Hydroxychloroquine: A Morality Tale
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安価でよく知られた薬が、パンデミックの最中に政治的なフットボールになってしまったという驚くべき調査結果
著者 ノーマン・ドイジ
2020年8月14日
コロナウイルスのパンデミックが始まって間もない頃、世界の第一線で活躍する医師を対象とした調査では、COVID-19患者の治療に最も効果的な薬剤はヒドロキシクロロキンであると考えられてた。それは4月初旬のことで、フランスの研究では、ヒドロキシクロロキンは安全かつ有効にウイルス数を減少させることができ、時にはアジスロマイシンとの併用も可能であることが示された直後のことであった。次に言われたのは、ヒドロキシクロロキンは効果がない可能性が高く、また危険でもあり、フランスでの研究は欠陥があり、その研究を行った科学者は嘲笑に値するということだった。その後、さらに多くの研究が行われたが、その結果は矛盾していた。そして、96,000人の患者を対象とした決定的な研究が発表され、この薬は確かに危険で効果がなく、実際に服用していない人に比べて30%も多くの人が死亡していることが明らかになった。しかし、その研究は数日のうちに撤回され、欧米で最も権威のある2つの医学雑誌の編集者は、「重大な詐欺である」と認めた。このような状況が続いている。
一般の人だけでなく、専門家も混乱している。確かなことは、私たちの科学には何か不穏な動きがあるということであり、もしいつ「完璧な研究」が登場したとしても、多くの人は何を信じていいのかわからないということだ。
私たちは、人生のあらゆる領域が政治的であり、政治的ではないと思っていることでさえそうであると無批判に受け入れてきた文化の中で生きている。人間の事業はすべて権力闘争にすぎず、「真実」という考えさえも幻想であり、実際には自分の見解を他人に押し付ける問題なのである。しばらくの間、科学はこの例外であり続けてほしいという希望があった。科学者が個人的な政治的偏見を科学に持ち込むことはないだろうし、自分の発言がある派閥にとって好ましくないものであっても、暴徒化することはないだろうと。しかし 2020年に起きたヒドロキシクロロキンの騒動では、科学者が証拠を批判的に評価し、政治的に不都合な結論を出したことで日常的に攻撃されていたため、多くの人がそのような希望を失ってしまったのである。
パンデミックの第1段階では、世界保健機関（WHO）の腐敗が明らかになったことをきっかけに、公衆衛生当局の最高レベルの権威がほぼ崩壊した。この危機は、勧告が何度も覆されたことでさらに深まり、あまりにも多くの役人がパンデミックに関連する科学を政治的に解釈したり、曲げたり、語ったりしているとの考えが広まっていったのである。第2段階も同様に危険である。というのも、政治的な影響が査読プロセスや科学雑誌での研究報告、そしてもちろん報道機関にも浸透し始めているからである。
ヒドロキシクロロキンに疑問を持っている人たちは、一般の人たちが怖がっていて、私たちを救ってくれる魔法の薬を待ち望んでいると指摘するのは当然だ。疫病の歴史にはそのような薬が溢れており、それらを販売したヤブ医者たちはダニエル・デフォーの「Journal of a Plague Year」によく記録されている。パンデミックは、生来の希望的観測への傾向を改善するものではない。
ヒドロキシクロロキンの話がユニークなのは、「思い込み」の話ということだ。「思い込み」とは、正気の人が切実に望むような良い結果が、決して実現しないのではないかという倒錯した希望のことである。これは、パンデミックの最中に、何千人もの人々が、比較的低コストで命を救えるかもしれない薬が実際には救えないのではないかと、科学的に解明される前から切実に願い始めたという話である。理にかなった研究が、致命的な欠陥のあるずさんな研究として描かれたのである。多くの人が本物に見える偽札を作ることに長けているが、本物のお札を偽札に見せることに長けている人はほとんどいない。このように、整理していくと、悪い研究を良い研究に見せるための「コツ」だけでなく、良い研究を悪い研究に見せるための「コツ」も見えてくる。なぜ、パンデミックに直面している人が、命を救う可能性のある薬の信用を落としたいと思うのだろうか？実は、この能力は、世界を救うために多くの薬やワクチンが競い合い、それに伴う数十億ドルの利益を得るために、このパンデミックの最中に非常に役に立つのだ。
この物語には2つの意味がある。ヒドロキシクロロキンを巡って繰り広げられた（そして今も繰り広げられている）議論についてであるが、ある特定の薬に関する狭い質問（「ヒドロキシクロロキンは効くのか」）に対する決定的な答えを求めてここに来たのであれば、がっかりすることになるであろう。なぜなら、この物語が本当に問題にしているのは、私たちの科学的な言説、モデル、制度の危うい状態だからだ。安全性と有効性を検証しなければならない薬は他にもあるし（COVID-19のような複雑な病気では、複数の薬が必要になることが多い)何十億人もの人々に投与される予定のワクチンもあるから、これは間違いなく、より大きく、より緊急の問題である。「エール大学の疫学教授であるハーベイ A. リッシュ氏は、「ヒドロキシクロロキンに関するこの誤ったエピソードは、医学社会学者にとって、明確な医学的証拠に科学的根拠以外の要因がどのように優先したかを示す典型的な例として研究されるだろう」と最近主張した。なぜ今、研究を始めないのか？
今回の調査では、これまでに多くの非難を受けてきた分子が対象となっており、今ではスキャンダルのにおいがプンプンしている。「トム・ジョーンズ」や「モル・フランダース」など、18世紀に書かれた主人公の名を冠した評判の良い小説のミニチュアと考えても良いかもしれない。このような冒険は、実際には、天使ではないものの、いくつかの救いのある特徴を持つ主人公を取り巻く社会についても同様である。作家は、このような不完全で悪党的なヒーローを、次の章から次の章へと虐待され、苦しめられ、しばしば冤罪を受けるのを見る楽しみのために考案した。私たちは、ヒーローの栄枯盛衰を見守りながら、最後にはフェアプレーが勝つのか、それとも結局は私たちの目を欺いた悪党なのかを見極めるために、サスペンスを楽しみます。つまり、道徳物語でもある。
作られた倫理の物語には、共感を呼ぶような主人公が必要である。その主人公の名前が「C18H26C1N3O」という近寄りがたく発音しにくいものであった場合、私たちはまずいスタートを切ることになる。また、「hydroxychloroquine sulfate」と表記されていることもある。そこで、恥ずかしい名前をイニシャルで隠したある時代のイギリス人や、FDRやOBL、DMXのように数文字でわかるほど有名な同時代の人物のように、主人公を単に「ヒドロキシクロロキン」と呼ぶことにする。
ヒドロキシクロロキンは1946年に初めて合成されたが、その起源はヨーロッパの名門である。 ヒドロキシクロロキンの前身であるキニーネは、キナの樹皮から作られ、少なくとも1600年代からマラリアの治療に使用されていた。1700年代に入ると、スコットランドの医師であり化学者であるウィリアム・カレンが、キニーネがマラリアを治すという理論を発表した。カレンと同時代の医師、サミュエル・ハーネマンは、カレンの医学書を翻訳し、自分でもキニーネを試してみたところ、マラリアのような症状が出たという。健康な人に飲ませると病気に似た症状が出るが、病気の人に飲ませるとなぜか良くなるという「類は友を呼ぶ」という物質で病気が治ることがあるという独自の理論を打ち立てたのである。ホメオパシーは、ヨーロッパでは現在も広く使われているが、西洋の医師の多くは、オピオイドのような効果的で安全な薬を支持する懐疑主義者であり、狂気の沙汰と考えている。
300年もの間、マラリアの唯一の治療薬として知られていたキニーネは、珍しくもなく、例えばトニックウォーターにも含まれている。1934年、ドイツのバイエル社の化学者が実験室でクロロキンを合成し、第二次世界大戦中、この薬はアメリカ軍に広く使用され、病気の予防と治療の両方においてキニーネよりも効果的であることがわかったのである。クロロキンは1960年代まで広く使われてたが、マラリア（熱帯熱マラリア）が巧妙に耐性を獲得してしまったのである。 ヒドロキシクロロキンは、クロロキンの化学構造にわずかな変更を加え、水酸基を追加したもので、マラリアは ヒドロキシクロロキンに対抗できなかった。 ヒドロキシクロロキンは1955年に使用が許可され、クロロキンよりも効果が高く、特に長期間服用した場合の毒性が低いことがわかった。時が経つにつれ、クロロキンも ヒドロキシクロロキンも、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に役立つことがわかってきた。
パンデミック初期の2月から3月にかけて、私はイタリアに滞在していた。イタリアでは、コロナ（当時の名称）による死亡率が天文学的に高く、特に高齢者や、コロナに持続的に接触した第一線の医療従事者（感染した病院であったことが判明）の死亡率が高かったため、私はイタリアの医師や看護師、呼吸器技師が患者のために、また自分自身を守るために何をしているかに注目していた。彼らや中国の第一線の医師や医療従事者が、コロナの患者に ヒドロキシクロロキンを投与し、それが効くことを期待し、同様に予防的に服用することで病気にならないことを期待していたという話が出ていた。しかし、なぜ？
中国共産党と政府は、パンデミックの初期に、世間知らずの西洋人を欺くために、ウイルスに関する情報を隠し、医師がコロナの発生に関する研究を発表することを禁止していたことはよく知られているが、その裏では、多くの勇敢な中国人医師が西洋人の同僚と連絡を取っていた。武漢はその震源地であり、武漢大学人民病院の中国人医師たちは欧米の医師たちに、 ヒドロキシクロロキンを使うことを思いついたのは、COVID-19で入院した178人の患者の中に全身性エリテマトーデスがいなかったからだと語った。これは、全身性エリテマトーデスは免疫疾患であり、これらの患者は特に脆弱であると考えられていたからである。
「ビッグデータは我々の救世主である」という考えに酔いしれている時代であっても、医学の偉大な発見の多くは、データセットやモデルからではなく、患者を見ている賢明な現場の医師による、まさにこのような偶然の観察から始まる。疑問に思ったのは これまで守られてきた少数の患者から、他の患者への応用は可能だろうか？
早ければ2020年1月から、中国の10の病院で調査が開始された。その結果、100人の中国人患者が対照群よりもクロロキンの効果が高いことがわかり、2月15日に中国で学会が開催された。その結果、COVID-19関連肺炎にクロロキンが有効であるとの速報が英字誌に掲載された。クロロキンは、中華人民共和国国家衛生委員会が発表したCOVID-19の治療ガイドラインに含まれてた。2月23日までに、クロロキンまたは ヒドロキシクロロキンとCOVID-19に関する7つの中国での研究が、中国臨床試験登録簿に追加された。
研究が必要な理由はもう一つあった。 ヒドロキシクロロキンは、クロロキンよりも毒性は低いものの、過剰摂取すると危険であり、人によっては致命的な不整脈を引き起こし、長期使用では網膜障害や失明（10年間の毎日使用で1%の患者が失明)難聴、さらには精神病を引き起こす可能性がある。幸いなことに、長い間使われてきたので、医師はこの薬をよく理解しており、その危険性や、これらの副作用に弱い約1%の人をスクリーニングする方法、また、問題を引き起こす可能性のある相互作用のある薬（抗うつ剤など）についても知ってた。それでも、医師や訓練を受けた医療従事者による適切なスクリーニングとモニタリングが行われ、適切な量を適切な期間服用することができれば、十分に安全であると考えられ、世界中で使用されるようになった。彼らはまだ慎重であった。COVIDの患者は十分に理解されておらず、多くの新しい組み合わせの薬を投与されていた。科学者たちは、 ヒドロキシクロロキンを投与して最良の結果を期待するのではなく、観察結果を注意深く記録し始めた。
