Magnesium Supplementation in Vitamin D Deficiency
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28471760/
背景
ビタミンDとマグネシウム(Mg)は、人間の健康と病気に多大な影響を及ぼす医学分野で最も研究されているテーマの一つである。成人の大半がビタミンDとマグネシウムの両方を欠いているにもかかわらず、多くの医療関係者に認識されていないのが現状である。
不確実性のある分野
マグネシウムとビタミンDは体内のすべての器官で使用されており、これらが欠乏するといくつかの慢性的な病状を引き起こす可能性がある。これらの疾患との関連性に関する文献に記載されている研究は矛盾しており、これらの疾患の回復は、十分な補充を行った後、数年間は起こらない可能性がある。現時点では、補充療法は治療ではなく予防であると考えるべきである。
データソース
ビタミンDおよびMgと疾患との関連についていくつか報告されているものをPubMedで検索した。
結果
高齢者へのビタミンDとMgの補充療法は、非椎体骨折、全死亡率、アルツハイマー型認知症の発症率を低下させることが知られている。
結論
ビタミンDのスクリーニング検査は容易に入手可能であるが、報告されている正常範囲の下限値は疾病予防には全く不十分である。疫学調査によると、全世界の成人の約75%は血清25(OH)D値が ,30ng/mLである。近年、世界的な意識の高まりから、ビタミンDの補給が一般的に行われるようになったが、マグネシウムの欠乏はいまだに解決されていない。慢性的なマグネシウム欠乏症のスクリーニングは、血清レベルが正常であっても、中等度から重度の欠乏症を伴う場合があるため、困難である。現在のところ、ヒトの全身のマグネシウム状態を判定する簡単で正確な検査法はない。マグネシウムは、ビタミンDの代謝に不可欠であり、ビタミンDを大量に摂取すると、深刻なマグネシウムの枯渇を引き起こす可能性がある。マグネシウムの十分な補給は、ビタミンD療法の重要な側面として考慮されるべきである。
キーワード：ビタミンD、マグネシウム、二次性副甲状腺機能亢進症、イオン化マグネシウム、脳内電解質・マグネシウム検査
はじめに
マグネシウム(Mg)とビタミンDは、筋骨格系の寿命を通じ、骨や筋肉の代謝を直接制御し、また、食事で摂取したカルシウムやリンの吸収にも不可欠である。慢性的なビタミンD欠乏症とMg欠乏症は、しばしば低カルシウム血症を伴う。慢性的な低カルシウム血症は、二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こす可能性があり、副甲状腺ホルモン（PTH）の上昇により、血清カルシウム濃度を回復させようとして骨吸収が亢進する。この過程で、骨密度が徐々に低下し、骨減少症や骨粗鬆症（骨ジストロフィー）になることがある。患者は、骨の痛み、圧痛、筋力低下、歩行困難などの症状を呈し、転倒や骨折のリスクが高まる。
この総説では、MgとビタミンDのホメオスタシスと相互作用、および診断と治療の選択肢について簡単に説明する。
Mgのホメオスタシス
推奨一日摂取量（RDA）は、男性では体重1kgあたり5～6mg（例：体重70kgの男性では350～400mgのMgが必要)女性では体重1kgあたり4～5mgである。Mgの大部分は食品加工時に失われるため、ほとんどの成人では食事からの摂取量が不足している。飲料水は1日のマグネシウム摂取量の約10%を占めるが、食品（ほうれん草、ナッツ、種子）は最も豊富なマグネシウム源である1。マグネシウムの排泄は主に腎臓で制御されており、ろ過されたマグネシウムの70%がヘンレ輪の太い上行枝で再吸収される。Mgは、アデノシン三リン酸（ATP）の産生、DNA/RNAの合成、グルコースの代謝に不可欠である。また、ビタミンDの代謝をはじめとする何百もの代謝反応において、補酵素としての役割を果たしている。また、Mgは、血圧、心臓の興奮性、神経伝達、神経筋の伝導などの調節にも不可欠である2-4。
Mgの正常値
