リチウムは微量栄養素？生物活性と疫学的観察から食品強化まで

Is Lithium a Micronutrient? From Biological Activity and Epidemiological Observation to Food Fortification

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30066063/

オンラインで公開2018年7月31日

要旨

リチウム化合物は精神薬理学、特に双極性障害の治療に広く用いられている。高用量で使用した場合の正常化および神経保護特性は十分に確立されている。しかし、多くの観察から、環境に関連したリチウムの用量は、自殺率や暴力のレベルの低下につながる、有益な健康効果も発揮する可能性があることが示唆されている。

この元素は公式に微量栄養素とは考えられていないという事実にもかかわらず、いくつかの著者は、70kgの成人（体重14.3μg/kg）のための1000μg/日に設定された暫定的な推奨摂取量を示唆している。

本論文では、リチウムの生物学的作用、そのバイオアベイラビリティーと代謝、さまざまな食品や水中の含有量をレビューした。また、リチウムの摂取量と自殺率との間に潜在的な相関関係があると考えられる疫学的データを評価するとともに、気分障害や自殺前症候群の一次予防戦略として、この元素で食品を強化するという概念を検討した。

キーワード

リチウム、自殺、微量栄養素、強化食品

序論

1817年に発見されたリチウム（Li）は、地殻中に存在する天然の金属（0.0017%）で、固相では元素の中で最も密度が低い元素である。炭酸塩（Li2CO3）の形をしており、その正常化作用から精神科治療に最も頻繁に使用される医薬品の一つとなっている。1949年以降、双極性障害（BD）の治療に使用されることが多くなっていた[1]。半世紀以上もの間流通しているが、様々な心理療法の流れを経て、現在でも特に急性躁病や躁病エピソードの治療に推奨されている[2, 3]。また、Liの治療は、BD患者と統合失調症患者の両方において、自殺のリスクを減少させることが示されている[4-6]。

Liの治療的経口投与量は通常、1日あたり600～1200mgのLi2CO3（113～226mgの元素リチウムを含む）の範囲内である[7]。しかし、興味深いことに、環境中に自然に存在する濃度であっても、はるかに低い用量では、リチウムは安定化効果を示す可能性がある。多くの観察から、イオン性リチウム含有量の高い水を摂取する集団では自殺の割合が低いことが示されている[8-13]。現在、自殺は世界中で毎年約80万人の死亡者を出していることに注目すべきである[14]。疫学は国によって異なることが知られているが、自殺率が最も高いのはヨーロッパである[15]。多くの場合、自殺はBDを含む疾患や精神障害の発生と関連している[16]。

リチウムの有益なノルモシー効果が治療的に使用されるものよりも低用量（これははるかに安全である）で達成することができれば、その食事摂取量を増加させることは、精神障害の発生率と自殺企図の減少の補助的な予防へのシンプルで成功したアプローチを提供するだろう。近年、現代の精神医学では、食卓塩ヨウ素化のモデルと同様にリチウムで強化された食品の導入を検討するよう求める声が聞かれるようになったことは驚くべきことではない[17, 18]。しかし、これまでのところ、リチウムを強化した食品は、すでにいくつかの研究が行われているものの、市場に導入されていない。

本論文の目的は、その生物学的特性、様々な集団で現在確立されている消費量、バイオアベイラビリティーと代謝、およびLiと自殺率の低下を結びつける疫学研究からの観察結果に基づいて、食事によるLiのノルモシー的役割と、食品補給による摂取量の増加の可能性を検討することであった。

リチウムの生物学的効果

ヒトにおけるリチウムの生物学的効果は、主に BD 患者を対象とした研究で知られており、リチウム塩はこの疾患の治療における金字塔である [19, 20]。リチウムの正常化作用は、細胞内の神経伝達への影響に起因していると考えられ、この作用の主要な場所は中枢神経系である[3]（表（表11））。

表1 選択された標的とLiの相互作用と細胞レベルでの効果

目標	Li作用のメカニズム	結果
Gタンパク質	阻害	アデニルシクラーゼ阻害 PKAの阻害 cAMP濃度の低下
PI3K	アクティベーション	Akt-1活性化 GSK3β阻害
IMP IPP	阻害	IP3阻害（Ca2 +調節につながる） DAG阻害（PKC阻害につながる） GSK3β阻害
Akt / PKB	アクティベーション	GSK3β阻害 アポトーシス促進因子の阻害 p53およびBaxタンパク質の発現の減少
GSK3β	阻害	グリコーゲンシンターゼの活性 化核因子-κBの活性化 アポトーシス促進因子の阻害
CREB	阻害	BDNFの発現の 増加ダイノルフィンの発現の増加