3月には、 ヒドロキシクロロキンがマラリアだけでなく、試験管の中のCOVID-19ウイルスもブロックしたという証拠が中国から発表され、『Nature』誌に掲載された。この研究では、 ヒドロキシクロロキンがCOVID感染を抑制する効果があることを示している。科学者たちは、培養した細胞（私たちの細胞の代用品）をシャーレに入れ、COVID-19ウイルスを加えて、何が起こるかを観察した。説得力のある写真から、この薬が細胞内のCOVID-19感染の発生を抑制し、強力な「抗ウイルス剤」となっていることがわかる。また、 ヒドロキシクロロキンは炎症を抑える作用もあり、この性質を利用して、全身性エリテマトーデスや関節リウマチなどの自己免疫疾患の治療に用いられていたので、さほど驚くことではなかった。COVID-19が患者に野生の自己免疫反応、すなわち「サイトカイン・ストーム」を引き起こし、それがしばしば患者を死に至らしめていることは、3月までにすでに明らかになっていた。しかし、 ヒドロキシクロロキンはサイトカインをブロックし、しかもその過程で細胞にダメージを与えなかったのである。
ネイチャー誌に掲載された研究室の科学者たちは、 ヒドロキシクロロキンには3つの利点があると結論づけた。それは、細胞にとって安全であること（少なくとも短期的には)SARS-CoV-2ウイルスに対する有望な抗ウイルス剤であること、そして抗炎症剤であり、これらの患者の治療に役立つ可能性があることである。また、COVID-19は、脳梗塞の原因となる血栓を引き起こすが、 ヒドロキシクロロキンはその予防にも役立つことがわかった。
さらに3月9日には、中国での研究結果が『Clinical Infectious Disease』誌に掲載され、試験管内のCOVIDウイルスに対する ヒドロキシクロロキンの抑制効果はクロロキンよりも高いことが明らかになった。
これは、この薬がCOVIDを治すことを意味するのだろうか？
違う、この研究はそれを実証するためのものではなかった。研究室で行われたこれらのテストは、「概念実証」と呼ばれるものであった。 ヒドロキシクロロキンが抗ウイルス剤であるという「コンセプト」にメリットがあるかどうかを確認するための予備的な研究である。この薬がCOVIDを治療できることを証明するためには、人間を対象とした研究が必要であり、患者が良くなるまで、あるいは死亡するまで、あるいは感染の後遺症が残るまで、かなりの期間、患者を追跡する必要がある。初期の頃、世界の多くの国で特に影響力を持っていたのは、フランス政府が委託した研究であり、マルセイユのInstitut hospitalo-universitaire (IHU)で微生物学者、医師、感染症・ウイルス学の教授であるDidier Raoultが指揮を執り、ヨーロッパで最大級のデータセットを集めたものであった。
ラウールは、ヨーロッパで最も引用されている微生物学者であり、468種の新種の細菌を同定し、そのほとんどがヒトに存在すること、また彼のチームが当時記録された中で最大のウイルスを発見したことで知られている（あまりにも大きかったため、細胞内細菌と間違えられたこともあった）。また、これまで生物ではないとされてきたウイルスが生きていることを大胆に主張した。2,000以上の論文を発表しており、その多くはIHUを通じたもので、彼が寄稿者または筆頭著者となっている。また、フランスのレジオン・ドヌール勲章や、微生物学者としては最も重要な賞である「Raoutella（ラウテラ）」という名のついたバクテリア属を授与されている。
ラウールは、魅力的で、エキセントリックで、芝居がかった人物である。これ以上ないほどカラフルで、従来の考え方や仲間、科学におけるフォロワーシップに反対することを楽しむ破天荒な人物だ。肩まである髪に長く尖ったひげを生やし、白衣を着た中世の騎士のような風貌である。喧嘩好きである。68歳にしてハーレーに乗って通勤している。今でも患者の治療にあたっている。自分はフランスの典型的な科学者というよりは、哲学者や人類学者に近いと考えており、研究室の科学者たちにエピステモロジー（物事を知っているということをどのようにして知るかという研究）を教えている。 彼は、増え続ける同質性が科学的思考を台無しにしていると考えている。彼はParis Matchにこう語っている。
私はニーチェ的であり、自分を強化するために矛盾や問題を探している。最悪なのは快適さだ。それはあなたを愚かにする。人間の数が増えれば増えるほど、異なる考えを持たなくなる。「政治的に正しいこと」や「迎合的な考え方」はただの大衆効果に過ぎず、たとえ抵抗するのが困難であっても、避けるべきだ。… 群れに従うためには、脳は必要ない、足があれば十分だ。私は動くのが嫌いなので、反対方向に走る。一般的に、そこにはナゲットがある。
若い頃の彼は、自分で言うのもなんであるが、勉強が苦手で、学校を中退してフランスの商船に乗り込んでした。しかし、バクテリアとウイルスの境界を研究していることからも明らかなように、他人が引いた境界線は彼の好みではない。驚くなかれ、彼の型にはまったやり方に対する率直な軽蔑の念は、新鮮である。彼は聡明で、偽りの謙虚さを装うこともなく、多くの批判者に無関心であることをかなり説得力を持って主張している。
ラウールは、COVID-19のために ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンという2つの古い薬を組み合わせるというアイデアを研究室で思いついた人物である。彼が得意としているのは、安価なジェネリック医薬品やすでに入手可能な医薬品を感染症対策に用いる「再利用」や「再配置」である。再利用には大きなメリットがある。ある薬を抗ウイルス剤として再利用できれば、すでに承認されている薬を手に入れることができる。長年の経験から、薬物相互作用、主要臓器への影響のモニタリング方法、血中濃度の検査方法、さらには「ポソロジー」（状況に応じて薬の投与量をどのように変化させるかを示す科学)安全性プロファイルや副作用についても熟知している。しかも、この分野では新薬よりも古い薬の方が圧倒的に有利である。というのも、薬が発売されてから何年も経ってから悪い影響が出てくることが多いからである。例えば、ある種の関節炎に使用されるメトトレキサートは、何年か後にがんを引き起こす可能性があることが分かっているし、がんに対するある種の化学療法は、何年か後に心臓病を引き起こす可能性がある。例えば、ある種の関節炎に使われるメトトレキサートは、何年か後に癌を引き起こす可能性があることが分かっている。何かの長期的な影響を知るには、時間を経るしかない。
ヒドロキシクロロキンは、多くの人にとって、政治的アイデンティティの指標となってしまった。
しかし、製薬会社は大企業であり、薬を市場に投入する際には、答えが欲しくない質問をしないようにするための研究を行う。短期的な副作用を記録することには、ほとんど注意が払われていない。どれくらい少ないのであろうか？最近、7つの医学分野で行われた192の無作為化比較試験を調査したところ、医薬品の無作為化比較試験のほとんど（61%～71%）が短期的な薬物毒性を適切に扱っておらず、扱っているものは、発表された論文の中で、著者の資格を記載するのと同じ量のページを割いてた。もちろん、長期的な副作用については、数十年後にしか知ることができない。
再利用された薬は多くの場合ジェネリック医薬品であるため、もしある薬がパンデミック時に効いたとしても、社会は新しい薬の開発に何億も費やす必要はない。COVIDの治療に必要な ヒドロキシクロロキンのコストは10ドル以下で、現在評価されている別の新薬、レムデシビルのコストは約3,500ドルだ（これは一部の発展途上国では1年分の年収に相当するため、手が出ないであろう）。このように、再利用には、大手製薬会社や、製薬会社の莫大な支援で生計を立てている学者たちを怒らせる効果もある。
一般の人々は、薬はその薬が主に知られている目的にしか使用できないと考えるように訓練されている。風邪をひいて医師に抗生物質を処方してもらえないかと尋ねると、「抗生物質は細菌を殺すもので、ウイルスを殺すものではない」という古い格言を聞かされる。そして、それはほとんどの抗生物質に当てはまる。しかし、ラウールのチームは、古典的に「細菌と戦う抗生物質」と呼ばれるアジスロマイシンが、ジカウイルスに感染した細胞を保護するのに有効であることを示すことができた。また、彼のチームは、20年前に ヒドロキシクロロキンを再利用して、別の感染症であるQ熱の長期治療に使用した経験がある。
非感染症用に開発された薬が、感染症に効くこともある。例えば、抗高血圧薬の中には、抗ウイルス作用を持つものがあることがわかっている。これらの関係を体系的に調べることで、つまり、古い薬を新しい条件で試して何が起こるかを見ることで、ラウールは、中国の医師が ヒドロキシクロロキンを投与された全身性エリテマトーデス患者がCOVID-19に罹患していないように見えたときに行ったような「偶然」の観察を、キャリアにしている、あるいはその確率を高めているのである。彼は運を味方につけたのだ。
ヒドロキシクロロキンをCOVID-19を治療するための 「薬剤カクテル」の一部として研究するというアイデアは、ラウールにとって個人的に共鳴するものだった。幼少期の一部をフランス領セネガル（ダカール）で過ごしたが、そこには軍医であった父親が駐在しており、ラウールは子供の頃、マラリア予防のためにクロロキンを服用していた。彼はクロロキンの長期的な副作用について現実的な感覚を持っており、COVID-19の治療のために数週間服用した場合、患者を適切にモニターしていれば、その安全版である ヒドロキシクロロキンが特に危険であるというマスコミの報道を全く真剣に受け止めていなかった。
パンデミックが起こると、ラウールはまず ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの「ウイルス量」への影響を調べた。患者の一般的な健康状態、免疫システム、食生活、ビタミンDの状態、年齢など、他の要因はさておき、中国の医師たちは、ウイルスの量が病気の患者の症状の重さと相関していることを知っており、医師たちは、患者が「どれだけのウイルス」に対処しなければならないかが、患者の最終的な状態に影響を与える可能性が高いと考え始めてた。ウイルスが体内で複製される時間が長ければ長いほど、特に弱っている人の場合は、ウイルスを倒すのが難しくなるかもしれない。そのため、ウイルスとの戦いの初期段階で、医師たちは、もし薬が効くならば、感染者に早く投与するほど良いと考えていた。
ラウールのグループによる最初の小規模な研究は、36人のCOVID-19患者を3つのグループに分けて始められた：14人が ヒドロキシクロロキンを投与され、6人が ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを10日間投与された。アジスロマイシンは、患者が下気道感染の兆候を示したときにのみ追加された）。3つ目は、16人の対照群である。これらの患者は、新しい治療法を提供していない別の病院の患者や、治療法を提供されたが拒否した人たちであった。後述するように、このアプローチはラウールにとって非常に重要である。道徳的な理由から、致死的な病気の患者に有効な可能性のある治療法を提供しない対照群を設定することを拒否したのだ。心筋梗塞の副作用の可能性がある患者は、スクリーニングして研究に参加させず、必要に応じて心電図検査を行った。これも一種の「概念実証」研究であり、試験管の中の ヒドロキシクロロキンの研究のようなものだが、次の段階として、感染者の鼻咽頭にあるウイルスの量を減らすために薬が働くかどうかを調べた。当時、COVID-19は主に呼吸器系の病気と見られていたので、そこのウイルスを測定することは理にかなっていた。この研究では、次のような疑問に答えてた。この薬は実際に呼吸器のウイルス量を低下させるのか？適切な投与量はどのくらいなのか？ 薬剤を併用することで相乗効果が得られるか？鼻咽頭のウイルス量を下げるだけでは、これらの薬が命を救うことを証明できない。しかし、それができなければ、この薬で命を救うことが可能であるとは考えにくい。
