ホモシステイン リスクの高い集団における新たな役割の可能性
Homocysteine: Its Possible Emerging Role in At-Risk Population Groups

強調オフ

ビタミンB・メチレーション認知症 治療標的

サイトのご利用には利用規約への同意が必要です

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7073042/

要旨

血漿中ホモシステインの増加は、いくつかの病理学的障害の危険因子である。本レビューでは、さまざまな集団集団におけるホモシステインの役割、特にリスク状態(妊娠、乳児期、老年期)における役割、およびこれらの年齢層における疾患のマーカーまたは病因因子としての関連性に焦点を当て、ホモシステイン値の上昇に対する栄養療法に焦点を当てて検討した。

妊娠では、ホモシステインレベルは、そのような出生時の妊娠年齢のためのサイズが小さい、子癇前症、再発流産、低出生体重、または子宮内成長制限などの有害な妊娠の転帰のリスクの増加との関連で調査された。

小児集団では、ホモシステイン レベルだけでなく、心血管疾患、肥満、および腎臓病のために重要であるが、最も興味深い証拠は、自閉症スペクトラム障害 (自閉症スペクトラム障害) と注意欠陥多動性障害 (ADHD) の ホモシステイン のレベルの上昇の研究に関係している。

最後に、高齢者の主要な病態(心血管疾患、神経変性疾患、骨粗鬆症、身体機能)に焦点を当てた研究が紹介されている。ホモシステインの代謝はビタミンB群の影響を受けており、ホモシステインを低下させるビタミン治療法が提案されている。しかし、臨床試験では、ビタミン補給がホモシステイン値の低下や病態改善に有効であるかどうかについてはコンセンサスが得られておらず、特に明らかな病態を有する高齢者においては、他の食事的要因や非食事的要因がホモシステイン値の高値に関与していることが示唆されている。

典型的な症例対照実験計画を補完するものとして、個人内変動性に焦点を当てた新しい実験計画の重要性と、異なる因子間の相互作用の研究が強調されるべきである。

キーワード

ホモシステイン、妊娠、小児、青年、高齢者

1. はじめに

ホモシステイン  は、全体的な健康状態のための重要なバイオマーカーであり、ホモシステイン はむしろ病気の病因の指標を表すかどうかは明らかではないが、その上昇した空腹時血漿レベルといくつかの病理学的障害の間の直接的な関係。骨の健康[1]、神経変性疾患[2]、腎機能障害[3]、認知機能障害[4]、および先天性欠損の発生[5]を含む、冠動脈性心疾患および脳血管疾患における独立した危険因子としてのその状態は、科学的文献[6,7,8]によって広く支持されている。

ホモシステインは、食事性タンパク質には存在せず、内因性合成にも使用されない含硫アミノ酸であるが、メチオニン代謝の中間体を代表する。メチオニンは、肉、卵、乳製品、豆類などの様々なタンパク質食品に存在する必須の含硫アミノ酸である。図1は、トランスメチル化、リメチル化、経硫化の経路を含むホモシステイン代謝の経路を表している。

ほとんどの細胞では、トランスメチル化経路でホモシステインとメチオニンが代謝的に循環することにより、活性化されたメチオニン上のメチル基(S-アデノシルメチオニンまたはSAM)が、メチルトランスフェラーゼによりメチルアクセプター(DNA、RNA、タンパク質)に付加され、S-アデノシル-ホモシステイン(SAH)が急速に加水分解されてアデノシンとホモシステインになり、その濃度が向上する可能性がある。メチル基をある化合物から別の化合物に移動させる化学反応であるトランスメチル化は、一般に、関与する化合物の細胞内濃度によって調節される;したがって、SAMおよびSAHの濃度は、細胞のメチル化バランスを決定する。

一旦形成されると、ホモシステインは、それぞれ、リメチル化および経硫化経路によって、メチオニンにリサイクルされるか、またはシステインに変換され得る。ホモシステインは、3つの異なる酵素によって触媒される2つの別々の反応によってメチオニンにリメチル化される。

すべての組織において、葉酸は、ビタミンB12依存性酵素であるメチオニン合成酵素によって触媒される反応において、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)を介してメチル基を供与する[9]。

