変化、遺伝毒性反応の誘導、代謝によって起こりうる [58] 。
その他の酸素関連化合物
炭酸水素ナトリウム
がん組織によくみられる生理的特徴であるアシドーシス（発酵の亢進）を改善する可能性がある。炭酸水素ナトリウムには、真菌のコロニーを破壊する特異的な能力（他の塩基性化合物にはない能力）もある [59, 60]。
ジクロロ酢酸
がん細胞に欠けている酸化的リン酸化を促進することにより、ミトコンドリア機能を改善する可能性がある [60, 61]。
2- 過剰グルコース [62, 63］
過剰な血中グルコースはビタミンCとグルット受容体部位を奪い合う可能性がある。空腹時にビタミンCを大量に静脈内投与することは、良い治療法である。とはいえ、眠気や低血糖症状が生じる可能性があることに注意すべきである。このような点滴を受けると、血糖値が急上昇していると体が判断してインスリンを分泌する。低血糖症のような症状が出るかもしれない。ビタミンCの点滴中に血糖値を測定すると、ビタミンCを糖分と勘違いするため、メーターは非常に高い数値を示す。低血糖が起こった場合に備えて、オレンジジュースを常備しておくこと。
3- 生理的酸化還元バランス [64］
酸化と抗酸化のバランスは、健康な生体系を維持する上で非常に重要であると考えられている。活性酸素種（ROS）と活性窒素種（RNS）は、細胞の生存を制御する上で重要な役割を果たしている。一般に、中程度のレベルの活性酸素／RNSは細胞増殖と生存を促進するシグナルとして機能し、一方、活性酸素／RNSの激しい増加は細胞死を誘発する。生理的条件下では、ROS/RNSの生成と除去のバランスが、酸化還元感受性シグナル伝達タンパク質の適切な機能を維持している。通常、酸化還元ホメオスタシスにより、細胞は内因性および外因性の刺激に適切に応答する。しかし、酸化還元ホメオスタシスが乱れると、酸化ストレスが異常な細胞死を引き起こし、疾患発症の一因となる可能性がある。酸化還元バランスは、正常な状態での生物学的プロセスの維持に重要な役割を果たしている。酸化還元ホメオスタシスが乱れると、がん、変性疾患、老化を含む様々な疾患に関連したアポトーシスの調節不全が生じる。一般に、低レベルの活性酸素は、細胞増殖と細胞生存を促進するシグナル伝達分子として働く。対照的に、活性酸素が著しく増加すると、細胞死を誘発する。酸化ストレスを防ぐため、酸化に有利な不均衡な酸化還元状態を表す外因性抗酸化物質が絶えず求められている。しかし、単離された化合物の高用量は、高濃度での酸化促進作用や、最適な細胞機能に必要な生理的条件下で通常存在する有益な濃度の活性酸素と反応する可能性により、毒性を示す可能性がある。以上のことから、生理的な酸化還元状態は抗がん剤としてのビタミンC点滴静注の有効性にも影響を及ぼす可能性がある。抗酸化作用のある薬剤（グルタチオン、ビタミンB群など）はビタミンCの酸化活性を阻害し、抗がん作用を低下させる可能性があるため、ビタミンC点滴静注と併用することは推奨されない。
Riordan Protocolに従った高用量ビタミンC静注療法の一般的な副作用： 脱水と、あまり一般的ではないが血糖値の変化。