患者の鼻を毎日洗浄して、ウイルスの存在を確認した。6日目には、 ヒドロキシクロロキングループの70%が鼻咽頭のウイルスの陽性反応がなくなったのに対し、対照グループでは12.5%しかウイルスがいなかった。両方の薬を服用していた人は、5日目までに100%がウイルスに感染していなかった。これは非常に良いことであり、ほとんどの患者で薬が短期間にウイルス量を低下させることを「証明」しているように思えた。
しかし、この研究を批判する人もった。 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの組み合わせによる効果は劇的なものであったが、そのグループには6人の患者しかいなかった-大きな数ではない。もう1つの批判は、治療群に6人の脱落者がいて、彼らが最終的な分析に含まれておらず、結果が弱くなっていることであった。これは論文の中で隠されていたわけではなく、議論され、説明されていた。研究には通常、脱落者がいます。1人の脱落者は、吐き気のために薬を飲むのをやめてしまった。1人は薬を手に入れてから3日目に死亡した。投薬2日目に1人、3日目に1人、4日目に1人がICUに移された。実際、この脱落者の発見には、著者が指摘していたように、何の独創性もなかった。これらの患者は致死的な病気を患っており、試験を完了できなかった人がいても不思議ではない。また、ICUに入った患者は他の治療を受けていたことになるので、それらの患者を含めていたら、解析結果を明確にするどころか、混乱させることになっていただろう。
不謹慎な考えであるが、ある人は「脱落者が出たのは明らかに研究の致命的な欠陥だ」と膝を打つように言った。しかし、それを知るためには、実際の数字を確認するしかない。イェール大学の疫学者ハリー・リッシュは、今回、脱落者を含めて生データを再分析した。リッシュ氏は、脱落者を含めても「50倍のベネフィットに大きな変化はない」とした。彼の分析では、薬剤は病気の初期に、より低いウイルス量の患者に投与されなければならないこと、また、ラウルの薬剤の組み合わせは、実際に多くの患者のウイルス量の低下に役立っているようであることも再確認された。
だから これらの脱落者は、この研究の目的からすれば、「致命的な欠陥」ではなく、サンプル数も問題ではなかった。このような「概念実証試験」は、人間を対象としている場合、サンプル数が少ないことが多い。有効な治療法が存在しない場合、どこかから始めなければならない。どこの国で、どこの生態系で、というように、「どこ」から始めるかが重要なのである。伝染病史の専門家でもあるラウール氏は、気候や他の生物の存在など、完全には理解できない局所的な環境要因である生態学が伝染病に影響を与え、ピークの発生時期や後退時期に影響を与えることを、この学問分野が教えてくれると考えている。例えば、コロナウイルスの異なる株が世界各地で発生している。実際、人類が薬やワクチンを手に入れる前に起こったように、パンデミックが後退することもあるが、これも理由はよくわかっていない。また、異なる集団における遺伝的要因が、薬に対する反応の違いや耐性に影響することもわかっている。したがって、さまざまな国で、さまざまな環境下で研究を行うことが重要だ。フランスでは、COVID-19の患者数が4,500人しかいないときに行われた。しかし、チームはすでに十分に有望な結果を得ており、1,000人以上の治療を受けた患者を対象とした次の研究に向けて準備を進めている。さらに大規模かつ長期の追跡調査（いわゆるアウトカム・スタディ）を実施すれば、少なくとも一部の患者では、鼻咽頭のウイルス量の低下が命を救うなどの持続的な利益につながるかどうかが明らかになるかもしれない。
この概念実証試験では、COVID-19に個人的に恐れを抱いていたメディアを含む多くの人々が望んでいたこと、すなわち、感染者全員のウイルスを完全に除去する薬の組み合わせがあることを宣言することができなかった。つまり、感染したすべての人にウイルスを完全に撃退する薬があると宣言することだ。彼らは、すべての問題が終わったと宣言する研究を望んでいた。
彼らはステップを飛ばしていた。なぜなら、科学とはこのような漸進的なものだからである。科学界の競争相手や政治家、メディアが、ある研究がXを示していないと非難するとき、その研究がそもそもXを示すことを第一の目的として計画されたものかどうかを確認することが必要だ。
ラウール氏の臨床グループは、薬が効くためには早期に投与しなければならないことを発見した。これは抗インフルエンザ薬でも同様で、ウイルスが身体を圧倒する前に、その進行を止める必要がある。これはウイルス量の問題だけではない。サイトカインストームが本格化する前に投与する必要があったようである。COVID-19はほとんど2つの病気のようなもので、1つは嵐の前、もう1つは嵐の後である。嵐が始まった後に ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを使用した場合の証拠は、嵐の前の有効性とは無関係かもしれない。また、 ヒドロキシクロロキンはかなりの部分が腎臓で体外に排出される。しかし、COVID-19の病気のプロセスは、小さな血管を攻撃し、腎臓（および心臓や脳を含む他の臓器）に深刻な害を及ぼす可能性がある。基本的な生理学的根拠によれば、腎臓が破壊された後に ヒドロキシクロロキンを投与すると、 ヒドロキシクロロキンを含む患者が服用している多くの薬をろ過して排出することができなくなる可能性が高く、そのため患者は過剰摂取による合併症を起こしやすくなると考えられる。
一方、最前線で活動しているアメリカの医師や感染症の専門家の中には、デトロイトのヘンリー・フォード・ヘルス・システムの大規模なグループの医師から個人のクリニックの医師まで、自分の患者にも ヒドロキシクロロキンの効果が見られたとアメリカのメディアに報告し始めた。何十年にもわたって伝染病を扱ってきた2人の医師、ジェフ・コリヤー医師とダニエル・ヒンソン医師は、『ウォール・ストリート・ジャーナル』紙で、「この療法（ ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用）は違いをもたらしているようだ。銀の弾丸ではないが、迅速かつ戦略的に展開すれば、この薬はパンデミックの『ホッケースティック』曲線を曲げるのに役立つ可能性がある」。アメリカの政治家と製薬業界は、必要な医薬品の製造を中国やインドを中心とした海外に委託していたため、コリヤーとヒンソンは連邦政府に供給確保の支援を求めた。
ヒドロキシクロロキンは、まだ一般的な言葉ではなかった。ヒドロキシクロロキンは、まだ一般に知られている言葉ではなく、世界で評判の良い分子のひとつに過ぎなかった。
3月21日、ドナルド・トランプ大統領は、その数日前に発表されたラウールのグループの研究に言及し、次のようにツイートした。”ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの組み合わせは、医学史上最大のゲームチェンジャーになる可能性がある。…. 願わくば、これら、2つが（HはAとの相性が良い、International Journal of Antimicrobial Agents）….. すぐに使用されることを願っている。」
その1週間後、トランプはアメリカに ヒドロキシクロロキンを大量に備蓄させることを発表した。早速、世界の供給量のほとんどを生産し、自国民のために確保したいと考えていたインドと取引し、2900万錠を備蓄したのだ。これにより、 ヒドロキシクロロキンが期待通りの効果を発揮することがわかれば、アメリカ人にも提供することができ、また、全身性エリテマトーデスや関節リウマチの患者への供給も守ることができる。
トランプ氏は明らかに興奮しており（報道によれば、最終的には自ら予防的にこの薬を服用するとのこと)多くの政治家と同様に、恐ろしい時代に良いニュースを伝えようとしていた。しかし、多くの人がそうであったように、彼もラウール氏の非常に希望に満ちた概念実証研究を結果研究として見るようになってしまった。
医師や外科医が患者との間で手を洗うことを学び、その結果、患者を治す一方で殺すことをやめた日に、医学史上最大の変革が起こったのではないかということはさておき、最後の数ページが示すように、おびえた民衆にそのような情報をどのように伝えるのが最も良いかということについての検討もさておきよう。非常に真面目な推論であり、以下のようなケースがあった。
1. COVID-19の初期症例における ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを大規模に研究するために資源を配分する。
2. 他に有効な治療法がない病気に対して、他の国ではすでに日常的に行われているように、人道的理由で両薬を利用できるようにする。
3. COVID-19の患者さんや、全身性エリテマトーデスなどの必要な疾患に対して、期待通りの効果が得られた場合に備えて、国内での供給を確保する。
4. 今回の研究はまだ小規模なものであることを明確にする。
5. 今回の研究は、 ヒドロキシクロロキンを用いた予防のための研究（被験者が薬を服用してからウイルスにさらされるため、多くの時間を要する研究）ではなく、すでに感染している人の治療に使用するための研究であることを明らかにする。
トランプの政治的基盤は ヒドロキシクロロキンに喝采を送り、反対派はブーイングを浴びせ、無免許で医療行為を行っていると非難した。そして、 ヒドロキシクロロキンが危険であるか、役に立たないか、あるいはその両方であることを強調している可能性のある証拠や「専門家」を探し出し始め、その結果、彼らは自分たちの誇張した表現でトランプに応えたのである。リッシュが『ニューズウィーク』誌で述べているように、多くの人にとって ヒドロキシクロロキンは「政治的アイデンティティーの指標として、政治的スペクトラムの両側で見られるようになった」。
CNNは、ナイジェリアで ヒドロキシクロロキンを過剰摂取した3人の責任はトランプにあるとして、この薬の安全性を批判するノンストップのキャンペーンを始めた。ライバルたちは、トランプが彼の作品に言及したことで汚染されてしまったラウルを追いかけた。「ニューヨーク・タイムズ」紙は、この学者兼医師を、「おかしな髪型」や「ほとんどの人がバカだと思っている」「怒りっぽい人や陰謀論者に愛されている」など、トランプのドッペルゲンガーとして描いている。なぜトランプは86年前の未検証の薬をコロナウイルスに対する画期的な薬と呼ぶのか」といった見出しがよく見られた。記事は ヒドロキシクロロキンとトランプを同一視し（「トランプの薬」)危険であることだけでなく、 ヒドロキシクロロキンが古いことも強調した。そして、古いことは間違いなく良くないことだった。古いものよりもはるかに優れているのは、まだ発明されてもいないし、テストもされていない新薬であり、常により良い医療の未来へのユートピア的な「パイプライン」の中にあるかもしれない、という意味だった。
当時、メディアや公衆衛生関係者が報じなかったのは、病院に行って病気の集中治療が必要になった場合、人々の可能性がいかに低いかということだった。病院では、人工呼吸器を装着した人の80%が死亡するという結果が出ていた。 ヒドロキシクロロキンは無作為化比較試験（RCT）が行われていないので「証明されていない」と激怒したコメンテーターたちは、COVID-19の標準的な人工呼吸療法が、重症例に対して一夜にして通常の治療法となったが、それを裏付けるRCTもなかったことには触れなかった。 ヒドロキシクロロキンに関してはダブルスタンダードであった。
可哀想な主人公である ヒドロキシクロロキンは、今では超政治的なアメリカで、「トランプの薬」と呼ばれてヘコヘコしないとどこにも行けない。メディアでは、 ヒドロキシクロロキンは今や「宣伝されている」「誇張されている」とされ、提唱した医師からは「推奨」や「処方」されていなかった。もし誰かが自分でやる方法を取ったとしたら、コロナウイルスにおびえていたアリゾナ州の男性が、妻と一緒に水槽用洗剤をソーダで割ったものを飲んだという悲しい話がある。彼の死は、「トランプ大統領が最近歓迎している化学物質」が原因とされた。
