pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19883348/
サイモン・B・ディミット、ハンス・G・スタンプファー
オンライン公開：2009年11月2日
Low drug doses may improve outcomes in chronic disease
概要
- 慢性疾患の治療に用いられる多くの薬物について、薬物投与量と臨床転帰の関係は確立されていない。慢性疾患は低用量で効果的に治療できることを示す証拠が現れつつある。
- 薬物有害事象は重大な罹患率と死亡率を占め、一般に投与量と関係がある。
- 最適な薬剤投与量（有益性と危険性の最適なバランス）は個人差があり、時間の経過とともに変化する可能性がある。慢性疾患の治療においては、綿密な臨床モニタリングにより、患者ごとに最適な投与量を設定し、維持することが重要だ。
慢性疾患は、人口の高齢化1や肥満化2、また多くの疾患からの生存率の向上に伴い、健康への負荷を増大させている。長期的な薬物療法は、症状をコントロールし、病気の進行を遅らせるためにますます使用されるようになっている。しかし、残念ながら、身体的・精神的疾患の長期治療における薬物投与量やその結果について、信頼できる情報は乏しいのが現状である。臨床実践ガイドラインで推奨されている投与量は、通常、急性期や重症例に関する研究から得られたものである。これらのガイドラインを長期治療レジメンやプライマリケアで管理されている多数の軽症患者に適用することを支持する研究はほとんどない。さらに、用法・用量を具体的に取り上げた研究もほとんどない。
長期的な薬物療法には薬物有害反応のリスクがあり、米国では急性期入院患者の5％以上3、年間約7000人が死亡している4。アスピリン5、β遮断薬6、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬7、スタチン8、オピオイド9、10、シクロオキシゲナーゼ2阻害薬11、経口避妊薬12、細胞毒13、抗うつ薬14、非定型抗精神病薬15で示されているように、高用量の薬剤は副作用のリスクを高めるとされている16 。
高用量は低用量より効果的であるとは限らない。さらに、オピオイド18、抗うつ薬14、抗精神病薬19、リチウム20の低用量は、高用量と同等かわずかに低い効果であるが、有害作用はかなり少ない。例えば、不眠、疲労、傾眠、吐き気、性的機能障害、体重増加などである。22 これらの症状が誤って病気によるものとされると、増量によって不注意に症状が長引くことがある。
急性重症時に使用される高用量は、維持目的のためにしばしば減量される。フルセミドは急性肺水腫の治療に1日160mgまで使用できるが、再発防止のために1日20〜40mgに減量する。同様に、クロピドグレル600mg、コルヒチン3mg、アミオダロン1200mgの1日の初期用量は、通常、それぞれ75mg、0.5mg. 200mgの維持用量に減量される。
しかし、慢性疾患の治療には、ACE阻害剤23、抗うつ剤14、抗精神病薬19など、必要性を示す十分な証拠がないにもかかわらず、多くの薬剤が最大推奨用量またはそれに近い用量で処方されている。治療効果を最適化するための戦略は、投与量を増やすこと以外にもある。同様に、超低用量アスピリンに低用量ジピリダモールを追加すると、超低用量アスピリン単独に比べ、脳卒中などの血管系イベントの再発リスクが23％減少する25。こうした相加効果は、ポリピルの概念26や細胞毒性化学療法の組み合わせの基礎となるものである。
このような相加効果は、ポリピルのコンセプト26や細胞毒性化学療法の併用療法の基礎となるものである。軽症の場合でさえ、治療量以下の投与が懸念されるため、推奨される最も低い薬剤投与量はしばしば考慮されない27。しかし、目的は至適投与であるべきである。臨床医が高用量を処方するのは、臨床実践ガイドラインや専門家の見解が積極的な治療を推奨している場合が多いからである28。また、長期経過観察中の用量調整に関して病院の専門家と一般医とのコミュニケーションが不十分なため、必要以上の維持用量が使用されている場合もある。
標的に対する積極的な治療がますます重視されるようになり、より強力な治療が重大な副作用を伴う可能性があるため、最適な投与量には課題がある。例えば、Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes（ACCORD）試験では、より強力な経口血糖降下剤とインスリン治療により、2型糖尿病患者の体重、低血糖および死亡率が増加した29。30 この40％の副作用の増加には、アラニンアミノトランスフェラーゼおよび/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値の持続的な上昇の6倍の増加が含まれている。スタチンは、ミオパシー8、2型糖尿病31、脳出血32も引き起こす。アトルバスタチン10mg/日投与は、3年後の冠動脈イベントを61％以上抑制することが示されており33、TNT試験は、80mg/日でこの効果を78％に高めることができると示唆しているようである。しかし、スタチンの投与量を8倍に増やす代わりに、ライフスタイルの改善や適切な降圧・抗血小板薬物療法によって、より安全に心血管リスクをさらに低下させることができるかもしれない。スタチン治療による心血管イベントの減少を示す発表されたエビデンスのほとんどは、家族性高コレステロール血症の患者においてさえ、低用量域のものである34。
