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Neurological associations of COVID-19

Neurological associations of COVID-19

www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30221-0/fulltext

概要

背景

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるCOVID-19パンデミックは、1918年のインフルエンザパンデミック以来見られない規模のものである。

主な臨床症状は呼吸器疾患であるが、神経学的症状がますます認められるようになってきている。

他のコロナウイルス、特に重症急性呼吸器症候群や中東呼吸器症候群のパンデミックを引き起こしたコロナウイルスの知識に基づいて、SARS-CoV-2による中枢神経系および末梢神経系疾患の症例はまれであると予想される。

次はどこへ？

SARS-CoV-2による神経疾患の症状と負担を定義するためには、慎重な臨床、診断、疫学的研究が必要である。

重症化した疾患の非特異的な合併症（低酸素性脳症や重症化した神経障害など）と、感染性脳炎、超感染性脳炎、感染後脳炎、脳卒中につながる高凝固状態、ギラン・バレ症候群などの急性神経障害など、ウイルスによって直接または間接的に引き起こされる疾患を区別するために、正確な症例定義が必要となる。

呼吸器感染が軽度または無症状の患者では、SARS-CoV-2に関連する神経疾患を認識することは困難であり、特にCOVID-19の一次疾患が数週間前に発生した場合は困難である。

神経疾患につながる感染症の割合はおそらく少ないであろう。しかし、これらの患者は重度の神経学的後遺症を残す可能性がある。

これだけ多くの人が感染していると、神経症患者の全体数、それに伴う健康負担、社会的・経済的コストが大きくなる可能性がある。

医療計画者や政策立案者は、神経学的関連性を調査している多くの進行中の研究が我々の知識ベースを増やしている間に、このような事態に備えなければならない。

序論

2020年5月19日現在、新型コロナウイルス重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）によるCOVID-19パンデミックは、全世界で400～800万人以上の確定症例と30万人以上の死亡をもたらしている1) 1918年のインフルエンザパンデミック以来、最大かつ最も重篤なパンデミックである2) 呼吸器疾患を伴うものが最も一般的で重要な症状であるが、神経学的特徴の報告が増加している。

これらの特徴は、全身疾患の非特異的合併症、ウイルスの直接感染の影響、神経系および血管系の炎症の組み合わせであるように思われるが、これらは超感染性または後感染性である可能性がある。

このラピッドレビューでは、関連するコロナウイルスや呼吸器ウイルスについて広く知られていることを考慮して、COVID-19ではどのような神経学的症状が予想されるかを検討している。

COVID-19に関するこれまでのエビデンスをまとめ、推定される疾患メカニズムを検討し、最後に、臨床疫学的、疾患メカニズム、治療研究をサポートするために、COVID-19関連の神経疾患が疑われる患者を調査するための枠組みを提案する。

他のウイルスからのエビデンス

SARS-CoV-2 が同定される以前には、6 種類のコロナウイルスがヒトに感染することが知られていた。これらのコロナウイルスのうち 4 種類は季節性の、主に軽度の呼吸器疾患を引き起こし、世界的に発生率が高く、上気道感染症の 15～30% を占めている3。

他の 2 つのコロナウイルスは、主に呼吸器疾患による死亡を伴う大パンデミックを引き起こした。2002-03 年に SARS-CoV によって引き起こされた重症急性呼吸器症候群（SARS）と、2012 年に MERS-CoV によって引き起こされた中東呼吸器症候群（MERS）である4, 5。

中枢神経系と末梢神経系の両方の疾患がSARSの後に報告されている（付録pp.2-3）。発作を伴う脳症の 3 例のうち 2 例で SARS-CoV が RT-PCR によって脳脊髄液から検出され6, 7 、3 例目では剖検時に脳組織から培養されていた8 。

5 人の成人 MERS 患者で中枢神経系の病変が報告されており、2 人は急性播種性脳脊髄炎、2 人は脳血管障害、1 人は Bickerstaff 脳幹脳炎を発症している11。 13 季節性コロナウイルスであるヒトコロナウイルス OC43 は、重度の複合免疫不全の乳児の脳炎14 と、高齢の免疫不全児の急性播種性脳脊髄炎15 を引き起こした。

中枢神経系感染が疑われ、血清、髄液、またはその両方にコロナウイルス IgM 抗体が認められた 22 人の小児（年齢中央値 36 ヵ月、範囲 0～8～72 ヵ月）に頭痛、頸部硬直、および痙攣が報告されている16 。22人全員が全快した16

これらの合併症には、急性壊死性脳症（RANBP2 遺伝子の変異に関連する）、急性乳児脳症、および成人の急性出血性白質脳症と脊髄症が含まれる17。18

2009年のインフルエンザA型H1N1パンデミック時の神経疾患の推定発生率は10万人あたり1-2人であり、成人よりも小児の方が多く罹患している19, 20, 21, 22 1918年のH1N1インフルエンザのパンデミックは、因果関係は証明されていないが、感染後脳炎リーサルギカと関連している23.