これらの出来事は、週7日、12時間から 15時間のシフトでCOVID患者を診ている臨床医が、この病気とその治療について、まだどんな研究でも得られないほどの知識を持っていた頃のことである。アメリカのメディアが ヒドロキシクロロキンを非難していたこの第一波の間に、30カ国の6,200人の第一線の医師を対象とした調査研究では、世界的に見て、医師が患者にとって最も効果的な治療法と考えるものとして、15の選択肢の中から ヒドロキシクロロキンが選ばれていた（37%が ヒドロキシクロロキンを選んだ）。他に医師が高く評価していた薬剤はアジスロマイシンであった。
しかし、アメリカでは、 ヒドロキシクロロキンは共和党と民主党の対立に巻き込まれていた。3月12日、デトロイトのミシガン州第9下院区を代表する民主党議員、カレン・ウィゼットは、コルナウイルスの症状で隔離され、3月31日には検査結果が出て、死ぬかと思うほど重症のCOVID-19と診断された。彼女と主治医のモハメド・アルシワラ博士は ヒドロキシクロロキンの使用許可を求めたが、民主党のグレッチェン・ウィットマー知事の下、ミシガン州のライセンス規制局がCOVID-19に ヒドロキシクロロキンを使用することを禁止する命令を出していたため、許可が得られなかった。
疫病は常に新しい習慣、慣習、規制を生むという、何とも興味深い展開である。国が哀れな良識ある市民に人道的理由で薬を与えることができるなら、なぜ裏切り者や愚か者（トランプの薬を欲しがっている人は明らかにそうであろう）に執念深く薬を差し控えることができないのであろうか？
カレン・ウィゼットは、この新しい現実に同意する気にはなれなかった。彼女の主治医が薬を手に入れ、あえてそれを彼女に投与したのだ。回復した後の4月上旬、彼女はこの薬について発言してくれたトランプ大統領に感謝し、他の人にも使えるようにする方法を検討するためにホワイトハウスに彼を訪ねました。
これに対し、ミシガン州民主党の同僚たちは、彼女が大統領や国民に対して、ミシガン州民主党指導部のニーズや優先事項を「科学的根拠に基づいた行動志向の対応に反して」誤って説明し、それによって彼女の有権者、デトロイト市、ミシガン州の健康、安全、福祉を危険にさらしたと、全会一致で彼女を問責する決議を行った。
4月9日、ラウール博士のフランスのセンターは、彼らのチームが1,061人の患者に ヒドロキシクロロキン（10日間）とアジスロマイシン（5日間）を投与したことを報告する最初の要旨を発表し、最終的に5月1日にTravel Medicine and Infectious Disease誌に掲載された。すべての患者は、診断を確定するためにウイルス検査と心電図を受けてた。また、ウイルスの遺伝子解析も行われた。発表時には、91.7%の患者が臨床的に良好な結果を得て、ウイルス学的にも治癒していた。死亡したのは8人（0.75%）で、年齢は74〜90歳、多くは他の病気を併発していた。これらの結果は、多くの施設よりもはるかに良いものであった。また、治療開始から 1週間後にウイルスを排出していた患者はわずか5%であった。また、一部で議論されていた恐ろしい心臓系の副作用が出た患者はいなかったと報告している。
これが ヒドロキシクロロキンの最後の言葉であろうか？いや、ラウール自身の学術的な興味によれば、地域によってパンデミックがどのように異なって表現されるかということで、他の研究が必要である。例えば、マルセイユでは、ラウールが調査した集団にはほとんど肥満が見られなかった。しかし、アメリカでは、COVID-19のパンデミックは、別のパンデミックの上に起こってた。CDCによると、アメリカの成人の71.6%が太り過ぎで、39.8%が肥満の状態にあるという。肥満は、しばしば糖尿病と関連しており、COVID-19の2つの大きなリスク要因である。これらはCOVID-19の大きなリスク要因であり、薬の効果を下げる可能性がある。マルセイユで効果があったからといって、米国でも効果があるとは考えられない。同じ意味で、アメリカでの研究でCOVID-19の結果が悪かったからといって、マルセイユでの研究が不正確だとは言えない。
また、この研究は、意図的に無作為化比較試験ではなかった。前述のように、ラウール氏はパンデミック時（あるいはその他の時）に無作為化対照試験を行うことを信じていない。彼がTimesに語ったように。私たちは、誰かに「今日はツイてないよ、プラセボをもらっているから死んじゃうよ」と言うつもりはない。
今、科学界で浮上していたのは、「方法論」、つまり、致死的なパンデミックが発生しつつある中で、 ヒドロキシクロロキンについてどのような科学的研究を行うのが適切か、という議論だった。
方法論というと、道徳とは無縁のドライな問題だと思われがちである。方法論研究者は、最も早く最も確実な結果を得るための最良の手法は何かと尋ね、通常はランダム化比較試験（RCT）と答える。しかし、医学においては、道徳的な問題を方法論から切り離すことはできない。パンデミックの初期段階では、ほとんど何もわかっていない状態なので、データの収集を開始することが道徳的に必要である。RCTは多くの場合（必ずしもそうではないが)最良の研究であるが、時間がかかり、例えば、患者の半分を未知ではあるが有望な新しい治療法に、半分をプラセボ（砂糖の錠剤）または通常の治療法（何もないかもしれない）に無作為に割り当てることになる。これは一種の実験である。より軽度の病気で、被害者の死期が遅く、比較可能な治療法があれば、早急にRCTを実施するであろう。病気の進行が遅く、患者が研究で良くならなければ、研究終了後に別の治療法を1、2種類試すかもしれない。しかし、COVID-19は致死性で、発症すると数週間で死んでしまう。しかも、重症の患者には良い標準治療がない。つまり、無作為化試験では、効果的な治療を受けられず、試験終了後に別の治療を受けるセカンドチャンスも得られない人がいる可能性が高いのだ。ラウールは、そのような人たちが無作為に死に割り当てられていると言っていた。
これが、ラウールのように多くの研究者が、できるだけ多くの患者に治療を施す観察研究を選んだ理由の1つである。これは、「致命的な欠陥」のあるデザインを選択するという問題ではなく、患者に不必要な致命傷を与えないデザインを選択するという問題なのである。これは、（彼を批判する人たちが主張するような）杜撰さではなく、彼が見た研究課題に忠実であるということである。どうすれば一人でも多くの命を救うことができるのか。このような観察研究は、すぐに始めることができ、RCTのような時間のかかる承認プロセスを必要としなかったが、その理由の一つは、道徳的なジレンマが生じるからである。
しかし、パンデミックでは何百万人とは言わないまでも、何万人もの人が亡くなることを考えると、戦争中の将軍のように高い丘の上に立って、早く勝利を得るために多少の犠牲者を出すことも厭わない冷徹な方法論者を支持するのはどうであろうか。長い目で見れば、その方が道徳的ではないだろうか？
必ずしもそうではない。方法論者は、自分たちだけが医療の質を向上させることができると考えているが、それがなければ絶望的に非科学的なものになってしまう。しかし、病気は非常に複雑である。私自身の経験から、「アームチェア・ジェネラル」と呼ばれるような純粋な方法論者、つまり該当する病気の患者さんを一人も治療したことがないような研究者は、病気に対する人々の反応や病気そのもの、副作用の負担などを理解せず、モデルに基づいて研究を行うため、設計において非常に初歩的な誤りを犯してしまうことが多いのだ。ここでは、そのような初歩的な方法論の誤りの一例を紹介する。先ほど説明したロシアンルーレットRCTのように、致死性の病気に対して可能性のある治療法を差し控えるというのは、方法論学者にとっては夢のようなデザインである。しかし、切迫した状況で有望な治療法にもっと直接的にアクセスできるのであれば、自分や愛する人をそのために志願することはないであろう。正気で自殺願望のない人は、何が起こっているのか適切に知らされていれば、ほとんど誰もしないであろう（いつも起こるとは限らないが）。
これが、「臨床医・研究者」の役割が発展した理由である。人道的な医療と、信頼性を求める科学的な研究者の融合である彼らは、研究デザインの問題をすべて解決するわけではなく、むしろ理想的には、この事業に内在する緊張感を見失わないようにすることが役割である。目の前の患者さんのことを考える善良な医師と、将来的に他の患者さんのためになると期待される理想的な方法論を考える科学者との間には、現在進行形で深遠な道徳的葛藤があることを、その複合的な規律の両面を誠実に実行したことのある人なら誰でも知っている。無作為化の対立は、ほとんどの場合、重篤な疾患に存在する。なぜなら、私たちは一般的に、効果が出る可能性がないと思われる治療法を瀕死の人に研究することはないからである。臨床家と研究者の名にふさわしい人ならば、研究者であることが臨床家のヒポクラテスの誓いである「害を与えない」ことを打ち消したり、患者にとって最善のことをしないことを許可したりするものではないことを知っている。
では、致死性の病気に対する新しい治療法を試すのに適した研究とはどのようなものなのであろうか。少し回り道をして、モデルについて説明しよう。
概念実証試験で治療法が有効である可能性が確認されたら、次に「アウトカム試験」を行う。これには大きく分けて、「観察研究」と「ランダム化比較試験」の2種類がある。
RCTの目的は、これまで述べてきたように、新しい薬を投与された人と、そうでない人（あるいは別の薬を投与された人）を比較することである。その際、2つのグループが非常に似ていることが特に重要だ。もし、2つのグループが非常に異なっていたら、良くなったグループが薬のおかげなのか、それとも他の特性のおかげなのかを判断することができない。例えば、高齢はCOVID-19による死亡の大きな危険因子であることがわかっている。一方のグループが薬を投与され、もう一方のグループがプラセボを投与されたとする。薬を投与されたグループは生存率が高かったのだが、よく見ると平均年齢も若かったのだ。これでは、薬のおかげで助かったのか、若さのおかげで助かったのか、わからない。
ここで、年齢は 「交絡因子」とみなされる。混同因子と呼ばれるのは、世間知らずの研究者が、上記の研究で「COVID-19の死から患者を守る薬の力」を測定していると思っていても、実際にはCOVIDの死から患者を守るための若さの役割も測定していたかもしれないからである。現在わかっている他の交絡因子としては、調査時に病気がどの程度進行しているか、心臓病、糖尿病、肥満、ビタミンDのレベルなどが考えられる。他にも、まだ知られていない交絡因子がたくさんあるかもしれない。
このような場合、無作為化が非常に役に立つ。無作為化比較試験では、大勢の患者さんを、例えば治療群と、治療を行わない「プラセボ」対照群のどちらかに無作為に割り振る。このように多数の患者さんを治療群と非治療群のいずれかに無作為に割り当てることで、交絡因子のそれぞれが両群に均等に出現する可能性が期待される。
観察研究では、患者さんを無作為に別のグループに振り分けることはない。時には、慢性疾患（定義上、改善しない）を持つ人々に治療を施し、改善するかどうかを見ることもある。投与前の患者と投与後の患者を比較する。時には、対照群を見つけることもある。1つの方法として、2つの異なる環境にいる患者を比較することがある。これはラウールがやったことである）。これは、対照群に治療を「差し控える」ことの道徳的問題を回避するための方法である。両群の患者ができるだけ似ていて、重症度などの点で「一致」しているように配慮することは（できれば）可能であるが、まだ知られていない交絡因子のリスクは高くなる。このような理由から、多くの科学者は一般的にRCTの方が優れていると自信を持って主張し、多くの研究者は、例えば ヒドロキシクロロキンについて、「効果があるかどうかは、多数の大規模なRCTの結果を得て初めてわかる」とよく言う。