成人の体内には、約24gのマグネシウムが存在し、そのほとんど（99%）が骨、筋肉、軟部組織に含まれている。血清には全身のマグネシウムのごく一部しか含まれておらず、全身の貯蔵量を正確に反映していない。血清中のマグネシウム濃度が正常（1.5〜2.5meq/L）であっても、中等度から重度のマグネシウム欠乏症を伴うことがある5-7。
一般人のマグネシウム欠乏症の原因
成人のほとんどは、食事から推奨されるRDAを摂取していない。慢性的にプロトンポンプ阻害剤を使用している患者は、吸収率の低下によりマグネシウム欠乏症になる可能性がある。8,9 慢性的にループ系およびサイアザイド系利尿剤を使用している患者は、腎臓でのマグネシウム損失が増加する可能性がある。大量のアルコールを摂取すると、Mgの吸収が阻害され、排泄が促進される。また、ビタミンD製剤を大量に摂取すると、Mgの枯渇を招くことがある。
ビタミンDのホメオスタシス
ビタミンとは、生物が合成できない有機化合物であり、健康を維持するために必要な栄養素である。ビタミンDは、1928年に発見されて以来、脂溶性ビタミンと誤認されてきたが、真皮での合成が主な天然供給源であるため、ホルモンと考えるべきである。
ビタミンDは、10億年近くの進化の過程で、最古の生命体が利用していたことが知られている10。ビタミンDのサプリメントには、2種類の天然の不活性型がある。ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）は体内で自然に合成されないため、栄養強化された牛乳やサプリメントが主な供給源となっている。ビタミンD3（コレカルシフェロール）は、太陽光を浴びた後の紫外線（UV）により、人間の皮膚で内因性に生成される。また、特定の食物（干しシイタケ、サケ）やビタミンサプリメントもビタミンD3の供給源となる。白人は、10～15分間の全身浴で約20,000IUのビタミンD3を生成することができる。長時間の日光浴では、過剰な前駆体が生物学的に不活性な化合物に変換されるため、毒性のある量のビタミンD3は生成されない。ビタミンD3の生成量は、皮膚の色素沈着量、体格、皮膚の露出量、衣服や日焼け止めなどの紫外線対策の程度によって異なる。
吸収された不活性型ビタミンDは、循環器系のビタミンD結合タンパク質に結合し、肝臓と腎臓で2回のhy-droxylationを経て活性型ビタミンDとなる（図1）。25(OH)Dは体内のビタミンD予備力（半減期4週間）であり、1,25(OH)2Dは活性型ビタミンD（半減期15時間）と考えられ、標的組織のビタミンD受容体（VDR）の活性化を介して機能する11-13。
肝外および腎外の水酸化反応は、多くの組織(膵臓、前立腺、大腸、皮膚、骨芽細胞)で起こり、無傷のビタミンDが直接活性型ホルモンに代謝される。例えば、前立腺細胞や皮膚ケラチノサイトは、無傷のビタミンDの25および1α水酸化反応を行うことができる14。 – ビタミンDを代謝するこのような局所組織の能力は、組織の健康維持に不可欠であると考えられており、VDDは様々な疾患や癌の発症に関与していると考えられている（表1）。これらの関連性のほとんどは現時点では証明されておらず、より大規模な無作為化多施設研究が必要である17。
ビタミンDとMgの相互作用
ビタミンD代謝のいくつかの段階では、ビタミンD結合タンパク質へのビタミンDの結合、25(OH)Dの合成、1,25(OH)2Dの合成、25水酸化酵素の合成、VDRの発現など、補酵素としてのマグネシウムに依存しており、細胞に影響を与えている（図1）。また、Mg欠乏症は、PTHの合成と分泌を低下させ、標的細胞で利用可能なVDRの数も減少させる。22-24 Mg欠乏症は、ビタミンD抵抗性低カルシウム血症を引き起こすことも知られており、Mgを適切に補充しなければ改善されないと言われている。
ビタミンDを大量に摂取した場合、Mgを補充しないと豚の冠動脈に動脈硬化が生じることが示されている25。
一般人口におけるVDDの原因