COVID-19関連神経疾患の予測疫学

SARS、MERS、COVID-19では神経学的合併症はまれであるが、現在のパンデミックの規模からすると、わずかな割合であっても多数の症例が発生する可能性がある。中枢神経系合併症の最小有病率はSARSでは0-04%からMERSでは0-20%、末梢神経系合併症はSARSでは0-05%からMERSでは0-16%の範囲であり、ここからCOVID-19の神経系合併症の症例数を推定した（表1）。

COVID-19の世界的な症例数が400万～800万人であることを考えると、これらの有病率は、中枢神経系合併症を有する患者数が1805～9671人、末梢神経系合併症を有する患者数が2407～7737人と推定される。

これらの数値は、パンデミックの継続に伴って増加する脳卒中に関連したCOVID-19感染症の重要性が増している症候群を除いたものであり、今後も増加するであろう。

表1SARSおよびMERSのデータから外挿したCOVID-19に関連する神経疾患の推定症例数

原文参照

以下、中間記事省略

COVID-19関連神経疾患の臨床的特徴

COVID-19パンデミックの進行に伴い、神経学的症状の報告が増加しており、現在までに901人の患者が報告されている。これらの症状は、神経系に対するウイルスの直接的な影響、超感染性または感染後の免疫介在性疾患、およびCOVID-19の全身的な影響による神経学的合併症と考えることができる（付録p4）。

COVID-19と3週間の間に報告された神経学的または精神医学的疾患を有する125人の患者を対象とした1つの全国登録では、39人（31%）の患者に精神状態の変化が認められ、その中には脳症を有する16人（13%）（うち7人[6%]は脳炎）、神経精神医学的診断を有する23人（18%）が含まれており、その中には精神病を有する10人（8%）、神経認知（認知症様）症候群を有する6人（5%）、および情動障害を有する4人（3%）が含まれていた。特筆すべきは、77例（62%）に脳血管イベントがあったことである。

25 高伝染性感染症の患者を管理する上での課題と症例数の多さから、初期の報告の多くは十分な詳細がなく、脳脊髄液分析、画像診断、追跡調査についての包括的な記述が含まれているものはほとんどなく、査読のないウェブサイトに掲載されていることが多い。

末梢神経系および筋疾患

ギラン・バレ症候群は、急速に進行する対称的な四肢の脱力、検査上の脱力、感覚症状、および一部の患者では顔面脱力によって特徴づけられる急性多発性障害であるが、いくつかの亜種が存在する（付録p9）。

現在までに、ギラン・バレー症候群またはその亜種とCOVID-19を有する19人の患者（女性6人）が報告されており、年齢中央値は63歳（範囲23～77歳；表2；付録p16～18）である。世界的なSARS-CoV-2の感染数を考えると、発生率は予想されるよりも特に高くはない84。

神経症状は呼吸器または全身症状の後、中央値で7日（範囲-7～24）で始まった（図1）が、2人の患者はギラン・バレー症候群の発症から7日後に発熱を発症した45,68人の入院患者は、1人はSARS-CoV-2の綿棒検査で陽性、もう1人はSARS-CoV-2感染症に特徴的なリンパ球減少症と血小板減少症を認めた。神経症の発症前に下痢を認めたのは3例であった。

11人の患者は、感覚喪失を伴うか否かにかかわらず四肢の脱力を伴うギラン・バレー症候群43,44,45,69,70,71,72,73,74で、3人は下肢の脱力のみを伴うパラパレティック変異型44,68,75、1人は下肢の麻痺を呈していた。

44 これらの患者のうち4人に顔面神経障害、5人に嚥下障害、8人に呼吸不全がみられ、3人に自律神経合併症、1人に高血圧、2人に括約筋機能障害がみられた。電気生理学的検査は12例で行われ、8例で脱髄性疾患、4例で軸索性疾患と一致した。