これには2つの意味がある。第一に、 ヒドロキシクロロキンの問題を解決するRCTデザインに、彼らが言うほどの自信がないということだ。RCTデザインがそれほど揺るぎなく、バイアスに強いのであれば、なぜそれを何度も繰り返す必要があるのだろうか？なぜ、1つの良い研究で十分ではないのであろうか？これが2つ目の意味するところ、すなわち「数は安全」ということである。同じような結果を示す研究が多ければ多いほど、科学者は安心して研究を進めることができる。
しかし、研究の数が増えれば増えるほど、混乱が生じ、間違った方向に向かうバンドワゴンの一部になってしまうこともある。2005,John Iaonnides博士は「Why Most Published Research Findings Are False」という論文を発表した。
journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0020124
この論文は、雑誌PLOSの歴史上、最もされた論文となった。この論文では、すべての研究デザインには問題があること、そしてしばしば問題があることが示されていた。これは、様々な種類のバイアスが潜んでいることが原因であると提唱した。また、最初の研究にはある種のバイアスがかかっていることが多く、そのバイアスが拾われて後の研究でも繰り返され、すべての研究が同じ欠陥を持つようになることも示した。このようにして、偽りの巨大なライブラリが構築され、それが暴露され、覆されることになるのである。したがって、多くの研究が特定の結果を示しているからといって、それが真実であると考えることはできない。
現場の医師たちは、イオアニデス氏の調査結果に抗議したと思うかもしれない。しかし、多くの医師は、主要な研究結果が何度も覆されるのを目の当たりにしていたので、まったく驚きないであった。これは現在、科学における「再現性の危機」と呼ばれており、『ネイチャー』誌では「再現性の危機」と呼んでいる。多くの分野で危機であることは広く認められているが、特に生命科学、心理学、医学ではその傾向が強く、工学、物理学、宇宙物理学ではあまり見られない。
医学分野では、最も尊敬され、引用されている学術誌でさえも問題が見られる。例えば 2014年に『The Journal of the American Medical Association』誌に掲載されたIoannidisグループの研究によると、査読によって評価され、最も権威のある医学雑誌に掲載された最も優れたRCTの結論の35%が、生データの再分析では再現できなかったということである。つまり、研究者がオリジナルのデータセットを別のグループに渡しても、35%の確率で、最も引用されている最高の学術誌で同じ結果を得ることができなかったのである。
RCTは独創的なツールであり、人類への祝福された、しかし不完全な贈り物である。しかし、「RCT原理主義者」は実質的に一元論者であり、『Evidence Based-Medicine: How to Practice and Teach EBM』には、エビデンスを検索する際に、「もし研究が無作為化されていないことがわかったら、読むのをやめて次の論文に進むことをお勧めする 」と書かれている。
RCTの弱点の一つは、交絡因子を排除しようとするあまり、多くの場合、典型的な患者を除外してしまうことである。RCTの伝道師は、RCTの長所だけに注目し、その弱点を忘れてしまう。典型的なRCTは、何百人もの患者に関するいくつかのデータポイントを記述している。典型的なRCTは、何百人もの患者に関するいくつかのデータポイントを記述しており、大きな集団の中でどのような治療法が多くの人に効果があるかを判断するのに役立つ。一方、典型的な症例報告では、一人の患者について、おそらく数百のデータポイントが記載される。この患者さんにどのような治療法が最も効果的であるかに焦点が当てられる。適切な治療法を選択するためには、患者さんに関するすべての情報が必要になることがある。なぜなら、個々の患者さんはしばしば決定的な方法で異なるからである。患者さんは “いくつかのデータ “ではない。また、経験を積んだ医師の多くが、「all-available-evidence」と呼ばれるアプローチを用いて、様々な種類の研究から得られる情報、そしてもちろん目の前にいる患者さんについて知っている情報を適切に取り入れて治療法を決定するのには、複数の正当な理由がある。それが個別化医療なのである。RCT原理主義者は、ランダム化されたデータだけを信じ、それ以外のものはすべて捨ててしまえと主張するが、これは従来の考え方を示しているに過ぎない。RCT原理主義者は、自分たちのランダム化データだけを信じて、それ以外のものはすべて捨ててしまえと主張する。しかし、実際にはそれを大きく逸脱しているのである。先生が「自分の経験のすべてに注意を払うのはやめなさい」と言ったら、なぜそう言っているのかにもっと注意を払うこと。
「無作為化比較試験」をめぐる論争、「RCT」が「堅苦しい考え」を意味してはならない理由、さまざまなタイプの研究の長所と短所については、「医学の原理主義者たち」を参照してほしい。
話はペストの世界に戻るが、哀れな主人公の ヒドロキシクロロキンは、とんでもない新しい試練と屈辱の冒険を受けようとしていた。
4月21日、アメリカ退役軍人局が国立衛生研究所の資金提供を受けた研究結果を発表した。著者らは、これが無作為化臨床試験ではなく、「グループマッチドデザイン」でもなく、査読もされていないことを指摘した。著者らは、これは無作為化臨床試験ではなく、「グループマッチドデザイン」でもなく、査読もされていないと指摘している。大規模なシステムが、RCTや慎重な観察研究を含む他の種類の研究が発表されるまで、現時点で入手可能な最善のデータを発表することは非常に合理的であった。その結果、158名の患者が標準的な治療（HCLもアジスロマイシンも使用しない）を受け、97名の患者が ヒドロキシクロロキンを投与され、113名の患者が ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用療法を受けたことが報告された。これらの患者を追跡調査したところ、標準管理を受けた患者では11%が死亡し、 ヒドロキシクロロキンを受けた患者では28%が死亡し、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを受けた患者では22%が死亡した。
つまり、この研究によれば、 ヒドロキシクロロキンを投与されたグループとそうでないグループが同じであれば、 ヒドロキシクロロキンを投与された人の方が死亡する確率が高いと考えてもおかしくないのである。
右派メディアが ヒドロキシクロロキンを応援していたように、左派メディアがレムシビルを応援するようになった。「アメリカはチームスポーツだ」と私はいつも言っている。
しかし、「アジスロマイシンを併用した場合と併用しない場合では、ベースラインの呼吸状態、代謝および血液学的パラメータで評価して、より重症の患者に処方される可能性が高かった」と著者らは書いている（強調は私）。つまり、 ヒドロキシクロロキンを投与された患者は重症であり、最後の手段として ヒドロキシクロロキンを投与される可能性が高かったということである。それは、ラウールが警告していた通り、効くには遅すぎたのだ。
著者らは、2つのグループの重症度が一致していないという問題を数学的に補正しようと、いくつかの交絡因子を事後的に考慮したが、最終的にはいくつかの重要な因子を見逃していたかもしれないと認めた。この研究では、患者の心毒性は記録されなかったが、それにもかかわらず、死因の増加は心毒性に関連しているのではないかと推測していた（例えば、COVIDの進行ではなく）。彼らはどのようにしてその推測を正当化したのであろうか？なぜなら、クロロキンの研究でこの問題が見つかっていたからである。しかし、クロロキンと ヒドロキシクロロキンは別の薬である。連想による罪悪感である。
CNNが飛びつき、特派員とアナウンサーが同じメッセージを伝えた。アンダーソン・クーパーはこのように言った。アンダーソン・クーパーはこう言った。”大統領はヒドロキシクロロキンを売り込んで、”何を失うことになるのか？”と言っていた”。この質問には、彼の下を走るヘッドラインクローラーが答えてくれた。”No Benefits, Higher Death Rate.” 失わなければならないのは自分の命だ、とネットワークは何百万人もの視聴者に警告したのである。
ラウール氏は、著者がコメントしていない客観的な血液測定値が研究表に記載されており、 ヒドロキシクロロキンを摂取した人は摂取しなかった人よりもはるかに病気であることを示していることを指摘した。白血球の数が患者の死への近さを示すことに医師は早くから気づいており、最終的に『ネイチャー』誌に掲載された研究で明らかになった。白血球は、私たちの免疫システムの兵士である。白血球の数が減ると、COVIDの後半では、その人が死ぬ可能性が非常に高くなる。つまり、白血球の数が少ない（リンパ球減少症と呼ばれる）と、致死率が高いという相関関係があるのである。この理由は現在整理中であるが、一つの可能性としては、白血球やそれを支える臓器がCOVIDウイルスに感染して死滅することである。ラウールは、 ヒドロキシクロロキンを投与された患者では、病理学的に低い白血球数が2倍になっていて、より死に近づいていることを指摘した。このことは、患者の重症度評価に十分に考慮されていなかった。ロバート・ウィルキ退役軍人長官は、この研究が「少数の退役軍人を対象に行われたもので、悲しいことに人生の最終段階にある人たちに薬が投与された」と明言した。しかし、この薬は中年や若い退役軍人にも効果があることがわかっている。.。病気の進行を止めることができた」。
また、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを投与された患者の多くは、挿管された後に投与されたので、ほとんどがサイトカインストームが始まった後であり、全身の臓器がすでに破壊されている場合が多く、効果を発揮するには遅すぎたと指摘している。もちろん、このことは ヒドロキシクロロキンを死に結びつけることになり、これらの患者が病気ではなく ヒドロキシクロロキンによって害を受けたと誤認させるために使われる可能性がある。ラウールはまた、いわゆる未治療群は30%の症例でアジスロマイシンを投与されたことがあり、実際には「治療された」群であったと指摘した。
このような制限は、医師が重症患者に ヒドロキシクロロキンを投与する可能性が高い研究を行い、 ヒドロキシクロロキンを投与されなかった重症度の低いグループとの比較を行うというもので、今後数ヶ月の間にいくつかの研究で繰り返されることになる。
何かを主張したり、製品や発明を擁護したりするときに、証拠や結果をつまみ食いすることを聞いたことがあるだろう。その後、メディア、政治家、ライバルたちは、HCZが大量の人を殺すという兆候がないか、インターネット上で探し回るという、「腐ったチェリーピック」と呼ぶにふさわしい現象が起きた。例えば、前述のアンダーソン・クーパーの番組で、サンジェイ・グプタ博士は、 ヒドロキシクロロキンが効かないことを示したとされる研究だけを挙げ、効くことを示した研究は一切挙げなかった。
ラウール氏は、「20億人近くがすでに服用しているのに、世界で最も危険な薬を扱っていると主張して、多くの人がおかしくなってしまった」と言う。 ヒドロキシクロロキンは何十年もの間、妊娠中の女性にも安全に投与されてきたが、心臓専門医が適切にモニタリングしているにもかかわらず、危険視されているとラウール氏は指摘する。彼のチームは研究の中で、「アジスロマイシンが初めて発見されて以来、世界中で10億回以上の処方が行われたと思われる。したがって、この2つの薬のそれぞれの毒性は、大きな問題にはならない。両者の併用による毒性の可能性は、いくつかの逸話で示唆されているが、我々の知る限り、実証されたことはない。” 彼がインタビューで語ったように、「奇妙なことだが、これは何かの一部であり、人々は人類の歴史上最も処方されてきた薬の一つに対して完全に狂喜しているのである」。