Akt/PKB、RAC-αセリン/スレオニン-タンパク質キナーゼ;BDNF、脳由来神経栄養因子;CREB、cAMP応答エレメント結合タンパク質;DAG、ジアシルグリセロール;GSK3β、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3β。IMP、イノシン一リン酸;IP3,イノシトール三リン酸;IPP、イノシトールポリリン酸1-ホスファターゼ;PI3K、ホスファチジルイノシトール-4,5-ビスフォスフェート3-キナーゼ;PKA、プロテインキナーゼA;PKC、プロテインキナーゼC

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Liは、主に濃度勾配に応じて電圧依存性のナトリウムチャネルを介した単純な拡散によって細胞内部に浸透する。無水リチウムのイオン半径はナトリウムの半径よりも小さく、無水マグネシウムの半径と非常によく似ている[21]。観察されるように、Liの細胞内濃度は、通常、ナトリウム-リチウム対輸送（SLC）による細胞からの変位のために、細胞外液中の濃度よりも有意に低い。細胞からのLiクリアランス速度の制御は、様々な精神変化の治療の過程でその治療効果に重要な影響を与えており、SLCメカニズムは、情動障害の場合にはほとんどの場合、弱められている可能性が高い[3, 22]。

Liの作用の生化学的メカニズムは多因子的であり、様々な酵素、ホルモン、ビタミンの機能と相互に依存しているようである[23]。ヒトの体内でのLiの機能の正確なメカニズムについては、これまでに行われた数多くの研究が、まだ完全に解明されていない多くのギャップを残している[1, 3, 7]。細胞内でのLi+イオンの作用は、その原子半径が似ていることから、Na+イオンやMg2+イオンとの競合に基づいている可能性がある。また、Liの治療効果の鍵は、細胞内プロセスを調節し、特定の神経伝達経路に関与する上記の陽イオンに依存した酵素の阻害にあると推測されている。したがって、細胞膜および細胞全体の代謝における神経伝達物質の合成および放出は、Liの作用によって変更され得る[3, 7, 24, 25]。

LiはNa+イオンのレベルを回復させ、ナトリウム-カリウムATPアーゼの活性を調節し、二次リレーのシステムを安定化させ、cAMPとCa2+に依存する細胞内シグナルカスケードを調節することが示されている[26]。Liの細胞内蓄積はNaの置換につながり、その結果、細胞内Ca2+濃度が低下し、放出が抑制され、主要な伝達物質であるノルアドレナリン、セロトニン、ドーパミンの取り込みが促進される[20]。観察されるように、Liはグルタミン酸、ドーパミン、セロトニン、γ-アミノ酪酸、アセチルコリン、グリシンの活性を調節する[3, 20]。また、ホスファチジルイノシトールおよびアデニルシクラーゼ系に作用して、シナプス神経伝達物質によって刺激される細胞内プロセスを調節することが知られている[25, 27-29]。また、細胞増殖、代謝、アポトーシスに関連するグリコーゲン合成酵素キナーゼの活性を阻害することも示されている[7, 20, 30]。さらに、脳由来神経栄養因子、その受容体、bcl-2タンパク質と相互作用するBAG-1因子などの保護因子の発現を増強する[25, 28]。

クロック遺伝子（TIMELESS、ARNTL1,PER3,NR1D1,CLOCK）の発現を調節することにより、Liは概日リズムを再同期化することができる。また、副腎におけるコルチコトロピンの発現に影響を与えることで、視床下部-下垂体-副腎軸の機能を正常化することができる[20, 31-33]。

Schrauzer（2002）によると、ビタミン輸送、特に脳へのビタミンB12と葉酸の刺激は、これらのビタミンが気分に関連するパラメータに影響を与えることが知られているため、Liの作用の正常化メカニズムの一つを構成する可能性がある[23]。いくつかの研究では、この点で否定的な結果が報告され、Li療法の影響下で血清B12レベルの低下を示したので、これはしかし、議論の余地がある[34]。