2人の患者はMiller Fisher 変異型のギラン・バレ症候群で、眼瞼下垂、運動失調、運動失調を呈していた46, 47；1人は嗅覚と味覚の喪失を呈し、抗GD1b-IgG陽性であった。1人の患者は両側性、1人の患者は片側性の外転性麻痺46,47で、もう1人の患者は水平眼振と振動症を伴う急性前庭症候群48であった。

16人の患者では、呼吸器スワブからSARS-CoV-2が検出され、2人の患者ではサンプルが特定されなかった；1人の患者ではライノウイルスも陽性であった。1 人の患者は血液抗体検査で診断された。腰椎穿刺は13例で行われ、11例でアルブミン細胞学的解離が認められた。SARS-CoV-2はどの脳脊髄液サンプルからも検出されなかった。

43, 44, 73, 75 15人の患者が免疫グロブリンの静脈内投与を受け、8人（すべて古典的なギラン・バレー症候群）が人工呼吸器サポートのために集中治療室に入院し、そのうち2人が死亡した。57 COVID-19による横紋筋融解症も報告されている。

COVID-19の一般的な症状として、匂いの喪失（アノスミア（嗅覚脱失））と味覚の喪失（ageusia）が、他の特徴と一緒に、または単独で出現しており、それらが有用な診断マーカーである可能性を示唆している（付録p19）87。

ヨーロッパの研究では、50人のCOVID-19患者417人のうち357人（86%）で嗅覚障害が報告され、342人（82%）で味覚障害が報告された。これらの症状は、COVID-19患者では、過去のインフルエンザ患者のコホートよりも頻繁に報告されている。

脳血管症状

COVID-19が世界的に普及するにつれ、脳血管疾患や他の血管疾患との関連性を示す証拠が増えてきた。武漢の初期のレトロスペクティブ症例シリーズでは、COVID-19患者221例のうち13例（6%）に脳血管症状が報告されている：53 11例（5%）に虚血性脳卒中、1例（1%未満）に脳内出血、1例（1%未満）に脳静脈洞血栓症が認められた。

イタリアのミラノでは、レトロスペクティブにCOVID-19が検査室で確認された入院患者388人のうち9人（2%）が脳卒中を発症していた。オランダでは、COVID-19で集中治療を受けた184人の患者のうち、3人（2%）が虚血性脳卒中を発症していた。

94 合計で、88人の虚血性脳卒中患者と8人の出血性脳卒中53,54,56,77,93人が報告されており、そのうち18人（19%）が死亡している（表2；付録pp20-23）。

ほとんどの患者は60歳以上の高齢者であり、多くの患者は脳血管疾患の既知の危険因子、特に高血圧、糖尿病、高脂血症、血管疾患を有していた51, 52, 53, 54, 77, 78の若い脳卒中患者も報告されている。

55, 56, 92, 95 米国ニューヨーク州ニューヨーク市のある病院では、脳卒中とSARS-CoV2を有する50歳未満の若年患者5人がわずか2週間で入院したが、それ以前の1年間の2週間あたりの若年患者の平均入院数は0-73であった。いずれも大血管虚血性脳卒中であった。

脳血管症状は呼吸器疾患の発症後、中央値で10日後（範囲0-33）に開始された（図1）が、1人の患者では脳卒中が呼吸器症状に先行していたが36、5人の患者では脳血管症状のみであった。また、これらの患者や他の患者でも多発性梗塞が報告されており（図2E, F）、52, 77, 79、時には動脈血栓症や四肢の虚血を伴うこともある。

35 血中Dダイマー濃度はCOVID-19患者の多くで上昇しており、重篤な疾患の状況下でのプロ炎症性、凝固病性の状態と一致している51。

52, 53, 54, 55, 77, 92, 95, 96 ルーパス抗凝固抗体、抗カルジオリピン抗体、抗β2糖タンパク質-1抗体陽性もCOVID-19関連の脳卒中で報告されているが、これらは感染症を含む他の重篤な疾患でも上昇する可能性がある。97 この方法はCOVID-19関連の虚血性脳卒中を減少させる可能性があるが、急性梗塞の出血性転化を含む頭蓋内出血のリスクとのバランスを取らなければならない。