その他、主にヒトの心臓、肝臓、腎臓において、ホモシステインはベタインを用いて再メチル化され、ベタイン-ホモシステイン S-メチルトランスフェラーゼ(BHMT)によってメチル基を供与され、一炭素代謝とは独立した経路で再メチル化される。ベタインは、小麦胚芽またはふすま、ほうれん草、ビート、魚介類、豆類を含むいくつかの食事源で見つけることができる。研究では、過剰なメチオニン摂取量に直面してホモシステインレベルを低下させるベタインの能力を確認しているだけでなく、低用量のベタインサプリメントは、健康な男性と女性の血漿ホモシステインの即時および長期的な低下につながるという事実と同様に[10,11]。このリメチル化プロセスは、ホモシステインとメチオニンの低濃度が存在するときに開始される[12]。

一方、主に肝臓で、腎臓、小腸、膵臓でもホモシステインはB6依存性酵素であるシスタチオニン-β-シンターゼによって酵素的に修飾され、中間体のシスタチオニンを介して不可逆的にシステインを形成する。経過硫化経路は、主要な細胞抗酸化物質であるGSHや硫化水素(H2S)などの硫黄代謝物をもたらし、ガス状のシグナル分子のように作用する。経過硫化経路は、例えば食後のタンパク質摂取[14]によってホモシステインとメチオニンの濃度が上昇したとき、またはシステインが必要とされるときに機能し始める。

図1 ホモシステイン代謝の経路の模式的表現

(DHFR=ジヒドロ葉酸還元酵素;THF=テトラヒドロ葉酸;SHMT=セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ;MTHF=メチレンテトラヒドロ葉酸;MTHFR=5,10-メチレン-THF還元酵素;ATP=アデノシン三リン酸。MAT=メチオニンアデノシル転移酵素;ADP=アデノシン二リン酸;SAM=S-アデノシルメチオニン;SAH=S-アデノシルホモシステイン;BHMT=ベタイン-ホモシステイン S-メチルトランスフェラーゼ;CBS=シスタチオニンβ-シンターゼ;CSE=シスタチオナーゼ;GSH=グルタチオン;H2S=硫化水素)。)


ヒトでは、タンパク質合成中に、メチオニンの代わりにホモシステインがメチオニルtRNA合成酵素(MetRS)によって触媒される反応で誤って選択され、ホモシステイン-チオラクトンとして知られるホモシステインの反応性毒性代謝物が生成される可能性がある[15,16]。この化合物はタンパク質を化学的に修飾し、その正常な機能を損なうことができ、N-ホモシステイン化(N-ホモシステイン)タンパク質を生成する。N-ホモシステイニル化と呼ばれるこのますます顕著になっているタンパク質修飾は、細胞毒性、炎症性、血栓性、および発熱性の特性を発揮し、高ホモシステイン血症(高ホモシステイン血症)の心血管系および神経系の障害に寄与していると考えられている[17,18]。

Perła-Kajánら[19]は、高密度リポ蛋白質(PON1/HDL)の血流中に関連するパラオキソナーゼ(PON)マルチジーンファミリーとして知られるホモシステインチオラクトン加水分解酵素がホモシステインチオラクトンを無害化することを実証した。したがって、PON1の遺伝的変異は、ヒトにおいてこの活性を損なう可能性がある。血清または血漿中では、尿中ではないが、ホモシステイン-チオラクトンおよびホモシステインは、酵素反応および/または非酵素反応によって相互変換され得ることから、それらの存在は血中からの排泄または排泄に起因するが、相互変換は尿中のホモシステイン-チオラクトンまたはホモシステインには有意に寄与しないことが示される。

*

ヒトの体内で生成されたホモシステイン-チオラクトンは、腎臓で効率的に除去され、尿中に排泄される。尿中のホモシステイン-チオラクトン濃度は血漿中濃度の100倍である。健康なボランティアの尿中のホモシステイン-チオラクトン濃度(11-473.7 nmol/L;n=19)は、血漿(<0.1-22.6 nmol/L;n=20)と比較して、おおよその濃度が推定されている[20]。ホモシステイン-チオラクトンの腎クリアランスがクレアチニンと類似していることから、ホモシステイン-チオラクトンは腎尿細管で再吸収されず、95%以上が尿中に排泄されることが示唆された。

一方、ホモシステインの99%は再吸収され、1%は尿中に排泄される[21]。ホモシステイン-チオラクトンは、特に尿中のホモシステインプールに大きく寄与しうる。Jakubowsky [22]によって示唆されたように、ホモシステイン-チオラクトンは生理機能に悪影響を及ぼし、ヒトの疾患の文脈でホモシステインに加えて尿中および血漿中のホモシステイン-チオラクトンを調べることの重要性を強調している。ホモシステイン-チオラクトンによる修飾は、自己免疫応答、細胞毒性、動脈硬化におけるホモシステインの毒性を説明しているように思われる。