一方、エボラ出血熱用に開発された別の薬、レムデシビルにも関心が高まっていた。米国国立アレルギー・感染症研究所の責任者であるアンソニー・ファウチ博士は、 ヒドロキシクロロキンの時とは違って熱心に取り組んでいた。初期の研究ではわずかな効果しか得られなかったが、ファウチ博士は「データは、レムデシビルが回復までの期間を短縮する明確で有意なプラスの効果があることを示している。これは非常に重要なことである」と述べている。この研究では、レムデシビル投与群の死亡率が8.0%であったのに対し、プラセボ投与群の死亡率は11.6%であり、統計的に有意であり、希望の光以上の効果があるが、万能ではないとしている。さらに、WHOが偶然リークしたあまり報道されていない研究では、レムデシビルにはメリットがなく、一部の人には深刻な副作用が生じることが示されている。しかし、それでも左派メディアは、右派メディアが ヒドロキシクロロキンを応援したように、レムデシビルを応援するようになった。アメリカはチームスポーツであり、それぞれのチームにはマスコット、この場合は薬が必要だと私はいつも言っている。
5月1日、NIHのCOVID-19治療ガイドライン委員会のメンバーは、レムデシビルの緊急使用を認め、 ヒドロキシクロロキンは病院内か研究でしか使用できないと言って、 ヒドロキシクロロキンから手を引き始めた。調査報道ジャーナリストのSharyl Attkissonは、 ヒドロキシクロロキンを突然制限し、レムデシビルに優位性を与えたそのグループのメンバーの金融関係を調べた。彼女と彼女のチームが委員会のメンバーの関係を調べたところ、多くのメンバーが、数日分で3500ドルもするレムデシビルを製造し、 ヒドロキシクロロキンの主なライバルとして登場していたGilead社と関係があることがわかった。また、一部のメンバーだけではなかった。”製薬会社との関係を報告した11人のメンバーのうち、9人がレムデシビルのメーカーであるギリアド社との関係を挙げていることがわかった。さらに、委員会のリーダーの2人を含む7人は、開示しなければならない11ヶ月を超えてギリアドとの関係を持っている。2人はギリアド社の諮問委員会に参加していた。その他の人々は、コンサルタントとして報酬を得ていたり、研究支援や謝礼を受け取っていた。ヒドロキシクロロキンとの関係を報告した者はいなかった。現在は多数のジェネリックメーカーが製造しており、非常に安価であるため、売上が急増しても企業の財務的な原動力にはならないとアナリストは述べている。
アットキソンのチームは、 ヒドロキシクロロキンが死亡者の増加を引き起こしたと主張したVA研究の著者の1人が、「2018年の24万7千ドルの助成金を含む 」ギリアドから研究資金を受け取っていたことも発見した。
医学研究や化学の専門家でなくても、 ヒドロキシクロロキンに対する反対意見が時に混乱し、矛盾していることを確かめることができた。 ヒドロキシクロロキンに反対する人たちは、最初の反対理由として、「COVID-19に ヒドロキシクロロキンを使う人がいては困る。なぜなら、 ヒドロキシクロロキンに依存している関節リウマチや全身性エリテマトーデスの人たちのために供給を維持する必要があるからだ。」としながらも、ときには同じ言葉で、「それに、この薬は危険な殺人者だ」と付け加えることもあった。
これは、マスクが効かないと言われながらも、医療関係者にはどうしても必要だと言われていた当初のメディアのメッセージを彷彿とさせるものであった。このように、「どちらも真実であるはずがない」という明確なケースでありながら、ハーバード・メディカル・スクールの循環器内科医であるハイダー・ワライチ氏がニューヨーク・タイムズ紙に登場したのである。「その理由は、肝臓や腎臓へのダメージ、心不全、心停止などの深刻な副作用が考えられるからであり、また、ヒドロキシクロロキンを服用しないと病気が悪化する全身性エリテマトーデス患者のために薬が不足しているからである」。
ワライチ博士の発言には長居する価値がある。それは微妙である。the bottom line “という言葉で始まり、”body count “につながることで、この文章の感情的なトーンは、たとえ医師が心臓病の人を除外するか、少なくとも注意深くモニターしながら適切に処方したとしても、 ヒドロキシクロロキンは殺人者であるという決定的な証拠を確立したことを示唆している。しかし、よくよく考えてみると、彼はその決定的なポイントをはぐらかし、 ヒドロキシクロロキンは「潜在的に死体の数を増やした」（つまり、実際には確かではない）と書き、彼の言う副作用は「深刻な可能性のある副作用」であるとしている。彼は、この副作用がどの程度の頻度で発生するのか、この薬によってどれだけの命が救われるのか、というコスト・ベネフィット分析の重要なポイントを数値化していない。しかし、彼は2つの「可能性」を混ぜ合わせることで、はるかに明確な「ボトムライン」を導き出している。この記事では、FDA（米国食品医薬品局）による国民の保護の強化を訴えているが、他の多くの医薬品がもたらす危険性がはるかに高いことを考えると、この意見には完全に同意する。
しかし、Warraich氏が完全に正しい表現をしたことは評価に値する。米国では ヒドロキシクロロキンが深刻に不足しており、自己免疫疾患の患者への供給が脅かされていた。これに対処しなければならなかった。しかし、 ヒドロキシクロロキンの入手が困難になった理由の一つは、他の国々（スイス、インド、ブラジル、イスラエルなど）が、公衆衛生当局が十分に安全で有望であると考えて ヒドロキシクロロキンを使用していたため、彼らは ヒドロキシクロロキンを購入し、保護し、さらには買いだめしていたからであり、また、今頃になって、医師が自分自身のために予防的に ヒドロキシクロロキンを使用しているという報告が世界各地からアメリカに届いていた。
さて、話を戻して、事態がさらに劇的に変化した瞬間のことを紹介しよう。
ヒドロキシクロロキンとクロロキンがCOVID患者の死亡率を30%増加させ、心臓疾患を引き起こすことを示す論文が、5月に欧米で最も権威のある2つの医学誌で発表されたのだ。
最初の研究は『Lancet』誌に掲載され、 ヒドロキシクロロキンとクロロキンが心筋梗塞を引き起こし、COVID-19患者の死亡率が30%増加したと主張した。この研究は、96,000人の患者から得られたデータに基づいているとされているが、これは非常に素晴らしいことである。同じデータセットがNew England Journal of Medicine誌の研究でも一部使用されており、病院でのCOVID-19による死亡のリスク要因は心臓病であり、ACE阻害剤のような特定の薬剤はリスクにならないことが再確認された。どちらも無作為化比較試験ではなかったが、膨大な数字であった。アメリカのコンピュータに強い関心を持つ人たちが、医療を永遠に良い方向に変えると主張してきた「ビッグデータ」の一種だ。
ニューヨーク・タイムズ紙はこう宣言した。”Malaria Drug Taken by Trump Is Tied to Increased Risk of Heart Problems and Death in New Study（トランプが服用したマラリア薬は、心臓病と死亡のリスクを高めることがわかった）”。記事自体は非常にバランスが取れており、RCTではないことや、限界のある観察研究であることを読者に警告していたが、ヘッドラインはその役目を果たした。
世界中の反応は、これ以上ないほど早かった。ランセットの研究が発表されるやいなや、WHOは自らの ヒドロキシクロロキン臨床試験を中止し、イギリスの規制当局は ヒドロキシクロロキンのすべての研究を中止し、フランスでさえ ヒドロキシクロロキンの使用を認めていた政策を撤回した。6月15日には、FDAが ヒドロキシクロロキンの患者への緊急時の使用を取り消した（だから、トランプ大統領に処方している医師も、今すぐ免許を失うべきかもしれない）。 ヒドロキシクロロキンにとってはすべてが終わったように思えた。コロンビア大学のリウマチ専門医で、何年も ヒドロキシクロロキンを安全に使用してきたジョン・ジャイルズ博士のような医師たちは、彼の研究グループが ヒドロキシクロロキンの研究に参加する患者を集められなくなったと訴え、そのために研究を完全に放棄しなければならなかった。オックスフォード大学で行われている4万人を対象とした ヒドロキシクロロキンによるフロントラインヘルスワーカーの予防のための研究も、同じ理由で完了しないかもしれない。いったん薬が危険だと議論されると、弁護士はビジネスの匂いを嗅ぎつけ、医師は弁護士の匂いを嗅ぎつけて使用を控えるようになる。ライセンス機関も興奮して、医師の異常者がそれを使用することで、過失と責任を問われる可能性があることを示唆したのである。 ヒドロキシクロロキンは最悪の一週間を過ごした。
そして、6月4日と7月1日に2つの出来事があった。一つは現代医学の悪いところを完璧に示したものであり、もう一つは現代医学の正しいところ、保存する価値のあるところをほぼすべて示したものであった。
ランセット誌とニューイングランド・ジャーナル誌の研究は、待ち望まれていたRCTを先取りするなど、他のすべての ヒドロキシクロロキン研究をゆりかごの中で退治することができ、世界の主要な公衆衛生機関の科学者、FDA、主要新聞社の科学リテラシーの高いライターを感心させることができたのであれば、非常に強力なものであったに違いないと考えられる。
しかし、突然、その研究は撤回された。
この撤回は、世界中の ヒドロキシクロロキン研究者がさまざまな問題点に気づいたことから始まった。それは、ビッグデータを利用していた研究者たちが、あまり意識していなかったような問題であった。例えば、オーストラリアからのデータとされていたが、オーストラリアのCOVID-19の数値について知られていたものとは大きく異なっていた。また、この研究では、膨大な電子記録に基づき、アフリカの多くの地域に存在することが知られていない高度な医療機器を用いた検査を行ったアフリカの症例も含まれていると主張している。私自身、アフリカの病院で働いた経験があるが、彼らが説明した電子記録の範囲や種類は、あり得ないものであった。
そこで、関連する専門知識を持つ100人以上の科学者が、ランセット誌に不正を指摘する書簡に署名した。彼らはその中で、著者が生データを共有するようLancet誌に要請した。
それに対して著者たちは、「申し訳ないが、データを入手した病院を特定することはできないし、データを入手した国名を挙げることもできない。」その通りである。研究者たちは9万6,000人の患者に会ったこともなければ、データを集めたこともなく、すべては壮大なデータダンプとして、他のコンピュータから彼らのコンピュータに引き渡されたのだと思われる。
この研究の著者（筆頭著者はハーバード大学のマンディープ・R・メーラ博士）は、「Surgisphere」という組織からデータを入手していたのであるが、残念ながら外部には公開できなかった。というのも、Surgisphereは血管外科医のSapan Desai博士が運営しており、彼は偶然にも、この研究の著者の一人であるAmit Patel博士の義理の兄で、彼自身も心臓外科の終身教授であったからである。サージスフィア社の従業員は、SF作家や成人モデルなど数人しかいなかった。
追い詰められたSapan Desaiを除く3人の著者は、Lancet誌に「大変申し訳ないが、Surgisphere社を内部調査したところ、（著者の1人が担当していた）Surgisphere社が記録を引き渡せないことが判明した」と報告し、謝罪した上で、論文の撤回を求めた。彼らは、誠意と透明性の証として、自分たちが報酬を得ていた十数社の企業（主に製薬会社であるが、医療機器メーカーもある）をリストアップして署名した。この姉妹論文は、Lancet誌から 1時間後にThe New England Journal of Medicine誌に掲載され、撤回された。