いくつかの無作為化試験では、COVID-19患者における抗凝固療法の役割について、脳卒中発症率への影響を含めて検討されている（NCT04362085、NCT04345848、NCT04406389）。

疾患メカニズム

中枢・末梢神経系の感染・炎症

他の神経刺激性ウイルスと同様に、SARS-CoV-2感染の主要な問題は、神経系への侵入経路と、ウイルス感染とその後の損傷に対する宿主の反応の相対的な寄与に関するものである（付録p12）。

嗅球（硬膜で保護されていない中枢神経系の唯一の部分）を介した脳へのウイルス侵入は、特にCOVID-19での無呼吸を考慮すると、SARS-CoV-2の1つのもっともらしい経路である。この侵入経路は、散発性ウイルス性脳炎の最も一般的な原因である単純ヘルペスウイルスによって利用されていると考えられている98 。

マウスモデルでは、鼻腔内注射後、ヒトコロナウイルスOC43が嗅覚経路によって中枢神経系に侵入している99 。

3 SARS-CoV-2 が結合して細胞に侵入するアンジオテンシン変換酵素 2 受容体は、脳血管内皮および平滑筋に存在する100 。中枢神経系または末梢神経系内の損傷は、ウイルスによって直接引き起こされる場合と、感染に対する体の自然免疫反応および適応免疫反応によって引き起こされる場合がある。

これまでのデータでは、単純ヘルペスウイルス、エンテロウイルス、節足動物を媒介とするウイルスとは異なり、SARS-CoV-2や関連するコロナウイルスは神経ウイルス性が高いことは示唆されていない。

免疫組織化学的染色により、脳内のSARS-CoVは、ガンマ・インターフェロン（MIGまたはCXCL9として知られる）によって誘導されるサイトカインであるモノカインの発現上昇と関連しており、単球およびマクロファージとT細胞の浸潤を伴っていることが示された。

これらの知見は、ウイルスの中枢神経系への侵入が免疫細胞の浸潤とサイトカインやケモカインの放出を誘発し、組織障害に寄与することと一致している。

コロナウイルス末梢神経系疾患の発症機序については、これまでほとんど研究されていない。他のウイルスと比較すると、ギラン・バレー症候群のような免疫介在性疾患や、急性弛緩性骨髄炎を引き起こす前角細胞ウイルスの直接的な損傷が予想されても不思議ではない。

脳血管疾患

初期の指標は、COVID-19の脳血管疾患が凝固障害によるものである可能性を示唆している。104 内皮細胞の感染または単球の活性化、組織因子のアップレギュレーション、および血栓経路を活性化して微小血管症を引き起こす微小粒子の放出は、他のウイルスと同様にSARS-CoV-2でも起こる可能性がある105。106

単球の活性化は、重度のCOVID-19に記載されている二次的な血球貪食細胞性リンパ組織球症の一部を構成していると推測される。107重度のCOVID-19と脳卒中におけるDダイマーとC反応性蛋白の上昇を伴う血小板減少症は、ウイルスに関連した微小血管障害過程と一致している。

急性虚血性脳卒中は、急性感染後、頸動脈プラークを不安定化させたり、心房細動を誘発したりする初期の炎症過程を経て発生する可能性もある。SARS-CoV-2による内皮細胞の炎症とアポトーシスを伴う内皮感染は、腎臓、心臓、腸、肺の剖検で示されているが、脳血管はまだ調査されていない。

神経疾患を対象とした検討

SARS-CoV-2 の普及が進み、神経症状を呈する患者が増加しているため、迅速な発表を望む気持ちと、慎重な臨床、診断、疫学的研究の必要性とのバランスをとることが不可欠である。

臨床医は、COVID-19に関連する可能性のある神経疾患を有する患者を調査するために、方法論的なアプローチを採用しなければならず、確定症例、可能性のある症例、および可能性のある症例を区別する定義を用いて、ウイルス感染の証拠および提示された臨床診断を体系的に検討しなければならない（パネル；付録pp5-12）。

SARS-CoV-2は無症状または軽度の感染を多数引き起こすことを考えると、他の原因による神経疾患を持つ患者が、院内感染を含めて偶然にもウイルスに感染している可能性があることを忘れてはならない。