これは、空腹時ホモシステインの最大40倍までの上昇と関連する重度の高ホモシステイン血症の遺伝的原因の中で最も一般的なシスタチオニンβシンターゼ(CBS)の変異によって引き起こされたHHCcyを有するヒト被験者において、軽度(13〜24μM)および中等度(25〜60μM)の高ホモシステイン血症レベルと関連している古典的ホモシスティン尿症(先天性ホモシスティン尿症)またはMTHFR遺伝子[23]の変異によって引き起こされたメカニズムとして提案されている[9]。神経細胞の変性や加齢に伴う神経変性疾患では、ホモシステインの神経毒性は、カルシウム流入の増加[24]、アミロイドおよびタウタンパク質の蓄積[25,26]、アポトーシス、および神経細胞死[27,28]を誘発するメチル化および/または酸化還元電位の問題のあるメカニズムに起因している。

*

ホモシステインの代謝経路が制御されなくなると、細胞内のホモシステインが循環に入り、血漿中濃度が上昇する。この段階で、ホモシステインの運命は、血漿タンパク質と結合するか、または腎経路を介して排除されるかである。正常な状態では、ホモシステインは腎尿細管で再吸収され、尿中への排泄はごくわずかであるが、ヒトの腎臓でホモシステインが積極的に除去されるという証拠はない。糸球体濾過率が血漿ホモシステイン濃度に関連する正確なメカニズムは確定的に確立されていないが、高ホモシステイン血症が腎不全を引き起こさないという十分な臨床的証拠がある [29]。

最近、HannibalとBlomによって、コンパートメント間のホモシステイン輸送を表す包括的なスキームが提案された[30]。還元状態の細胞内レベルでは、メチオニン合成酵素MSによる十分なリメチル化を可能にし、メチオニンと葉酸サイクルの協調的な寄与によるSAHの蓄積を防ぐために、ホモシステインレベルを限られた濃度範囲内に保つことができる。過剰な細胞性ホモシステイン(ホモシステイン-SH)は、未知の細胞性トランスポーターを介して血流中に輸出される。

細胞外コンパートメントへのホモシステインの除去にはいくつかのメカニズムが提案されている。細胞外コンパートメントに存在する過剰なホモシステインは、膜貫通輸送系を介して細胞外媒体に輸出されることが報告されている。ホモシステインは、血管内皮細胞ではアラニン-セリン-システイン(ASC)>アスパラギン酸・グルタミン酸(XAG)=大分岐鎖中性アミノ酸(L)トランスポーター系、平滑筋細胞ではASC>L>XAGの好ましい順序でシステインとキャリア系を共有している。

ナトリウム依存性ASC系は、血管細胞におけるホモシステイン輸送において優勢な役割を果たしている。[31]. さらに、ヒト胎盤の微小血管性漿膜を横切るホモシステインの輸送には、3つの異なるアミノ酸輸送系、L、A、およびy+Lが同定されている[32]。ホモシステイン輸送の特異性は、おそらく媒体のイオン組成によるものであろう。

血漿中に見られるより酸化性の高い環境では、ホモシステインはタンパク質のCys残基(R-SH)と反応してこれらの標的をホモシステイニル化する(R-S-S-ホモシステイン)か、またはジスルフィドホモシスチン(ホモシステイン-ホモシステイン)またはシステイン(ホモシステイン-Cys)および他の低分子量チオール(ホモシステイン-SR)との混合ジスルフィドを形成するために酸化を受ける。

さらに、著者ら[30]は、形質的ホモシステイン酸化に由来するホモシスチンおよび混合ジスルフィドが、別のまだ同定されていないトランスポーターを介して腎臓細胞および肝臓細胞に入り、そこで細胞の還元環境がホモシステインを再生することができるという仮説を立てた。さらに、ホモシステインの割合は、主にアルブミンに結合したタンパク質結合型で見出され、これらのタンパク質のエンドサイトーシスによって細胞に入る。

Senguptaら[33]は、アルブミンが、形質膜小胞(gp60)を介したトランスサイトーシス、または受容体媒介エンドサイトーシス(gp30,gp18)を介したエンドサイトーシスを含む、少なくとも3つの内皮細胞膜タンパク質に結合することが知られているため、ホモシステインは、アルブミンとの関連を介して細胞に送達され得ることを提案した。Muddら[34]は、正常なヒト血漿中に存在するホモシステインおよび主要な関連ジスルフィドを記述した。