Liの治療はまた、灰白質の密度を高め、扁桃体と海馬のサイズを増加させることが示されている。Liはまた、神経幹細胞の生産を刺激し、酸化ストレスとその結果に対する保護効果を持つことが知られている[25, 35]。

Liの作用の同様に興味深い側面は、血液中の形態学的変化に対する効果であり、その結果、免疫系の反応が変調されることである。この元素は、サプレッサー活性や白血球の異なるクラス間の相互作用など、複雑な免疫調節効果を持つことが示唆されている[7]。臨床試験で示されたように、Liは顆粒球症[36]およびリンパ球減少[37]を誘導するが、単球、NK細胞およびリンパ球の免疫学的活性を増加させ、特にB細胞によるIgGおよびIgM免疫グロブリンの合成を増加させる[7, 38-40]。

上記の観察結果の大部分は、この元素の高治療用量を使用したときに行われたことに注意すべきであるが、Liの作用の広いスペクトルは、微量栄養素としての潜在的な役割を部分的に支持している。食品や飲料水に含まれるリチウムが微量に含まれる場合に、同様の効果が発生するかどうか、また、どの程度の効果があるのかはまだ知られていない。現在のところ、リチウムの重要な生物学的機能はなく、これがなければ生物のライフサイクルを完結させることはできなかった[41]。

リチウムの摂取量、バイオアベイラビリティー、代謝

経口 Li の 1 日の摂取量の推定値は非常に多様である。Liは、環境中および食品中の利用可能性に応じて、1日あたり数マイクログラムから数千マイクログラムまで変動する可能性がある[23,42,43]。Schrauzer(2002)が提案するように、70kgの成人(体重14.3μg/kg)の場合、Liの1日の必要量は1000μg/日である。他の著者によると、これは慎重な推定値であり、最適な健康を維持するためにさらに高い消費を必要とする可能性がある個人差を反映していない[17]。しかし、Liは正式に微量栄養素とは考えられていないことに留意すべきである;したがって、これらの推奨事項は暫定的なものに過ぎず、正式に食事の実践に使用することはできない[23]。

地球の地殻中のLiの分布が不均一であるため、世界の様々な地域の人口におけるLiの推定消費量は非常に多様である[23]。ヨーロッパでは、Liの摂取量は低いと考えられる。示されているように、ポーランドの学生の全日摂取食品中の平均消費量はわずか 10.7 μg [44] であったが、ベルギーの成人では 8.6 μg [42] の平均レベルと推定されている。興味深いことに、春夏期（4 月～7 月）よりも秋～冬期（11 月～3 月）の方が有意に高い Li 供給量が観察されることが判明したが、これはこの要素の総摂取量における季節の製品の役割を示しているが、関連性はまだ十分に調査されていない[44]。

可溶性塩の形で供給された場合、Liはナトリウムチャネルを介して実質的に完全に小腸で吸収され、体内に均一に分布するが、組織、血漿、および脳での濃度の違いが検出されている[10, 23, 35, 45]。食事の他の成分によって吸収過程を変えることができる可能性があるが、消化器系におけるLiの吸収を増加させたり減少させたりする化学化合物の徹底的な研究には、より詳細な調査が必要である[44]。

体内からのLiの排泄は、経口摂取後24時間以内に起こり、腎臓によって促進される。わずかな範囲（2～3%）ではあるが、糞便や汗とともに排泄される [23, 45, 46]。排泄速度は血漿中の濃度に依存し、その濃度は1日の摂取量に比例する。尿と一緒に排泄されるLiの量は、この元素の供給量の指標となる[10, 44]。さらに、Liの排泄量は糸球体濾過速度に依存し、したがって、加齢や腎疾患（例えば、慢性腎不全）では減少する可能性がある[10]。Li濃度の典型的な範囲は4.6-219μg/Lの範囲内であり[44, 47]、いくつかの観察によると、消費水の濃度と有意な関係を維持している[10]。