心不全患者の血行動態は、カルベジロール25mgを1日2回投与した患者の方が6.25mgを1日2回投与した患者よりも改善するが、再入院率は両投与法で同等である36。また、ビソプロロール37またはメトプロロール38を投与した心不全患者の死亡率はプラセボと比較して異なる用量で同じと思われる。さらに、高血圧症におけるサイアザイド系利尿薬の低用量は、高用量の場合よりも少ない冠動脈イベントと死亡に関連し39 、心不全におけるジゴキシンの低血中濃度は、高用量の場合と比較して生存率の向上に関連している40。実際、27の心血管薬物のうち20の定義一日用量が、最初に販売されて以来低下している41。
慢性疾患における低用量薬剤の使用は、特にプライマリーケアにおいて、また、特に寛解維持のために、より一般的になってきている。様々な確立した治療法、例えば、心血管疾患に対するアスピリン（1日75mg42対最大650mg）、高血圧に対するサイアザイド（1日12． 5mg対50mg/日）、39 心不全に対するスピロノラクトン（25mg43対200mg/日）、喘息に対する吸入フルチカゾン（175mg対500mg/日）、44 関節リウマチに対するプレドニゾロン（5mg45対25mg/日まで）、統合失調症に対するハロペリドール（50mg対200mg/月）46 など、さまざまな確立された治療法が、従来よりもはるかに低用量で実施されている。
耐性疾患の治療には高用量の薬剤が必要な場合があるが、フォローアップ期間中は、専門医とプライマリケア医が綿密なコミュニケーションをとりながら、投与量を個別に設定する必要がある。体格や生理状態、チトクロームP450酵素のサブタイプ20、疾患の重症度、併存疾患など、個人差が大きいため、至適用量には大きな幅があることが予想される。薬理遺伝学は、将来的には薬物の代謝と排泄の個人差を理解するのに役立つかもしれない47 が、現時点では臨床的なモニタリングが最も重要である。
高齢者における低用量薬物療法のケースは、特に適切である。薬物有害事象は、様々な理由により、高齢者における入院の重要な原因となっている48。臓器系、特に中枢神経系と心血管系はしばしば病んでおり、薬物の作用に対してより敏感である可能性がある。腎機能49 や肝機能の低下により、薬物が蓄積される。
慢性疾患において低用量で十分な効果が得られるのであれば、特に向精神薬や鎮痛薬など中枢神経系に作用する薬剤では、それに伴う副作用の軽減がQOLの向上につながるはずである。また、最小有効量は、患者の服薬コンプライアンスを向上させる可能性が高い。有効量は通常、投与量とシグモイドの関係を示す。しかし、投与量の増加に伴い有効量は頭打ちになり、副作用は増加の一途をたどる。したがって、最適な投与量の目的は、有益性とリスクの最適なバランスを達成することだ。さらに、食事、運動、アルコールおよびタバコの摂取量の削減、心理社会的ストレスの適切な管理などのライフスタイルの変化は、様々な慢性疾患において必要な薬物量を減らす可能性がある。例えば、スタチンは死亡率を20％以上減少させるが34、肥満手術による減量は、高脂血症、高血圧、2型糖尿病を大幅に減らすことにより、死亡率を40％減少させる51。しかし、多くの患者が、望ましいライフスタイルの変化を実現することが困難であることを我々は認識している。
慢性疾患では、長期的なケアにより、主要な臨床および検査指標に照らし合わせて、改善が停滞する用量を決定し、個別に用量を調整することができる。これは、入院中に始まる薬物療法の用量減量にも応用できる。プライマリーケアにおける軽症の治療では、特にジゴキシンのように治療域の狭い薬物では、最適量を超えないように「低く始めてゆっくりやる」ことが望ましいとされる。アンジオテンシン受容体拮抗薬のように治療域の広い薬物では、それほど重要ではないかもしれない。特に病気は進行することが多く、そのために増量が必要になることがあるので、治療不足を避けるために綿密なモニタリングが不可欠である。
慢性疾患の治療において、低用量の薬剤は高用量と同等の効果があり、副作用が少なく、生活の質が向上する可能性があるという新たなエビデンスは、体系的に評価されるべきものである。信頼できる研究がなければ、臨床医の間で意見の相違が残るだろう。異なる投与量における重要な結果について十分な検出力を有する試験が必要であり、最適な投与量を導くことができる信頼性の高い臨床モニタリングのための最良の手段を確立するための研究が必要である。特に新薬については、長期的な転帰を考慮し、幅広い投与量を評価する必要がある。