図2は、ヒト血液中に存在するホモシステインのいくつかの形態を示す。遊離スルフヒドリル形態であるホモシステインは、主にアルブミン(健常者では約70%〜85%)および可溶性ジスルフィド(30%〜25%;例えば、ホモシスチンまたはシステイン-SS-ホモシステイン)に結合したタンパク質結合体として、血液中に低量(1%〜2%)で存在している。総ホモシステインの量は、これらの3つの成分の合計である。得られた値は、検査室や採取方法によって異なる可能性がある。ホモシステインのいくつかの可変的な変化は食後に観察されているので、空腹時のサンプルの採取が推奨される。

図2 ヒト血漿中に存在するホモシステインの形態


現在までのところ、ホモシステインのカットオフ値に関する一般的な合意はない。ホモシステイン濃度には様々な要因が影響するため、基準値を決定する際にホモシステインの恒常性の不均衡を考慮して、いくつかのカットオフポイントが提案されている[35]。Jacobsenは0歳から100歳までの理想的なレベルとして約5μmol/Lと25μmol/Lを同定した[36]。空腹時と6時間後のメチオニン負荷では、それぞれ4.7-14.6μmol/Lと18.8-49.7μmol/Lの範囲内のホモシステイン基準値が報告されている[37]。

ホモシステインの代謝経路に関与する酵素の正しい機能がホモシステインの血漿中および尿中濃度を決定する上で重要な役割を果たしているとしても、いくつかの修飾因子がホモシステイン濃度に強い影響を及ぼし、その結果、幅広い病態を特徴づけることになる。

これらの因子には、葉酸およびビタミンB6またはB12の十分な食事摂取、ホモシステインの生化学的経路の調節に役立つメチオニンを豊富に含むタンパク質の摂取、およびアルコール乱用、コーヒーの大量摂取、喫煙習慣、およびビタミンの利用を妨げる可能性がある薬物の使用などの不健康なライフスタイルの選択が含まれており、したがって、高ホモシステイン血症関連の病態のリスクを増加させる可能性がある[38]。

このことが意味するのは、様々な疾患が血漿ホモシステインとのそれぞれの関係において異なる病因を持っている可能性があるということである[39]。その重要な役割を考慮すると、ホモシステインレベルの上昇の栄養管理は、その毒性と人間の健康に対する不健康な影響から強力な保護を提供する可能性がある。

いくつかの研究[40]では、葉酸、ビタミンB6,ビタミンB12のサプリメントがホモシステイン濃度上昇に及ぼす影響が評価されている。葉酸とビタミンB12を食事で補給すると、葉酸強化をしていない集団では約25~30%、補給している集団では10~15%の範囲で血漿中ホモシステイン濃度が低下した。大規模な前向き研究では、葉酸、ビタミンB6,ビタミンB12を組み合わせた毎日のサプリメントのホモシステイン値に対する有意な低下効果が報告されている[41]。0.5~5.0mgの葉酸を毎日補給すると、血漿ホモシステインレベルが約25%低下する。少なくとも0.4mgのビタミンB12を毎日補充すると、さらに約7%レベルが低下し、ビタミンB6のサプリメントはメチオニン負荷後のホモシステインレベルを改善することができる[42,43]。

しかしながら、考えられる転帰を分析する際には、投与量、バイオアベイラビリティ、およびサプリメントの種類を考慮に入れ、年齢、性別、および治療の割り当てを調整する必要がある。

*

さらに、MS、MTHFR、およびCBSをコードする遺伝子の様々な多型が、ホモシステインクリアランスに関与するこれらのタンパク質の活性率の低さまたは不在を引き起こし、循環ホモシステインレベルに影響を与えている[44,45,46,47]。Kluijtmansら[47]は、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素[MTHFR] 677C>Tおよび1298A>C、メチオニン合成酵素2756A>Gシスタチオニンβ合成酵素[CBS] 844ins68,およびメチオニン合成酵素還元酵素66A>Gを含む、ホモシステイン代謝に関与する酵素の活性を損なう少なくとも5つの一般的な機能的多型を報告している。ホモシステイン濃度に影響を与えるこれらの遺伝的変異は、中年よりも早生期の被験者においてより顕著であるようである;食事因子を制御することでホモシステイン濃度が低下する可能性がある。

*

すでに概説されているように、ホモシステインの過剰生産は有害であり、多因子性疾患の病因における補因子である可能性があり、慢性および急性炎症状態や疾患のバイオマーカーとなり、他の疾患や合併症のリスクを増加させる可能性がある。いくつかの研究や文献レビューでは、特定の集団集団における病理学的状態におけるホモシステインの役割が検討されている[48]。