コルチゾールおよび他のストレスホルモンのレベルを上昇させる食事因子、ストレス、および外毒性因子への曝露は、水溶性微量栄養素（例えば、マグネシウム、亜鉛、ビタミンB群）の全体的な生理的需要に影響を与え、おそらくはLiに対しても影響を与える[17]。減塩食、電解質の喪失を伴う脱水、浮腫、および降圧剤（アンジオテンシン変換酵素阻害剤、βブロッカー、ベラパミルなど）および非ステロイド性抗炎症薬（アスピリンを除く）の使用は、Liのクリアランスを低下させる[46,48]。正常な状態では、Liの約80%近くが腎尿細管によって再吸収される。Li投与量を増加させた精神科治療中の腎尿細管におけるLiイオンの再吸収の増加は、毒性効果のリスクと関連しており[10,46,48]、一方、ナトリウム、キサンチン（テオフィリンおよびカフェイン)ニフェジピン、および炭酸無水酵素阻害剤（例えば、アセタゾラミド）の摂取量の増加は、リチウムの排泄を増加させる。したがって、それらは、この元素の需要を増加させ得る。リチウムのクリアランスは、妊娠中に増加することも示されている[17,46]。

食品中のリチウム

食事中のLiの主な供給源は、穀類、ジャガイモ、トマト、キャベツ、およびいくつかの ミネラルウォーターである[44]。また、ナツメグ、コリアンダーの種、またはクミンなどの香辛料にも含まれている場合があるが、多くの地理的地域では、この元素の総供給量に占めるそれらの割合はごくわずかである[49]。推定では、1日に消費されるLiの66～90%以上を穀類と野菜が占めている。残りは動物由来の食品と飲料水から供給される [13, 23, 35, 45]。森林で生育しているキノコは、この元素の供給源としてはむしろ貧弱であり、生い茂った基質中に低含量で存在する場合には、栽培された形態ではほとんど含まれていない可能性がある[50, 51]。特に穀物や野菜を多く含む菜食は、動物性タンパク質の摂取を含む食事よりも多くのLiを提供することが期待できる。しかし、これは地殻中のLiの分布が不均一であることや、植物中のこの元素の含有量が周囲環境中の含有量に依存するという事実のため、地理的な場所によって大きく異なる可能性がある[23]。異なる食品中のLiレベルの比較を表22にまとめた。

表2 各種食品中の平均リチウム含有量（μg/g乾燥重量

シリアル	4.4
魚	3.1
きのこ	0.19
野菜	2.3
肉	0.012
乳製品	0.5
ナッツ	8.8

お茶は世界中で一般的に飲まれているので、様々な種類のお茶に含まれるLiの含有量についても調査した[52]。平均濃度が最も低いのは緑茶の煎じ茶（乾燥茶葉1枚あたり0.19μg/g)やや高いのは紅茶の煎じ茶（乾燥茶葉1枚あたり0.40μg/g)最も高いのは赤茶の煎じ茶（乾燥茶葉1枚あたり0.64μg/g）であった。水道水に含まれるLiを除くと、黒茶、緑茶、赤茶の0.25Lの点滴でそれぞれ0.58～1.35μg/g,0.07～0.53μg/g,0.72～1.70μg/gのLiを摂取することができる[52]。コーヒーやその他の飲料（清涼飲料水など）中のLiの含有量については、これまでのところ調査されていない。

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いくつかの研究では、食事によるLi補給が気分に有益な効果を示すものもあるが、これまでに実施された研究では、固形食品に含まれるLiと精神的健康との間の潜在的な関係を直接調べたものはない[53]。一部の著者は、最適なLiの摂取は、抗炎症作用や抗酸化作用だけでなく、神経系の代謝を調節することで、神経系を保護する効果があり、精神的な健康にもプラスの効果をもたらす可能性があることを示唆している[35]。

1日に約0.5～3mgのリチウムを経口摂取すると、血清中の濃度を7～28μg/Lのレベルに維持することができるが、一部の個人では濃度が0に近いことが判明している[23, 35]。1000 μg (5320 μg Li2CO3) の用量でのリチウムの 2 週間の補充は、その血清リチウム濃度をほぼ 0 から 20 μg/L まで上げることができる。これは、精神障害の治療で与えられる用量よりもはるかに低い用量であることは注目に値する[7,35]。

市販（OTC）で容易に入手可能な2つの最もよく知られた低用量のリチウムの形態は、オロチン酸塩とアスパラギン酸塩である。その安定性のため、これらは吸収され、腸管腔内で移動し、主に結合した形で細胞に運ばれる。一方、Li-炭酸塩とクエン酸塩の薬理学的形態はイオン化しやすく、細胞内の外部でLiイオンを発生させ、その結果、ナトリウムチャネルによる吸収はより効果的ではない[17]。