ランセット誌の編集者であるリチャード・ホートンは、この研究を「記念碑的な詐欺」と称し、パンチを加えなかった。彼は、Lancet誌の不正に焦点を当てることで、名誉あるLancet誌の査読プロセスの重大な不備から注意をそらすことに成功したのである。Surgisphere社の多才なスタッフが、世界中の1,200の病院から96,000人の患者のデータを集めたと主張し、96,000の記録をすべてチェックし、すべてのデータを分析し、これらをほぼ一晩で行ったと考えてみてほしい。これ以上、あり得ない話があるだろうか？あなたは、自分の地元の病院で自分の医療記録をすぐに手に入れようとしたことがあるか？
また、あなたが医師であれば、同じ都市の異なる病院の医療記録システムを、簡単に相互運用できるようにしたことがあるであろうか？
他にも奇妙な点があった。研究では ヒドロキシクロロキンが毒性を持つと主張しているが、 ヒドロキシクロロキンの投与量を明確にしていないことが多く、低用量の ヒドロキシクロロキンを投与された患者と高用量の ヒドロキシクロロキンを投与された患者が混在していたのである。議論された用量の66%は、FDAの推奨用量よりもかなり高いものであった。この研究では、危険なのは ヒドロキシクロロキンであって、患者に過剰投与していた医師ではないと、いったいどのように主張しているのであろうか。これらの過剰投与を除外しなかった研究は、 ヒドロキシクロロキンが安全でないことを示すために作られたように思えた。また、これらの研究では交絡変数として重症度を調整していないため、 ヒドロキシクロロキンの恩恵を受けるには重症すぎる患者と、 ヒドロキシクロロキンが適応される患者とが、またしても混同されてしまったのだ。また、COVID-19による心臓病の患者と、薬が原因であるかもしれない心臓病の患者が混同されていた。また、倫理審査も行われなかった。データに不正があったかどうかにかかわらず、これらの欠陥の積み重ねによって、この研究は失格となったはずである。
では、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用は危険なのだろうか？
より良い質問は、「何と比較して」だ。
しかし、そうではなかった。おそらく、この研究が「正しい」結論を出したからであろう。 「ヒドロキシクロロキンは危険だ」という「正しい」結論が出たからであろう。リチャード・ホートンは、政治と医学を混同していると非難されることはないが、トランプ大統領がWHOの資金援助を打ち切ったことを「人類に対する犯罪」と言ってはばからなかったのである。さらに明らかなことがある。Surgisphere社の研究がLancet誌に掲載されたのと同じ週に、実際の患者1061人を対象としたラウール社の研究も掲載されたが、こちらは拒否された。
ヒドロキシクロロキンに懐疑的な人々は、この不正行為の発覚に対してどのような反応を示したのだろうか？あまりない。危険で効果がないという研究が不正であることがわかったからといって、それが安全で効果があるということにはならないと同僚が言うのを聞いたが、それはもちろん真実である。しかし、2つの主要な医学雑誌を騙すのがどれほど簡単だったのか、なぜそうなったのかということについては、あまり興味を示さなかった。あるいは、査読者がおかしな誇張を見抜けず、単純な論理よりも技術的なコンピュータへのこだわりや大きな数字に感心しているような、確証バイアスの高まりが誌面を席巻しているのではないか。
7月1日、この安価でまだ実証されていない薬が、ついに大ブレイクしたようだ。デトロイトのヘンリー・フォード・ヘルス・センターが2,541人の患者を対象に行った大規模な査読付き研究が、International Journal of Infectious Diseasesに掲載されたのだ。それによると、 ヒドロキシクロロキンは入院中のCOVID-19患者の死亡率を50%以上低下させた。これは非常に大きな効果であり、ラウールが主張していた強固な知見と一致していた。幸運なことに、この研究は3月10日から5月2日の間に行われたが、それは ヒドロキシクロロキンに関する恐怖政治によって ヒドロキシクロロキンの入手が困難になり、そのような問い合わせに登録しようとする人がほとんどいなくなる前のことであった。
ヒドロキシクロロキンに関するヘンリー・フォードの研究は非常に大規模で、6つの病院からなる病院システムで行われた。参加者の56%はアフリカ系アメリカ人で、他の人種に比べてCOVIDのリスクが高いことが多くの研究で示されていたが、その理由はまだ分析中である。この研究は無作為化比較試験ではないが、すべての患者をひとまとめにして、患者ごとの病状を効果的に区別しなかった以前の研究よりも優れていた。この研究では、19の異なるリスク要因と病気の重症度を考慮している。VA社の初期の研究とは異なり、投薬を受けた患者と受けていない患者の重症度が同程度であることを確認するために、部分的に優れた回避策を講じている。また、COVIDの重症度で多くの患者を一致させ、 ヒドロキシクロロキンを投与された190人の患者と、一致させられなかった190人の患者を比較した。 ヒドロキシクロロキンを投与した患者と投与しなかった患者を比較したところ、 ヒドロキシクロロキンを投与した患者では死亡率のハザード比が51%減少した。全体として、 ヒドロキシクロロキンによる治療は、死亡率のハザード比（研究期間中に死亡するリスク）を66%減少させた。
その医療システムでは、COVID-19に罹患し、標準的な治療を受けたが、研究用の薬を投与されなかった患者の26.4%が死亡した。 ヒドロキシクロロキンを投与された患者のうち、死亡したのはわずか13.5%であった。つまり、 ヒドロキシクロロキンは死亡率を半分にしたのである。ジョンズ・ホプキンス大学によると、8月12日現在、74万4649人以上がCOVIDで死亡している。他の研究では、この割合が維持されれば、35万人以上が生きているかもしれない。世界的に見れば、COVIDが飼い慣らされるまでに100万人以上の人が救われるかもしれない。
ヘンリー・フォードの研究では、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用による転帰の改善についても研究されており、それが実現した。この研究では、すべての投与量を規定し、適切な時期に投与した。入院直後の早い時期に投与することが、サイトカインストームの前に重要であることがわかった。この研究では、 ヒドロキシクロロキンが害を及ぼさないことを確認するために、患者の心電図（ECG）と心臓の状態をずっと追跡し、疑われている心臓の問題がないかどうかをチェックした。その結果、 ヒドロキシクロロキンを早期に処方した場合（入院後24時間以内に82%、48時間以内に91%)通常のCOVIDの後期段階で見られる心疾患がはるかに少ないことがわかった。この研究以降、複数の研究が発表され、 ヒドロキシクロロキンが適切にモニターされている場合、心臓疾患による死亡率の増加とは無関係であることが示された。著者らは、この病気を治療するためには、おそらく複数の薬を併用しなければならず、その組み合わせは患者によって異なるだろうという、非常に理にかなった指摘をしている。想像してみてほしい。
CNNはこれを「驚くべき研究」と呼び、専門家を招いて分解し、トランプの ヒドロキシクロロキンとの関係に何度も言及した。アンソニー・ファウチは下院の小委員会で、「あの研究は欠陥のある研究で、注意深く調べれば誰でもわかると思うが、あれは無作為化プラセボ対照試験ではない」と呆れたように語った。彼は、あたかもRCTではないという事実が意図的に埋められていて、それを掘り起こさなければならないかのように言った。
この議論では珍しく、この研究の長所と短所の両方を指摘する公平な批評があった。弱点の1つは、 ヒドロキシクロロキンを投与された患者が、対照群の2倍の頻度でデキサメタゾンを投与されていたことである。デキサメタゾンは一般的なステロイド剤（ ヒドロキシクロロキンよりも副作用が大きい）で、炎症がコントロールできなくなったときに使用される。この薬を差し控えることは医療行為としては正しいが、交絡因子となっていた可能性が高い。もし、 ヒドロキシクロロキンやアジスロマイシンが役に立つかどうかを判断することだけが目的であれば、ファウチ氏が言うように、これは研究の欠陥と考えなければならない。しかし、人々の生存を助けることが目的であれば、死亡率が66%減少したことは、COVID-19のカクテルが、しばらくの間、3種類の薬剤を必要とすることを意味するとしても、祝福すべきことである。しかし、ファウチ氏はそのことに興奮していないようだった。7月29日にミラノで発表された研究では、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを対照薬と比較してテストし、ヘンリー・フォードの研究の弱点をいくつか取り除いた結果、薬剤を併用することで対照薬と比較してリスクが66%減少したという。
では、 ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンの併用は危険なのであろうか？より良い質問は、「何と比較して？」
敵が恐ろしい副作用について語るとき、彼らはそれがどれほど一般的なものであるかを定量化することなく語っている。しかし、リッシュはそれを行った。彼の調査によると、複数の病気を持つ30万人の患者にこの薬を投与したところ、10万人あたり47人の不整脈が発生し、10万人あたり9人の死亡者が出た。これは、COVID-19で毎週1万人のアメリカ人が亡くなっていた時代の話である。フォードの研究が示唆したように、この薬のコンボがその死亡者数を半減させることができたとすれば、薬の相対的なリスクは小さく、潜在的な利益は天文学的に大きいことが容易に理解できる。
ヒドロキシクロロキンに懐疑的な人たちが、効果があったとする研究に対して、RCTではないので不完全で欠陥があると言って異議を唱えたのは一つのことである。しかし、彼らが本当に必要としていたのは、この分子を完全に消滅させるために、効かないことを示す一流のRCTだったのである。そうすれば、仕事は終わりだ。それが次に起こったことである。公式見解は、「RCTで決着がつくのを待とう」から「RCTですでに決着がついている」へと変化していった。
SkipperらによるRCTがAnnals of Internal Medicine誌に掲載されると、この研究と他のいくつかの研究が、軽度のCOVID-19患者において ヒドロキシクロロキンがプラセボよりも有効であることを示す「強力な証拠」であると主張する論説が添えられた。その社説では、 ヒドロキシクロロキンの「悲しい物語」はほぼ終焉を迎えたと論じている。しかし、”ほぼ終わり “といってもすぐには終わらなかったようで、社説は “ヒドロキシクロロキンから脱却する時が来た “と締めくくっている。
著者は ヒドロキシクロロキンの有効性と安全性を示した研究には一切触れず、代わりに効果がないことを示したと主張するRCTのみを使用したのである。
そのようなRCTの一つは中国で行われ、British Medical Journalに掲載された。しかし、ここでも、患者に薬が投与されたのは、最初の症状が出てから平均16.6日後と遅かったのである。これでは ヒドロキシクロロキンの効果は期待できない。 ヒドロキシクロロキンは遅発性の症例には使えないことはすでにわかっていた。また、アジスロマイシンも投与されなかった。それにもかかわらず、 ヒドロキシクロロキン群は非 ヒドロキシクロロキン群よりも実際に症状を緩和したが、統計的に有意なレベルではなかった。しかし著者らは、この研究は ヒドロキシクロロキンが効かないことを決定的に証明するものではないと書いている-“我々が事前に規定した主な結果は、十分なサンプルサイズに基づいているため、完全には決定的ではない。つまり、決定的な主張をするのに十分な被験者がいなかったということである。しかし、だからといって、論説委員や他の人たちは、著者よりも多くのことを主張している。その上、不思議なことに、オンラインで公開された最初のプレプリント版にあった文章が、2番目の版では削除されていた。削除された文章はすべて、 ヒドロキシクロロキンがより迅速に症状を軽減するという利点を語っていた。ラウールグループは、 ヒドロキシクロロキンを支持する重要な証拠が隠蔽されていることを突き止めたのである。これは、間違いなく、英国の医学雑誌における2回目のスキャンダルである。