*

本レビュー記事の目的は、様々なライフステージ、特にリスク状態(妊娠、乳児期、老年期)における様々な集団グループにおけるホモシステイン代謝の特徴、およびこれらの年齢層における疾患のマーカーまたは病因因子としての関連性について、ホモシステインレベルの上昇に対する栄養療法に焦点を当てて、批判的な文献調査を行うことであった。網羅的なレビューはできなかったとしても、我々は、より脆弱な人々のグループにおけるホモシステインの役割について、最も関連性のある重要な研究の現在の状態をまとめることを試みた。

2. 妊娠

妊娠中の高ホモシステイン血症値の重要性は、出生時の妊娠年齢に対するサイズの小ささ、子癇前症、再発流産、低出生体重、子宮内成長制限、神経管欠損(NTDs)などの妊娠の有害な転帰のリスクの増加との関連で検討されてきた[49,50,51]。

あるシステマティックレビュー[52]では、高ホモシステイン血症レベルと妊娠中のさまざまな合併症との間に相関関係があることが報告されている;特に、血清ホモシステインレベルが9.0~15.0マイクロモルの妊婦では、子癇前症と胎盤剥離がより頻繁に起こる可能性があることが強調されていた。) 先行研究では、Doddsら[53]は、妊娠初期のホモシステイン濃度と出生時の妊娠年齢が小さくなるリスクとの間に有意な相関関係はないことを示した;一方で、上位10位のホモシステイン濃度と妊娠喪失および子癇前症との間には正の相関関係が認められた(RR 2.1,95%CI 1.2-3.6およびRR 2.7,95%CI 1.4-5.0,それぞれ)。この研究では、サンプル数が少ないため、ホモシステイン濃度の四分位に応じた用量反応関係は観察されなかった。

1件のプロスペクティブ研究 [54] では、韓国の妊娠中の女性278人を対象に、妊娠糖尿病、子癇前症、分娩時の妊娠年齢、早産、妊娠年齢のための小柄、新生児出生体重、および先天異常を含む妊娠および新生児の転帰に対するホモシステイン濃度とその影響を各学期ごとに評価した。ネパール女性のグループで Bondevik ら [55] が観察したように、ホモシステイン 濃度はどの妊娠期間においても有意差はなかった(4.4-38.0 µmol/L)。韓国女性では、ホモシステインと、分娩時の妊娠年齢および出生時の赤ちゃんの体重など、調査された妊産婦または新生児の転帰の間に有意な関連は観察されなかった。

Mascarenhas ら [56] は、妊娠転帰の良い指標となるように、妊娠 8 週から 12 週の間に妊娠中の ホモシステイン 濃度の評価を行うべきであることを示唆した。妊娠第1期の血清ホモシステインの増加は、妊娠喪失の既往、妊娠高血圧障害、早産と関連している。また、現在の妊娠中の高血圧性障害、妊娠損失、乏水疱症、羊水染色された羊水、低出生体重とも関連している。

妊娠中のホモシステインレベルは、女性のビタミンB栄養状態と、糸球体濾過の増加、率の血液濾過、およびこの期間に発生する内分泌学的変化を含むいくつかの特定の生理学的要因の両方によって影響を受け、正常な条件下で妊娠中期のホモシステインの減少につながる[57]。さらに、Gaidayら[52]は、妊娠中のホモシステインレベルは、集団の地理的、文化的、社会的特性にも関連しているようだと結論づけている。

ホモシステイン、葉酸、ビタミンB12レベルと妊娠の転帰の関連についての最大の研究(R世代研究)では、ベルゲンら[58]は、13.4週(範囲:11.4〜16.5週)の妊娠段階で5805人の女性を募集し、高ホモシステイン血症(最高の五分位= 8.3μmol/L)と出産の間に正の相関関係を発見した。 3μmol/L)と出生時体重(差110g、p<0.001)低胎盤体重(差30g、p<0.001)最低五分位(=5.8μmol/L)での妊娠年齢に対する小型化リスクの増加(オッズ比(OR)1.7,p=0.006)との間に正の相関があることがわかった。葉酸濃度(最低五分位=9.2nmol/L)は、最高五分位(25.9nmol/L)と比較して、胎盤重量(差26g、p=0.001)と出生体重(差125g、p<0.001)が低く、出生時の妊娠年齢(OR 1.9,p=0.002)未熟児(OR 2.2,p=0.002)および子癇前症(OR 2.1,p=0.04)のリスクの増加と関連していた。葉酸の補給に関して興味深いデータが記録されている。妊婦の18.8%(n = 1.091)は葉酸サプリメントを使用しておらず、33.1%(n = 1.921)の女性が妊娠前に葉酸サプリメントを開始し、24.5%(n = 1.422)が妊娠8週前に開始し、23.7%はデータが欠落していた。