リチウムの供給源としての水

Li は表層水に天然に存在する元素であり、主にそのイオン状 態である[54]。その濃度は、主に鉱物岩石の風化過程[19, 55]に依存しており、地域によって異なり[23, 56]、特定の地域の天然資源と明確に相関している[10]。入手可能な文献には、水中のLi濃度の時間による変動についてのデータはないが、水溶液中での化学的性質を考慮すると、比較的一定の値と考えることができる。Li+イオンの半径が小さく、水和性が高いことから、安定であると考えられ、曝気、砂ろ過、配水システムや水道設備のいずれにおいても、他の化合物と化学的に反応しない性質を持っている[4]。したがって、Liは様々な濃度で飲料水中に検出される可能性がある[57-59]。しかし、その評価は飲料水の標準分析の一部ではない。ヨーロッパでは、表層水と飲料水のLi濃度をモニタリングするための法的要件はなく、ガイドラインレベルも確立されていない[13, 45]。しかし、水中に含まれるリチウムが重大な生物濃縮を受けることはないようであり、環境毒性はあるとしても低い [4]。

淡水の典型的なLi濃度は表層水では1～10μg/Lの範囲であるが、海水では通常140～200μg/Lである[23, 60, 61]。Gaillardet et al 2003）は、河川におけるLiの水位は0.16～4.5μg/Lであると指摘している[62]。約200μg/Lに達する濃度は、米国（テキサス州)ギリシャ、日本、イギリス、イタリアの特定の地域の飲料水で発見された[63-65]。薬用用量の600-2400mg Li2CO3/日（113-452mg Li/日）と比較すると、表層水および地下水に存在する濃度は非常に低い [55, 66, 67]。世界のいくつかの地域では、Liの濃度は5.2mg/Lにも達する[68]が、ヨーロッパの水道水では、一般的に1リットル当たり数十マイクログラムに達する[13,68]。したがって、毎日2.0 Lの水を摂取しても、典型的な治療用量のLiベースの塩の割合のほんの一部しか得られないであろう。

いくつかの研究では、さまざまなメーカーのボトル入り水が高濃度のLiに達する可能性があることが実証されている[67]。スロバキアのある製品では、Li濃度が10,000μg/L近くに達していた。しかし、ヨーロッパのボトル入り水のLiの平均濃度は0.94μg/Lと推定された[67]。北欧（ノルウェー、スウェーデン、フィンランド、アイスランド）の水道水とボトル水の平均Li濃度はそれぞれ0.54μg/Lと0.64μg/Lであった[69]。DługaszekとPołeć（2012）は、ポーランドで生産された湧水と薬用水に含まれる2.1～14.9mg/LのLiを報告しており、後者の方が高い値を示している[70]。ドイツでは、ミネラルウォーターには1.5～1320μg/LのLiが含まれていると報告されている[71]が、ルーマニアでは最高濃度が0.0719μg/Lと低かった[72]。このようなLi濃度の違いは、さまざまな地理的地域における周囲のLi含有量の違いに起因している可能性が高い。

飲料水に含まれる高濃度のLiと、その結果として世界のいくつかの地域の住民の食事に含まれるこの元素の毎日の摂取量が増加し、人体に毒性のある影響を及ぼす可能性があることが予備的に示唆された [4, 73, 74]。しかし、この仮説にはさらなる研究が必要である。チリ北部[75]、アルゼンチン北部[56]、オーストリアの一部の地域（グラーツ周辺、他の地域では数十μg/Lの濃度）[10]などの地域は、飲料水に含まれるLiの濃度が高い（1000μg/Lを超える）と指定されている。これまでに、妊娠中に飲料水中のこのようなレベルのLiにさらされると、カルシウムの恒常性、特にビタミンDに関連した代謝に影響を与えることによって、カルシウムの恒常性を乱す可能性があることが観察されている[74]。

飲料水中のリチウムと自殺のリスク

臨床および疫学的データは、自殺行動の予防におけるLiの特異的な特性を指摘しており、それは気分を正常化する効果とは少なくとも部分的に独立している[65]。Liは正常化作用のよく知られた要素であり、メタアナリシス[56,68,76-78]および無作為化プラセボ対照臨床試験[79,80]のレベルで確認されているように、自殺傾向のある患者の予防治療の一部として使用されてきた。