興味深いことに、社説で引用されているもう1つのRCTは、 ヒドロキシクロロキンの救命への有用性に釘を刺す「強力な証拠」の一部として引用されているが、それが主張されているのであれば（研究著者はそのような主張をしていない)それ自体に大きな問題があった。この研究は、 ヒドロキシクロロキンが命を救うかどうかを調べる研究ではなく（最初はそうだったが、途中で変更された)症状を軽減するかどうかを調べる研究であった。アジスロマイシンは使用されなかった。患者は、薬が命を救うかどうかを調べる典型的な研究で通常与えられる日数の3分の1から半分の期間、薬を与えられた。(通常の研究では ヒドロキシクロロキンを10〜14日間、重症の場合は21日間使用するところを、彼らは5日間投与された)。使用されたプラセボである葉酸は、プラセボではないかもしれない。葉酸は、ある種の形では、ウイルスを抑制することによってCOVID-19を減少させるために実際に使用できるという証拠がある。
さらに、患者は研究者の診察を受けておらず、被験者にメールで症状を尋ねて評価している。これは、フランスのグループが行ったように、直接患者を評価するのとは異なる。薬物療法は患者に郵送されたため、週末の遅れで効果が得られなかった患者もいたようである。また、4分の1の患者さんが、受け取った薬を処方通りに飲まなかったと回答している。また、ほぼ半数の患者は、ウイルス検査で診断が確定されなかった。これはパンデミックの初期に行われたもので、当時の米国では不足しており、所要時間も長かったのである。また、早期に迅速な検査が行われなかったため、迅速な診断ができなかったことから、多くの患者が薬を手にするのが遅すぎて効果が得られなかった可能性も示唆されている。それでも、このような障害にもかかわらず、 ヒドロキシクロロキン群はプラセボ群に比べて症状の重症度がより軽減された。つまり、統計的に有意なほどではないが、 ヒドロキシクロロキンの方が優れていたのである。 ヒドロキシクロロキングループの半分の人が入院しなければならなかった。もし、 ヒドロキシクロロキンを服用したすべての患者が速やかに服用し、半分から3分の1ではなく実際に標準的な量を服用し、処方通りに服用するように適切にモニタリングされていたならば、命を救うという点で ヒドロキシクロロキンはどのように作用したのだろうか（最も重要な問題）と考えられる。これは、 ヒドロキシクロロキンがプラセボよりも優れていることを結果欄で実際に示しながら、結論では反対のことを主張している3つのRCTのうちの1つである。これは、統計からどのように結論を導き出すかについての混乱に基づいている。この誤りは、実際の結果を踏まえた上で、これらの研究が利用されていることに憂慮する医学統計学者や数学者が署名した国際書簡で明確に説明されている。
ヒドロキシクロロキンとアジスロマイシンを併用しても初期の症例には効果がないという主張に対するこれらのRCTからの証拠は驚くほど弱く、よく見ると実際に ヒドロキシクロロキンを支持するに近い研究もいくつかある。しかし、ホワイトハウスのコロナウイルス対策委員会のメンバーでもあるブレット・ジロワール医学博士が8月2日のMeet the Pressに出演したとき、彼はそのことも、それを支持する証拠も知らないようだった。ホストのチャック・トッドは提督に尋ねた。「あなたは政治家ではないと思いますが、大統領はヒドロキシクロロキンを提唱し続けていますが、それは公衆衛生にとって危険なことでしょうか？」提督は、最近の社説をなぞるようにこう答えた。「そこから先に進む必要があると思うのですが…」 彼は詳しく説明してくれた。「現時点では、私たちはあの薬（ヒドロキシクロロキン）を治療薬として推奨していません。それを示す証拠はありません、。ほとんどの医師や処方者はエビデンスに基づいており、ツイッターなどの情報に左右されることはありません」。
彼の主張は、 ヒドロキシクロロキンを支持する意見はすべてツイッターの産物であり、真剣な研究ではないことを暗に示していた。それは、この主張がなされた臨床家や研究者の名前を冠した主張であり、これらの肯定的な研究を知っているまさにその人たちであり、場合によっては研究を行った人たちであり、今でもその研究を支持している人たちであるという事実を無視したものであった。
実際、この時点で、 ヒドロキシクロロキンに対する確証バイアスは、特に ヒドロキシクロロキンを処方した経験のない人々の間で非常に強くなっており、バイアスを持つ人々は、フォードのような大規模な研究を単に無視し、この薬が何十年もの間、標準的な治療法として十分に安全であったという事実を脇に追いやっている。例えば、米国とカナダで行われたRCTでは、 ヒドロキシクロロキンはCOVID-19に接触したリスクの高い人の予防薬としては機能しなかったが、「介入に関連した重篤な副作用や心筋梗塞はなかった」という結果が出ているなど、広く否定的な研究も無視している。 ヒドロキシクロロキンに対する直感的かつ包括的な懐疑を正当化するような研究でなければ、注目されないどころか、真剣に受け止めてもらえないように思えていた。また、「 ヒドロキシクロロキンからの脱却」とは何を意味するのであろうか。 ヒドロキシクロロキンを禁止することだろうか？現在進行中のRCTを閉鎖することだろうか？「前進」が意味するのは、FDAが ヒドロキシクロロキンを入手していた大規模な組織を覆し、その入手を継続させようとしていることだ。8月13日、大規模なヘンリー・フォード病院システムが、自分たちの研究と現場の医師たちの要望に基づいて、研究は終了したものの、患者に ヒドロキシクロロキンを使い続けさせてほしいとFDAに要請していたことが明らかになった。FDAはそれを拒否した。
というわけで、今後もこのような状況が続くのだろう。哀れな ヒドロキシクロロキンは、一種のロールシャッハ・インクブロット・テストのままであり、それ自体よりも自分の投影について多くを語っている。あるいは、例えを変えれば、オレンジ色のT字を額につけて、良識ある人々に近づかないよう警告する運命にあるようだ。
COVID-19の研究は今後も数多く行われ、数百もの研究が行われている。人々は、より多くの数字が蓄積され、より多くのビッグデータがそれを解決することを期待するだろう。しかし、一度も患者を治療したことのない人が解釈するビッグデータは、危険であり、一種の高尚なナンセンスである。これは昔から言われていることである。量は質ではない。
この点について、私はAll-available-evidence（入手可能なすべての証拠）アプローチを支持する。これは、大規模な研究が重要であることを理解した上で、多数の人々にとって最適な薬が個々の患者にとって最適な薬ではないかもしれないということを理解しているからである。実際、COVID-19には何種類もの薬が必要であり、患者の既存の薬や症状との相互作用があることは典型的な医学的事実であり、選択できる薬の数は多ければ多いほど良いと言える。私たちは、最前線にいる個々の臨床医に、個々の患者の状態や好みを考慮するための通常の自由度を与えるべきであり、これらの医師には、彼らが学んだことや読んだこと（彼らは研究を読むように訓練されている)そしてこれからも読み続けること、さらには自分の目で見たことを生かすように促すべきである。ランセット』や『WHO』や『CNN』ではなく、『医師』は文字通り最前線にいて、実際に患者を観察し、ヒポクラテスの誓いをもって患者に仕えているのだから、遠隔地から命令を下す医療官僚などとは違う。
この議論が議論を呼んでいるのと同様に、また、情報を得てタイムリーな情報を得ることが緊急に求められているのと同様に、 ヒドロキシクロロキンで起こったことを理解する理由は、それが現在の科学が生み出される社会的背景を反映しているからである。テクノロジーに過度に影響され、具体的で目に見える人間の経験よりもビッグデータの抽象化に執着している状況、人間の活動をすべて「政治的」なパワーゲームと見なす傾向が強まっている学者たち、だからこそ良心的に、学術的な追求や報告に自分たちの政治性を挿入することを正当化できる。非常に強力な製薬会社が何千億ドルもの資金を求めて競争していること、政治家が製薬会社からの資金と世間からの称賛を求めて競争していること、最近ではその両方がソーシャルメディアからもたらされていること、そして、このピラミッドの中のすべての人に責任を負わせるために、かつてはもっとうまくいっていたが、今ではそうではないし、そうすることもできない、ジャーナリズムと学者のスーパーレイヤーが崩壊していることである。今年の論争が悪いものだと思うなら、ヒドロキシクロロキンは比較的少数のCOVID-19患者に投与され、全員が病気で、多くの人が失うものは何もないということを考えてみてほしい。ヒドロキシクロロキンは、体内に入ってもすぐに出て行ってしまうもので、何十年も前から知られていたものである。COVIDワクチンは、健康な人もそうでない人も、若い人も年配の人も、すべての人に接種することが義務づけられるべきだと主張する人たちは、通常の安全対策や規制を超えて、「ワープスピード作戦」を一刻も早く実行するために、通常の5年から 10年の観察期間を放棄して、急いでる。これは、 ヒドロキシクロロキンが突然非常に危険になったと言っている多くの場合と同じ公衆衛生当局の支持を得て行われている。
哲学的にも心理学的にも、これは見ていて素晴らしい光景であり、その大きさと大胆さは畏敬の念を抱かざるを得ない。公衆衛生機関は、非常によく知られており、何十億人もが使用してきた薬や治療法に対して並外れたリスク回避の姿勢を示していたが、突然、風に注意を払い、全く新しい治療法の展開を支持し、その長期的な影響に関しては文字通り何も知ることができなかった。メーカーはこのことをよく理解しているからこそ、自社製品が事故を起こしても法的責任を問われないように、保健所や政府から補償を求め、主張し、すでに認められているのである。
前代未聞の極端な慎重さと「思い込みのない考え」から、前代未聞の極端なリスクテイクと無謀な思い込みまで、この二重基準、逆転現象は、公共の安全性に関するこの問題が、専門家にしか理解できないほど複雑な問題だから起きているのではなく、今まさに、専門家や、最も差し迫った科学的・医学的問題の解決を助けるために我々が信頼していた機関に、より大きな問題があるから起きているのである。これらの問題に対処しない限り、 ヒドロキシクロロキンは、誰もが合意できず、圧倒的な論争と混乱、そしておそらく何万人もの不必要な死をもたらした主要な医療問題として記憶されるだけではなく、このような災害の連鎖の中の多くの1つとなるであろう。
* Update, Aug. 14: この記事は、デトロイトのヘンリー・フォード・ヘルス・システムで行われた ヒドロキシクロロキン研究の査読を受けた後の新しい情報を更新した。
* Update, Aug. 15: この記事は当初、薬の ヒドロキシクロロキンを投与されたCOVID患者が健康上のリスクを増加させたことを示すと主張した、5月にLancet誌で発表された研究について説明していた。本記事では、5月にLancet誌で発表された、 ヒドロキシクロロキンとクロロキンの両方を投与したCOVID患者の健康被害が増加したとする研究を紹介していたが、この研究では ヒドロキシクロロキンとクロロキンの両方が調査されたことを明記した。
Tabletの寄稿者であるノーマン・ドイジは、精神科医、精神分析医であり、『The Brain That Changes Itself』および『The Brain’s Way of Healing』の著者でもある。