COVID-19.57, 110 上咽頭SARS-CoV-2感染と神経系感染を区別することも重要である。

意識変化や焦燥感のある患者では、低酸素、薬物、毒素、代謝異常など、脳症のすべての原因を考慮しなければならない；脳炎の診断は、脳脊髄液の多細胞症、画像変化、焦点性発作、組織学的変化など、脳の炎症を示す臨床的証拠が存在する場合にのみ行うべきである（付録p6）。

末梢神経疾患の可能性がある患者に対しては、急性期にはできなくても、回復期にはアルブミン細胞学的解離（正常な髄液細胞数でありながら髄液タンパク質レベルが上昇している状態）、神経伝導検査、筋電図検査を行い、髄液検査を行うことを目指すべきである。

神経障害、脳血管障害、または急性播種性脳脊髄炎の患者では、ウイルス感染に対する宿主の反応によって損傷が生じていると考えられるが、特にウイルスが鼻咽頭から除去された後に発症した場合には、因果関係の立証はさらに困難である。

病歴や胸部画像検査、血液検査の典型的な所見に基づいたCOVID-19の症例定義が有用である（パネル）。脳卒中患者に対しては、臨床医は脳血管造影検査、頭蓋内血管壁撮影、必要に応じて脳生検を行い、血管炎の有無を確認すべきである。

COVID-19患者の脳血管疾患の発生率が明らかに高く、大血管疾患が優勢であり、血栓性の高い状態のマーカーがあることから、因果関係が示唆されている。しかし、パンデミック時のウイルスの有病率が高かったことや、脳卒中患者のほとんどが他の危険因子を持っていることから、因果関係について確信を持つことは難しい。SARS-CoV-2との関連性は、最終的には慎重な症例対照研究によって証明される必要がある。

四肢の脱力や感覚変化を伴う患者を調査する際には、末梢神経の疾患（ギラン・バレー症候群など）と脊髄の炎症を区別することが重要であり、前角細胞が関与している場合には弛緩性麻痺を呈する可能性がある。

集中治療中の患者では、神経障害、筋症、脳症、脳血管障害が重症化した病気の非特異的な症状なのか、ウイルス自体に特異的なものなのかを判断することが特に難しいかもしれない；重症化した病気による神経疾患については信頼できるマーカーは存在しないが、数週間後に発症する傾向がある10。

10 敗血症患者の最大70%が脳症または多神経症を発症する可能性がある。111 武漢のシリーズでは、神経学的合併症は重症の患者に多く見られ、神経学的症状の一部が重症化に関連していることが示唆されている。

結論と今後の方向性

他のコロナウイルスおよび呼吸器ウイルスに関する既存の知識を考えると、COVID-19との広範な中枢神経系および末梢神経系の関連性は驚くべきことではなく、これが現在のほとんどの報告の焦点となっている。

しかし、他のパンデミック性ウイルス感染症やこれまでに報告された症例の知識に基づいて、SARS-CoV-2陽性でありながらCOVID-19の典型的な特徴をほとんど持たない、あるいは持たない患者にも神経学的疾患が多く見られる可能性がある。

28 このような患者においてSARS-CoV-2が因果関係にあるのか、あるいは偶然にあるのかを確立するためには、症例対照研究が必要である。

一部の急性ウイルス感染症ではまれに見られる高凝固状態および脳血管疾患は、COVID-19の重要な神経学的合併症である。全体的に、神経学的症状を呈する患者の割合は、呼吸器疾患を呈する患者に比べて少ない。

しかし、パンデミックの継続、および群れ免疫が発達する前に世界の人口の50〜80%が感染する可能性があるという予想は、神経学的疾患を有する患者の全体的な数が多くなる可能性を示唆している。

神経学的合併症、特に脳炎と脳卒中は、生涯にわたる障害を引き起こし、それに伴う長期的なケアが必要となり、健康、社会、経済的に大きなコストがかかる可能性がある。医療計画者や政策立案者は、このような負担の増大を認識する必要がある。

神経疾患の症状と負担を定義するためには、慎重な臨床、診断、疫学的研究が必要である。この作業には、さまざまな臨床および研究の専門家の協力が必要であり、地域間でのアプローチの統一が必要である。

小規模な症例シリーズや登録は、Brain Infections Globalが運営するCOVID-19 Neuro Networkのようなメタアナリシスに統合されるべきであり、このネットワークは標準化された症例記録様式や症例定義も提供している。

COVID-19の神経学的関連　LANCET（抜粋）