多くの研究で、水中に自然に存在するLi濃度と自殺による死亡率との間に負の相関関係があることが示されている[7-9, 11, 12, 57, 63, 64, 81]。治療に使用されるLiの量は環境中に自然に存在する量の数倍である[68]ので、この関係はやや驚くべきことであるが、この関係は異なる緯度の様々な人口集団で確認されている（表（表33））。

表3 疫学研究からみた水中リチウム濃度と自殺率の相関（+正の相関、-負の相関、×無相関

ロケーション	リチウム濃度（μg/ L）	相関	性差	参照
アメリカ（テキサス）	0〜160（C）	–	利用不可	[ 8 ]
日本（大分）	0.7〜59	–	男性のみ	[ 9 ]
オーストリア	33〜1300	–	女性のみ	[ 10 ]
イングランド	0〜21	バツ		[ 58 ]
アメリカ（テキサス）	2.8〜219	–	利用不可	[ 63 ]
ギリシャ	0.1〜121	–	利用不可	[ 12 ]
日本（青森）	0〜12.9	–	女性のみ	[ 11 ]
日本（九州）	0〜130	–	男性のみ	[ 81 ]
イタリア	0.11〜60.8	–	女性のみ	[ 64 ]
日本（北海道、九州）	0.1〜43	–	男性のみ	[ 82 ]
リトアニア	0.48〜35.5	–	男性のみ	[ 13 ]
デンマーク	0.6〜30.7	+		[ 55 ]

米国で初めて、飲料水中のLi濃度と自殺率との間に逆相関があることを明らかにした。テキサス州の27郡の人口を対象に、Li濃度によって高濃度70～160μg/L、中濃度13～60μg/L、低濃度0～12μg/Lの3つのグループに分け、自殺、殺人、レイプの発生率に差があることが報告されている[7]。テキサス州の226郡とギリシャの34県で行われた研究では、水中のリチウム濃度と自殺率との逆相関が示されたが、この研究では性別によってこれらの影響も別々に考慮されていなかった[12, 63]。リチウムの治療的使用から得られたデータの中には、男性の方がリチウムに反応しやすいことを示すものもあるので、このような違いは潜在的に予想されるであろう[83, 84]。また、Liはテストステロンレベルを低下させることで抗殺傷効果を発揮するのではないかと推測されている[85]。

飲料水中の微量 Li に対する男女間の潜在的な差異を調べた最初の研究は、日本の大分県で実施された。報告されているように、Liの濃度（0.7～59μg/Lのレベル）は、男性のみで標準化死亡率（SMR）の頻度と逆相関していた[9]。これらの結果は後に、日本の九州島の274の市町村を対象とした研究[81]で確認され、さらに別の大規模な調査[82]でも確認された。ヨーロッパでは、この種の調査がリトアニアの9都市で実施された。全人口および男性グループにおける水中のリチウム濃度（0.5-35μg/Lの範囲）とSMRとの間に有意な相関が見出された。観察されたリチウム濃度は0.5～35.5μg/Lであった[13]。

これに対し、オーストリア[10]と日本[11]の研究では、一般集団と女性で飲料水中のリチウム濃度（それぞれ0-82.3,0-13μg/L）とSMRとの関係が示されているが、男性では同様の関係は認められなかった。同様に、日本の青森県で実施された研究でも、女性ではLi濃度が高いほどSMRが低くなるという相関が見られたが、男性ではそのような相関は見られなかった[11]。イタリアでは、145の地域の飲料水の濃度範囲は0.1～61μg/Lであった。1980年から 1989年、1990年から 1999年 2000年から 2011年のデータをもとにSMRを用いて分析した。その結果、最初の時間間隔では、一般人口と女性のリチウム濃度とのSMR相関が認められたが、それ以外の時間間隔では、女性の自殺率のみに統計的に有意な関係が認められた[64]。

イングランド東部で実施された研究では、Li濃度が21μg/Lまでの範囲であったが、調査対象集団の性別にかかわらず、SMRとの有意な関連は認められなかった[58]。驚くべきことに、デンマークでは、地理的な位置が似ており、Li濃度の範囲も似ているにもかかわらず（0.6～31μg/L)自殺の頻度は飲料水中のLi濃度の増加に伴って増加することが示されている[55]。