神経管障害に関しては、ビタミンB12とB9の状態が低いことがホモシステインレベルの上昇につながるため、神経管障害(NTDs)の危険因子となっている[59,60,61]。ホモシステインレベルのモニタリングは、NTDsの症例を理解し、追跡する上で重要であると考えられる。

Debら[62]は、対照群(12.87±5.95μmol/L)に比べてNTD出生の症例(15.71±8.35μmol/L)で平均ホモシステイン値が上昇したが、菜食主義者(14.78±7.93μmol/L)に比べて非菜食主義者(13.55±6.64μmol/L)では低かったことを観察している。ビタミンB12の摂取量が少ないため、菜食主義はNTDsのリスクを1.6倍に増加させ(95%CI = 1.0-2.7)葉酸の補給は受胎に対する保護効果を示した(OR = 0.59;95%CI = 0.3-0.9)。あるメタアナリシス[51]では、3237人の被験者を対象とした17の論文を調査し、NTDの子孫を持つ母親の方が正常な子孫を持つ母親よりも有意に高い平均血漿対数ホモシステインレベル(対数WMD:0.06;95%CI:0.02-0.09,p=0.001)であると結論づけたが、葉酸強化国で実施された研究では正の関連性は見られなかった。

環境要因や遺伝的要因に加えて、エピジェネティックなメカニズムもNTDなどの多因子性疾患の病因に重要な役割を果たしている。Iacobazziら[63]は、ホモシステインが高レベルで発生すると、それはDNAメチル化酵素上の結合部位のためにSAMと競合し、エピジェネティックなプログラミングのための結果とDNAのハイメチル化につながることを説明した。胚発生期におけるDNAメチル化の減少は、NTDsの遺伝的リスクである可能性がある。Zhaoら[64]は、NTDの影響を受けた子供を持つ母親のSAM/SAHの減少を実証した。Zhangら[65]による研究では、神経管欠損(NTDs)の決定におけるH高ホモシステイン血症の役割について興味深い証拠が最近明らかになり、高ホモシステイン血症の高レベル化はLys-79でのヒストンH3 N-ホモシステイニル化のアップレギュレーションを通じてNTDsに寄与し、選択されたNTC関連遺伝子の異常発現につながることが示唆された。

3. 小児および青年

Bailey er al)。 [66]は、Canadian Laboratory Initiative for Pediatric Reference Intervals(CALIPER)プログラムにおいて、健康な小児および青年におけるホモシステインのカットオフレベルを定義した。カットオフレベルは以下の通りであった。1~7歳:2.7~7.6μmol/L、7~12歳:3.4~8.4μmol/L。3.4-8.4μmol/L、12-15年。4.7~10.4μmol/L(男性)4.1~10.4μmol/L(女性)15~19年 5.5-13.4μmol/L(男性)4.9-11.9μmol/L(女性)。いくつかの著者[38,66,67]によって示唆されているように、小児および青年におけるホモシステインレベルは、年齢、性別、MTHFRの遺伝的多型における民族差、ビタミンB12欠乏症、葉酸代謝、および前記レベルを評価するために使用された検査室検査によって影響を受ける。

表1は、いくつかの研究から小児の基準間隔を集めたもので、ホモシステインの変化を示し、健康な被験者に見られる変動性を示している。健康な小児および青年を対象に実施された研究の大部分は、ホモシステインレベルが年齢の関数としてわずかに上昇することを明らかにしており、男性では4~5歳および16~19歳でそれぞれ4.6~10.2(μm/L)女性では9歳および15~19歳でそれぞれ3.8~8.33(μm/L)となっている[68,69,70,71]。

Dávila-Rodriguezら[72]は、他の研究で報告されている非ヒスパニック系白人の小児および他のラテンアメリカ系小児グループと比較して、56人のメキシコ人小児(年齢:2-9.99)のグループで最大11.94±2.03μm/Lと高いホモシステインレベルを示したにもかかわらず、年齢による傾向は観察されなかった[73,74]。多くの研究でホモシステイン値に性差が認められており、男児のホモシステイン値は女児よりもわずかに高い。この性別効果は思春期(>15)の間と後に強化されている [68,70,73]。

ホモシステインレベルを増加させる思春期の効果は、筋肉量の増加に関連した男子のクレアチン産生の増加と、異なるクレアチンターンオーバー率に起因する可能性がある。男子のクレアチン生合成に対する需要は通常女子よりも大きく、クレアチン生合成とホモシステイン代謝との関連はグアニジノ酢酸メチル化酵素である[75]。