白人は、10-15分間全身を浴びると約20,000IUのビタミンD3を生成することができる。しかし、日焼け止め（保護係数30）を塗ると、皮膚でのビタミンDの合成が95%以上も低下する。白人の中には、UV-B放射線に対する反応性が変化する人がおり、その結果、太陽をたくさん浴びたにもかかわらずVDDになってしまう人がいます。26 皮膚の色素が濃い人は、白人に比べてビタミンDを生成するのに5〜10倍の日光浴を必要とする。慢性腎臓病(CKD)患者では、病気の進行に伴って活性型ビタミンDの産生量が減少する。抗けいれん薬（フェニトインなど）や抗レトロウイルス薬を服用している患者では、25(OH)Dや1,25(OH)2Dの異化が促進される。慢性肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、結核、慢性真菌症)リンパ腫、原発性副甲状腺機能亢進症の患者は、25(OH)Dから1,25(OH)2Dへの代謝が亢進し、VDDになる可能性がある。
ビタミンDの状態の評価
臨床医は、メタボリックシンドロームや空腹時高血糖の患者を評価する際に、通常、ビタミンD濃度を測定する。また、妊娠中や高齢者、慢性疾患（糖尿病、高血圧、慢性腎不全、脂質異常症）を持つ患者でも、ビタミンDの状態を評価することが一般的に行われている。VDDの診断と治療は、スタチンミオパシーの患者にとって有益である。なぜなら、大多数の患者(87%-95%)はスタチンの再挑戦に耐えられるからです27,28。
25-ヒドロキシビタミン D は、患者がどのようなサプリメントを使用しているかに関わらず、25(OH)-D2 と 25(OH2)-D3 の合計値を示する。結果は、ナノグラム/ミリリットルまたはナノモル/リットルで報告され、ナノグラム/ミリリットルからナノモル/リットルへの換算係数は約2.5である。例えば、患者のレベルが30ng/mLであれば、2.5を乗じて75ナノモル/リットルに換算する。
血清ビタミンD濃度は、通常、10〜30ng/mLの範囲で検査機関から報告される。29,30 疫学調査によると、全世界の成人の約75%が血清25(OH)Dレベルが ,30ng/mLであるといわれている。早期死亡、うつ病、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、心血管疾患の予防には、30〜40ng/mLのレベルが理想的であると考えられる。認知症やある種の悪性腫瘍の予防には、より高いレベル（50-80ng/mL）が必要である。疾患予防のための25(OH)Dの血清レベルは、太陽から発生する最も高い量である60ng/mLが最も望ましいとされている31-33。
一般人のビタミンD補給
ビタミンDの経口投与は、欠乏症の性質と重症度によって異なる。血清25(OH)Dレベルの上昇は、D2よりもD3療法の方がより効率的に起こる可能性がある。34-36 高齢者では転倒や骨折のリスクが高くなるため、ビタミンDを断続的に大量投与することは避けるべきである。37-39 5000 IUから始められる1日分のビタミンD3が市販されているので、患者にはそちらをお勧めする。ビタミンDの濃度は3〜4ヵ月後に再検査し、病気の予防に最も効果的な血清レベル（60〜80ng/mL）になるように投与量を調整する必要がある。適切に補充された後は、血清25(OH)Dレベルを変動なく維持することが重要だ。コンプライアンスを守らないと、組織内の1,25(OH)D濃度が急激に低下し、特定のがんのリスクが高まる可能性がある40。
慢性腎臓病および末期腎不全患者のビタミンD補給