上記の研究では、リチウムの環境濃度に対する反応は性別によって異なることが示されているが、いくつかの研究では女性に抗自殺作用があることを示唆するものもあれば、男性にのみ認められるものもあり、一部の研究ではそのような関連性を報告していないか、あるいは自殺を促進する可能性のある相関関係を報告しているものもあり、矛盾した結果が報告されている。これらの違いは、Liに対する反応が地理的に多様化していることに起因していると考えられるが、実施された研究の限界に起因している可能性もある。特に、この分野の先駆的な研究では、分析に使用した加重変数の結果が不足しており、また、潜在的に障害となる社会経済的要因についても言及されていなかった。大多数の実施研究における誤差のリスクは、個々のリチウム摂取量レベルに基づいた分析ではなく、特定地域における全体的なリチウム濃度に関するデータを使用することによって増大する可能性がある[9, 11, 12, 58, 63, 64, 68, 82]。Knudsen et al 2017）は、デンマークの登録簿で収集されたプロスペクティブデータを用いて、個人レベルでの関連性を研究した最初の研究者であり、Liの抗自殺作用は認められなかった[55]。特定の地域の地表水、地下水、または地下水に含まれるリチウム濃度、したがって水道水に含まれるリチウム濃度は、調査した個人が住んでいる場所から遠く離れた地域のボトル入りミネラルウォーターを摂取している可能性があるため、必ずしも集団におけるこの元素の摂取量を反映しているわけではないことを覚えておくべきである。

一方で、Li濃度に大きなばらつきがある場合には、極めて異なる結果が得られる可能性がある。相関関係が見られなかった2つの研究では、飲料水中のLi濃度が最も低いことが同時に示された [55, 58]。濃度の範囲が小さいこと自体が、統計的に有意な関係の検出を制限している可能性がある。したがって、飲料水中の比較的高い濃度のLi（それでも治療用用量よりはかなり低いが）が、自殺の頻度の減少と潜在的に関連している可能性があるという仮説が立てられる [10, 86]。しかし、この仮説を明らかにするためには、現実的な個人のLi摂取量を考慮し、自殺リスクに影響を及ぼす可能性のある交絡因子を調整するための更なる詳細な大規模調査が必要である。

食事によるリチウム摂取量を増加させるための潜在的な戦略

Liの摂取量が非常に少ないと気分が悪化し、衝動性と神経質さが増すという仮説が立てられている [84]。これは、水資源中のLi濃度が低い地域（0-12μg/L）内の集団の間で観察された自殺未遂、殺人、暴力行為の頻度の増加によって部分的に支持されている[8,57]。食事と一緒に摂取した量のLiの正常甲状腺作用の仮説の1つは、神経調節と中枢神経系の生化学的変換の正常な経過に関与しているビタミンB12と葉酸の輸送と吸収に必要とされるかもしれないと仮定している。したがって、Liの摂取が制限されていると、これらの化合物の作用も阻害される可能性がある[17, 23]。水と食品中のLiのレベル、したがって、世界のいくつかの地域では、その日の摂取量は低い：1000μgでSchrauzer（2002）によって確立された暫定的な推奨値を下回る[11,58]。したがって、そのような地域に生息する個人では、リチウムの補給を検討することが示唆された[23]。これは、Liの治療用量よりも低い量のLiを含む食品サプリメントを使用するか、または塩が一般的にヨウ素で濃縮されているのと同様に、この要素で濃縮された追加の製品を導入することによって可能になるだろう。

Goldstein and Mascitelli（2016）によると、興味深い戦略として、思春期および成人向けのビタミン製剤に元素Liを添加する可能性を検討することが考えられる[35]。しかし、市場にはリチウム化合物を含むサプリメント、例えばオロチン酸リチウムがあるが、これらの製剤の臨床的な有効性は調査されていないが,0.4mgの用量でのリチウム補給の使用で正常化効果を示した1つの研究のみがある[17, 53]。さらに、食品サプリメントの使用には注意が必要である;消費者が製造業者によって提供された情報を十分に知り、それに従うことが重要である [17, 87]。文献では、総量83mgのLiを含む18錠の錠剤を意図的に過剰摂取した結果、重度の吐き気と嘔吐を伴う軽度の中毒を起こした事例がすでに報告されている[88]。