さらに、ホモシステインレベルの増加は、以前に男子ではアンドロゲンレベルの増加と関連していたが[76]、一方でエストロゲンレベルは女子ではホモシステインレベルと負の相関があった[77]。一部の著者は、ホモシステイン濃度の性差は女性のリメチル化とトランスメチル化の段階での有効性が高いことにも起因する可能性があると強調しているが、そのメカニズムはまだ解明されていない。これらの段階は ホモシステイン の代謝における重要な段階であり、女性におけるこれらの段階の有効性の高さは、男性と女性の間に差を生じさせている可能性がある[78]。

表 1 健康な児童・青年の総ホモシステイン値と年齢・性別との関係

年齢階級(年) 男性ホモシステイン(μm/ L) 女性のホモシステイン(μm/ L) 参照
平均±SD(または範囲) 平均±SD(または範囲)
5–9
10–14
15–19
91
115
87
6.30 §(5.18から7.66)
7.12 §(5.58から9.01)
9.78 §(6.70から14.30)
87
114
148
6.11 §(5.11から7.30)
7.07 §(5.81から8.60)
8.33 §(6.29から11.02)
De Laet et al。、1999 [  ]
4.00–6.99
7.00–10.99
11.00–14.99
15–18.99
50
128
157
140
5.16 §(2.7から9.5)
5.59 §(3.1から9.5)
6.18 §(2.9から11.5)
8.54 §(4.1から20.1)
62
108
139
142
4.79 §(2.2から6.1)
5.69 §(2.7から10.6)
6.40 §(3.5から11.8)
7.80 §(3.9から14.3)
Bates et al。、2002 [  ]
4–5
6–11
12–15
16–19
139
161
347
295
4.6±1.1 §
5.2±1.2 §
7.2±3.1 §
8.7±2.8 §
151
174
415
345
4.5±0.9 §
5.3±1.1 §
6.5±2.6 §
7.2±2.7 §
Must et al。、2003 [  ]
9
17
107
52
3.8±1.8 *
10.2±4.0 *
88
67
3.8±1.8 *
7.5±2.2 *
Caldeira-Araújoetal。、2019 [  ]
2–3.99
4–6.99
7–9.99
12
18
8
9.78±1.92 §
11.02±1.60 §
7.46±1.60 §
6
5
5
11.94±2.03 §
11.13±1.42 §
11.13±1.42 §
Dávila-Rodriguezetal。2010 [  ]
MプラスF
<10
10–12
> 12
483 7.4±1.82 *
7.5±1.44 *
7.7±1.88 *
483 6.6±1.43 *
7.0±1.76 *
7.1±1.88 *
Ribas De Farias et al。、2017 [  ]
14 1815年 5.48±1.90 § 1506 5.09±1.78 § Osganian et al。、1999 [  ]
6–17 120 5.7±1.7 * 137 5.5±1.6 * Rauh et al。、2001 [  ]
12.5–13.99
14.0–14.99
15.0–15.99
16.0–17.49
139
141
142
130
6.2±2.5 *
6.5±2.6 *
7.2±2.2 *
7.6±2.8 *
139
141
142
130
6.2±2.5 *
6.5±2.6 *
7.2±2.2 *
7.6±2.8 *
Gonzàlez-Grossetal。、2012 [  ]

§幾何学的平均± S.D.、*算術的平均± S.D.。


年齢および性別に加えて、葉酸およびビタミンBの状態は、小児および青年におけるホモシステインレベルの最も重要な決定因子である。Gonzàlez-Grossら[79]が報告したように、健康な小児および青年におけるホモシステインと血清葉酸との間には強い関係があるという一貫した報告がある(r = -0.328);一方で、ビタミンB12バイオマーカーとの関係は弱い(コバラミンおよびホロトランスコバラミンについてはそれぞれr = -0.219および-0.201)(いずれもp < 0.01)[79]。他の著者も同様の結果を得ている[68,69,75,80]。高ホモシステイン血症児(6~15歳)26名を対象に実施された興味深い研究[81,82]では、20名に葉酸5mgを週2回、2ヶ月間経口摂取させ、6名を対照として葉酸を補給したところ、補給によって血清ホモシステイン(p<0.001)値、収縮期血圧、拡張期血圧(それぞれp<0.001,p=0.045)が有意に低下したことが示されている[78]。さらに、総コレステロール値の183.8(115-296mg/dL)から160.8(109-265mg/dL)への有意な改善も観察された(p<0.05)[82]。