末期腎不全患者の多くは、25(OH)Dと1,25(OH)2 Dの両方が不足している。従来のビタミンD2/D3製剤は、ステージ3の慢性腎臓病患者において、25-ヒドロキシビタミンDの血中濃度低下に伴う二次性副甲状腺機能亢進症を治療するための最初の治療法として使用することができる。しかし、ステージ4の慢性腎臓病患者やESRD患者では、これらの薬剤を使用してもPTH値を有意に下げることはできない。活性型ビタミンD（カルシトリオールまたは合成ビタミンDアナログ）の投与は、ESRD患者のPTH値を有意に低下させ、生存率を高めることが知られている。カルシトリオールは、カルシウムとリンの腸管吸収が増加するため、治療効果の範囲が狭く、結果的にカルシフィラキシーを引き起こす。この効果に対抗するために、活性型ビタミンDのいくつかの合成類似体が開発され、腸内のVDR活性を最小限に抑えながらPTHを効果的に抑制することができるようになった。すべての合成ビタミンD化合物は、D2ベース（パリカルシトール、ドクセルカルシフェロール）またはD3ベース（マキサカルシトール、アルファカルシドール）である。活性型ビタミンDを服用している患者では、様々な組織でのパラクリン産生を促進するために、25(OH)Dレベルも上昇させることが有益であると考えられている40-42。
Mgの状態の評価
血清および赤血球の測定
循環中のMgは、体内のさまざまな場所（血清、赤血球、白血球、血小板）に存在する。血清中のマグネシウムは、イオン化された遊離型、あるいはタンパク質とアニオンが結合した結合型のいずれかで循環している。イオン化Mgは体内で生物学的に活性な形態のMgであり、血清または赤血球（RBC）内で測定することができる。
血清中の総Mg測定法
血清Mg測定法は、Mgのタンパク質結合画分を評価するもので、その値は0.7～1.0mmol/L（範囲は1.7～2.4mg/dL）と報告されている。5-7 低アルブミン血症の患者では、血清Mg測定値が低マグネシウム血症を過大評価する可能性がある。低アルブミン血症の患者では、血清Mg測定値が低マグネシウム血症を過大評価することがある。血清カルシウム値は低アルブミン血症を補正することができるが、Mgを補正するためのそのような計算方法はない。
イオン化血清Mg測定法
血清中のイオン化マグネシウムは、低アルブミン血症の重症患者において広範囲に研究されている。一般に低マグネシウム血症は、集中治療室での死亡率の上昇と関連していることが知られている43。
全赤血球Mg測定法
赤血球中のMg濃度は、末梢組織および脳中のMg濃度と相関することが知られている。血清中のMg濃度が正常であるにもかかわらず、赤血球中のMg濃度が低い場合は、急性喘息の増悪と負の相関があるとされている44-46。
イオン化赤血球マグネシウム分析法（Ionized RBC magnesium assay）
この測定法は、機能的なマグネシウムの状態に関する信頼性の高い情報を提供する可能性があるが、広く普及しているわけではない47。
細胞内電解質およびマグネシウム検査
舌下上皮細胞の組織切片を用いて、マグネシウムを測定する方法である。この検査法は非侵襲的であるが、健康保険の対象外であり、自己負担額も高額である。
マグネシウム負荷試験
尿中のマグネシウム濃度を、マグネシウム負荷量の注入後に検査し、マグネシウムの80%以上が尿中に排泄された場合に、患者は不足していると判断される。栄養失調、利尿薬使用、下痢、CKD、肝硬変の患者では偽陽性が多い。
推奨事項
慢性的な Mg 欠乏症を現在利用可能な検査法で確実に診断することは困難である48。
Mg 欠乏症が疑われる場合は、サプリメントで治療する方が簡単である。
臨床的に利用可能なMg化合物
マグネシウムのサプリメントには、酸化マグネシウム、塩化マグネシウム、クエン酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロチン酸マグネシウム、アミノ酸キレートなどがある（表2）。
元素Mgの重要性
Mgの1日摂取量は、一般に広く販売されている酸化マグネシウム400mgを1錠飲めば、簡単に満たすことができると思われるかもしれない。しかし、RDAは元素マグネシウムの吸収量を基準としており、例えば、酸化マグネシウム400mgには241mgの元素マグネシウムしか含まれておらず、そのうち4〜20%しか吸収されない。吸収率が良くても元素マグネシウムは約50mgしか吸収されないため、1日の必要量を満たすためには8錠の服用が必要となる。
