Mind long COVID: Psychiatric sequelae of SARS-CoV-2 infection
2021年5月5日
www.health.harvard.edu/blog/the-hidden-long-term-cognitive-effects-of-covid-2020100821133
小説「デューン」などを執筆したアメリカの著名なSF作家、フランク・ハーバートは、かつて「本当の結末はない。それは物語を止める場所に過ぎない」と述べている。最近、私たち科学者は、この文章の意味がCOVID-19に罹患した患者にとって特別な意味を持つことを知るようになった。実際、退院は物語の終わりではなく、プロセスの始まりであることが多い。
身体的および精神的な症状は、退院後も継続したり、現れたりして、多系統の障害を伴う症候群を形成する（Nalbandian et al, 2021）を形成し、患者ごとに異なり、時間とともに変動し、「Long COVID-19」、「Post-acute Sequelae of COVID-19」、「Chronic COVID-19」、「Long-hauler COVID-19」、または最新の「Post-Acute COVID-19 syndrome」という用語で多様に表現されている。その開始期間の定義については普遍的なコンセンサスが得られていないが、この問題に関する最後のNICEガイドライン(英国国立医療技術評価機構, 2020)では、継続的な症状のCOVID-19とポストCOVID-19-症候群について、それぞれ4週間と12週間の症状維持期間を提案している。最近のレビュー（Nalbandian et al 2021）では、最も頻繁に観察される臨床像として、疲労／筋力低下・疼痛、呼吸困難、胸部・関節痛、微熱、認知障害、QOLの全体的な低下などがまとめられている。そのほかにも、潜在的な臓器の機能障害により、さまざまな症状が現れる。
多くの精神症状の存在も、多くのレビューで取り上げられている（Nalbandian et al 2021年、Taquet et al 2021）。最も頻繁に開示されているのは、気分の落ち込み、気分の変動、絶望感、不安感の高まり、睡眠・覚醒サイクルの乱れ、ブレイン・フォグ、記憶・集中・実行機能の障害などの神経認知障害である。また、心的外傷後ストレス障害の症状も報告されている。注目すべきは、1つ以上の精神症状を呈する患者の割合は約25～56%であり（Nalbandian et al 2021年)これは過去のSARSパンデミックと一致している。さらにこれは、他の健康事象と診断された対照群と比較して、急性感染後14～90日以内に精神疾患と新たに診断される確率が約2倍高い（推定約5.8%）ことと関連している（Taquet er al)。 興味深いことに、これはCOVID-19特有の疾病負担を示唆しているのかもしれない。さらに、初回の入院は精神的後遺症のリスクが高いことと関連しており、潜在的な用量反応関係を示している。診断項目では、不安障害（4.7%）と気分障害（2%）が最も多く、次いで不眠症（1.9%)そして気になるのは認知症（65歳以上では1.6%）であった。したがって、入院中のCOVID-19患者の最大3分の2は、退院後4カ月間、生活の質や日常機能に影響を及ぼす臨床的に関連した認知機能障害を示す可能性がある（Miskowiak et al 2021）。認知機能障害は、急性疾患時のd-ダイマー値や残存する肺機能障害と関連している可能性がある。
これらの症状は、過去のパンデミックでは筋痛性脳脊髄炎(ME)とも呼ばれたウイルス感染後の慢性疲労様症候群(CFS)に適合していると考えられる。過去のパンデミックでは、インフルエンザやコロナウイルスなどの感染により、さまざまな精神症状が発生したことが報告されており、目新しいものではない。MEの歴史を考えれば（Nature Editorial, 2020)過去と同じ過ちを犯さず、この症候群をあらゆる次元で認識することが重要であろう。このようにして、まだ十分に決定された病気ではないが、私たちは「Mind Long COVID」と呼んでいる新しい特殊な存在を定義する門をくぐっているのかもしれない。
これらの長期的な精神症状の性質は多因子性であり、まず最初にパンデミックの心理社会的影響を考慮することが重要だ。また、個人の心理的特性も精神病理学の発現を調節することができる。しかし、潜在的な生物学的メカニズムに注目した文献も増えている（Troyer et al 2020）。まず、コロナウイルス（CoV）は向神経性学的に知られており、神経細胞やグリアの機能不全や死は、直接的または間接的なメカニズムによって引き起こされる可能性がある。ウイルスが検出された直後、宿主は炎症性のインターロイキンを大量に増加させることで免疫反応を起こす。その結果、血液脳関門の伝染性が損なわれ、免疫細胞の移動やラジカルなどの酸化促進分子の発現が促進され、神経伝達のメカニズムが破壊されて、神経炎症状態に陥る。
一部の研究では、CoVが急性感染段階を超えて白血球に持続的に検出されることが示されている（Desforges et al 2019）。その他の免疫学的に特権的な部位が、生体内でのウイルスの存在を延長する役割を果たしている可能性がある。最終的には、ウイルスの持続が、精神科の長期にわたる症状の理論的根拠となる低度の神経炎症につながる可能性がある。その他の可能なアプローチとしては、CoVエピトープとヒトミエリンなどの宿主分子との間の分子模倣による感染後の自己免疫の役割、「血球系」、内分泌系、ミトコンドリア機能の障害、イオンチャネル障害の存在や脳灌流の変化などが挙げられる。また、セカンドメッセンジャーシステムや、脳由来向神経性因子（BDNF）などの遺伝子産物の発現も、疾患の病態生理に関与している可能性がある。これらの要因はすべて、ウイルスが完全に駆除されたとしても、症状の継続に関与している可能性がある。最後に、腸-脳軸の変化も推測されている（Troyer et al 2020）。ACE2受容体は腸の上皮細胞に多く発現していることから、腸内細菌の移動を促進する局所感染の可能性が考えられる。それはともかく、右側頭葉、扁桃体や海馬などの辺縁系・傍観系領域、脳幹、小脳、視床下部などの特定の脳領域の複合的な機能障害が、上述の精神症状や自律神経失調症の発症に特に関連している可能性がある（Guedj er al)。
マインド・ロング・コビットに関しては、以下のような多くの疑問が残されている：そのリスク要因と保護要因は何か？どのような危険因子と保護因子があるのか？そのリスク要因と保護要因は何か、どのくらい持続するのか、その生物学的な背景は何か。有用な診断ツールや評価ツールを開発することは可能か？デジタルモニタリングを利用して、症状の経過を追跡することは可能か（Jagesar er al 2021）。この疾患の治療に精神刺激薬の役割はあるのであろうか？おそらく、抗うつ剤、またはリチウム？エリスロポエチン(Ehrenreich et al 2020)? 認知的・機能的改善の役割は何か？基礎研究やトランスレーショナルリサーチを通じたより正確な知識と、身体的症状と精神的症状の両方を対象とした学際的なアプローチは、おそらく専門的なユニットを通じて、エビデンスに基づいた最適でより具体的な対応を提供し、患者と社会にとっての「真のエンディング」をようやく垣間見ることができる、最も重要なものとなるであろう。