消化管内での相互作用によるサプリメントの意図的な乱用または偶発的な中毒のリスク、または体内からリチウムのリチウムが減少した結果としてのリスク（減塩食、腎不全）もまた、人口レベルでこの元素の摂取量を増加させる障害となっている [46,89]。リチウムの高用量摂取は、いくつかの疾患（例えば、感受性の高い人の乾癬など）の症状の悪化につながる可能性がある [90]。低用量の催奇形性のリスクは比較的低いと考えられているが[7, 74]、低用量のLiが甲状腺や腎臓の機能、妊娠や胎児の発育に及ぼす可能性のある副作用を考慮することも関連している。

朝食用シリアルの葉酸の効果的な補給（神経管欠損の予防）について、いくつかの著者は、Liを濃縮したシリアル製品の導入を提案している[35]。これまでのところ、Liで強化された製品は市場に導入されていないことに留意すべきである。しかし、カキタケ（Pleurotus ostreatus, P. eryngii)リンジタケ（Ganoderma lucidum)ハリネズミタケ（Hericium erinaceus）を含む特定のキノコ種をリチウム塩で強化した培地で培養するバイオ強化方法が開発されている [43, 94, 95]。多くの植物とは対照的に、キノコを強化培地で培養すると、リチウム塩が菌糸体に取り込まれ、結実体に移動することになる [43, 91]。最も効果的な結果は塩化リチウム（LiCl）の使用で観察され、その培地中の存在は果体の成長、その形態およびミネラル組成に大きな影響を与えず、蓄積されたリチウムは、商業的な治療用調製物で利用可能な炭酸塩の形態と比較して、より高い可用性を特徴とした[42, 92, 93]。推定では、1 mMのLiを濃縮した基質で栽培したH. erinaceusとG. lucidumの100 gの乾物を消費すると、1日の暫定的な推奨摂取量（1.0 mg）のそれぞれ69%と740%をカバーすることになる[43, 93]。しかし、気分を安定させるためのLi強化食品の有効性については、まず生体内試験モデルを用いて、最終的には臨床試験レベルでの調査が必要である。

リチウムを食品に添加することの主な限界は、低用量のリチウム元素が人体に及ぼす慢性的な影響についての知識がほとんどないことに関連している。公式に微量栄養素とはみなされておらず、健康を維持するために必要な消費量の最低レベルは不明であり、確立されていない[19, 41, 94]。したがって、この点での変更は、安全性評価、毒性試験、および最適な健康を維持するために必要な1日の最小摂取量の決定を必要とするだろう。消費者の安全性を確保するために必要とされる多くの研究を考慮すると、そのコストの高さは、強化食品の市場導入の成功にマイナスの影響を与える可能性がある。

しかし、いくつかの研究では食品と一緒に Li の 1 日の消費量が推定されている[42, 44]ため、強化食品の導入には、まず特定の母集団におけるこの要素の摂取量を決定する必要がある。個々の食品からの Li のバイオアベイラビリティに関するデータはなく、どのような化学形態の Li が最も吸収性が高いかについてのデータもない。また、消化管内での食品からの Li の吸収を修飾する可能性のある因子についても、十分に解明されていない [17, 19]。最後に、Liで強化された製品が、栄養価の変化や外観（色など)味、においの変化によって特徴づけられていないことが重要である。

結論

先進国では自殺や精神障害の問題が増加しており、精神衛生を守るための新しい予防戦略の開発が急務となっている。数多くの観察によると、例えば飲料水からのLiの摂取は、自殺率に悪影響を及ぼす可能性があるとされているが、いくつかの研究では、そのような相関関係は実証されていない。Liは公式には微量栄養素とは考えられていないが、一部の著者によれば、このグループの基準を満たしているという。神経系機能の調節におけるリチウムの潜在的な役割を考えると、正常な代謝や神経伝達に必要とされるかもしれないが、この仮説は、微量のリチウムの作用機序を調査するために、より詳細な研究が必要である。現在の知見に照らすと、精神障害、自殺、暴力の一般的な予防のために、食品や飲料水をリチウムで濃縮することを明示的に検討することはできない。しかし、自殺率の高さ、微量投与のLiからの保護の疫学的証拠、生物学的妥当性、低用量でのLi補給の相対的安全性を考慮すると、微量投与でのLi補給は積極的な研究の領域であるべきである。