Mgのサプリメントは、元素Mgの含有量やバイオアベイラビリティーが異なるが、現時点ではどの形態のMgを推奨するかについては十分な証拠がない49-56。また、1日の必要量を満たすために大量のMgを摂取しないことも重要であり、患者はMgを多く含む食事と一緒に、手頃な価格で許容できるMg製剤を2〜4錠摂取するように勧められるべきである。マグネシウムの補給は、中等度の慢性腎臓病患者では慎重に行い、50～75%の減量を行うべきである。進行したCKDおよびESRDの患者では、Mgの補給は避けるべきである57。
ビタミ ンDおよびMg補充療法の有害作用
初期の有害作用
ほとんどの患者は、ビタミンDとMgの補充療法に耐え、副作用はない。しかし、少数の患者は、治療開始後1週間以内に新たな症状を発症することがある。動悸、微熱、耐暑性、めまい、ドライアイ、結膜紅斑、舌の乾燥、口の乾燥、口渇の増加などが報告されている。また、脱水素傾向が強くなり、多量の水を飲むことがあるが、原発性多尿はない。これまで無症状だった患者に、重度の筋肉痛や腱のこわばりが生じることがある。また、筋骨格の傷が治った後に痛みを感じたり、神経がしびれるような感覚を覚えることもある。筋骨格系の症状は、スタチンによるミオパチーを発症した患者のうち、補助的な治療を開始した患者でより顕著に見られる。
これらの臨床症状のほとんどは、現在の医学的知識では十分に説明できない。一つの可能性としては、ビタミンDやMgが不足すると、体がいくつかの代謝反応を低下させることで対応し、補充療法後に急速に回復することが挙げられる。血清レベルと臨床症状との間にはほとんど相関関係がない。例えば、重度のビタミンD欠乏症（1,10ng/L）の患者は補充療法の前後で無症状のままであるが、軽度の欠乏症（20ng/L）の患者はこれらの症状を発症することがある。孤立したビタミンD療法に新たにMgサプリメントを追加すると、症状が再発するという患者もいる。
患者は、触診に加えて筋肉痛や疲労感が生じると、恐怖を感じることがある。58 患者は通常、精密な臨床検査（クレアチニンキナーゼ、腎機能パネルなど）を受けるが、通常は正常な結果が得られる。糖尿病のスクリーニング検査では、空腹時血糖値の上昇とヘモグロビンA1C値が5.9まで上昇することが多いが、食後の高血糖は見られない。
医師は、処方された治療中に患者が新たな症状を訴えた場合、心を開いて対応する必要がある。また、これらの患者を評価する際には、OTCのビタミンDやMgのサプリメントの使用状況を確認することも有効な方法である。症状は3～6ヵ月で徐々に治まるが、医師はこの疾患の良性の性質について患者に説明する必要がある。腱の損傷を避けるために、患者には毎日のウォーキングや患部のストレッチ、徐々に体重を増やす運動を行うようにしてほしい。補充療法は低用量で継続することが可能であり、治療を完全に中止するよりもお勧めである。このような症状の再発は、患者が治療を中止し、後に再開することを選択した場合によく見られる。
長期の障害
ビタミンD毒性
血清25(OH)D値が0.150ng/mLであれば、毒性を発現する危険性のある患者を特定するための良い基準となる59,60。患者は、骨の脱灰に起因する重度の骨痛および腎結石症を呈することがある。血清カルシウム濃度が14mg/dLを超えると、患者は錯乱、多尿、多飲症、食欲不振、嘔吐、および筋力低下を呈することがある。死亡率を低下させるためには、高カルシウム血症を速やかに改善するために、緊急の医療介入が必要である。治療としては、積極的な生理食塩水の補給、カルシトニン、2-ホスホネート、コルチコステロイドなどが挙げられる。過剰なビタミンDは脂肪組織に蓄積されるため、毒性の影響は数ヵ月間持続する可能性があり、週1回の血清カルシウム値のモニタリングが推奨される。
Mg中毒
Mgサプリメントによる高マグネシウム血症は極めて稀であるが、進行した慢性腎臓病患者では起こりうる。血清Mg濃度が4.8mg/dLを超えると、神経筋症状（筋力低下、腱反射の低下）がよく起こる。重度の高マグネシウム血症は、低血圧、完全な心臓ブロック、および心停止を引き起こす可能性がある。血液透析によってマグネシウム濃度が低下するまでは、心肺機能の維持とともにカルシウムの静脈内投与が必要である。