生活習慣因子(例えば、食事および喫煙)の影響は、小児および青年では十分に記録されていない。ホモシステイン値と糖分摂取量との間には正の関連があり[83]、喫煙習慣との間にも関連がある[84]。7~15歳の男女483人を対象とした横断研究 [85] では、血清ホモシステイン値の高さは、年齢≧12歳(有病率(PR)=2.56;p<0.01)男性であること(PR=3.74;p<0.01)高血圧(PR=1.97;p<0.01)HDL-c値の低さと関連しているだけではないことが実証された。 01)HDL-cレベルが低い(PR = 1.21; p = 0.03)トリグリセリドレベルが高い(PR = 1.62; p = 0.03)および太りすぎ(PR = 2.32; p = 0.02)だけでなく、そのような深緑野菜、全粒粉および濃縮穀物製品、豆類、および柑橘類の果物などの高ホモシステイン血症から保護する食品(PR = 1.46; p = 0.02)の摂取量が不足している。Aroucaら[86]は、ヘレナの研究では、思春期の若者の間でホモシステインの高レベルと地中海ダイエットまたは他の「抗酸化ダイエット」への低アドヒアランスとの間に正の相関関係を発見しなかった。

ホモシステイン濃度もまた遺伝的背景の影響を受けると予想されるべきである;しかしながら、小児におけるデータは乏しい。家族性高コレステロール血症の小児(6~11歳)では、MTHFR遺伝子のC677T変異と低血清葉酸とホモシステインの増加との関連がコレスチラミン治療中に認められた[87]。健康な若年者(3~18歳)のグループにおいて、著者らは、栄養ストレスを受けた10歳以上の被験者のホモシステイン濃度を決定する上で、MTHFR遺伝子型が重要な役割を果たしていると結論づけた[88]。

MTHFR 677C>T多型の効果は、葉酸血漿レベルによって増強される。Caldeira-Araújoら[71]は、血漿中の葉酸値が高い9歳児のグループでは、ホモシステイン血漿中濃度はMTHFR 677遺伝子型間で有意差がなかったことを発見した;MTHFR 677TT遺伝子型を有する(葉酸値が高い)17歳の思春期被験者は、野生型遺伝子型を有する被験者よりも有意に高いホモシステイン濃度を示した。これらの結果は、葉酸レベルが遺伝子型とホモシステインレベルの間の予想される相関関係を調節できることを示唆している。

3.1. 高ホモシステイン血症と心血管疾患

近年、小児心血管系疾患における高ホモシステイン血症レベルの役割について、疾患の重症度との関係を明らかにするため、および心血管系疾患のリスク上昇の予後バイオマーカーとして高ホモシステイン血症を使用するための研究が行われている。近年、小児および青年の心血管系疾患に関する研究では、姿勢性頻拍症候群(PoTS)[89]、先天性異常(先天性副腎肥大症)[90]、心不全[91]が検討されている。

PoTSは小児および青年によくみられる機能性心血管系疾患であり、小児集団における失神の主な原因の1つであり、全症例の約32.2%を占めている[92,93]。PoTS失神は思春期の女性に多く、しばしば初潮後に起こる [94]。PoTSの症状には、吐き気、頭痛、動悸、めまい、胸部不快感、ぼんやりとした視界、息切れ、そして重症例では失神が含まれる。PoTSの病因はまだはっきりしないままである;

一部の著者は、この症候群は主に自律神経機能障害、特に圧反射感受性(BRS)の亢進によって誘発され、BRSはPoTSの症状と相関していると示唆している[95,96]。高血圧患者を対象としたいくつかの研究では、高ホモシステイン血症レベルとBRSの増加との関係が示されているが [97]、これはおそらく高ホモシステイン血症によって媒介される酸化ストレスの調節によるものである。これらの観察に基づいて、Liら[89]は、症例対照研究において、おそらくBRSを阻害することによって、小児のPoTS症状を調節する際のホモシステインの役割を実証した。この研究は、PoTSの小児35人(男性15人、女性20人、年齢6~13歳、中央値11歳)と対照30人(男性12人、女性18人、年齢9~12歳、中央値10歳)を対象に実施された。その結果、ホモシステインの血漿中濃度は対照群に比べてPoTS患者で有意に高く(9.78(7.68,15.31)μmol/L vs. 7.79(7.46,9.63)μmol/L、p<0.05)PoTS症状スコアとの正の相関が認められた。ホモシステインはPoTSを調節する上で重要な役割を果たす可能性があり、それにもかかわらず、子供のPoTSの短期的な転帰を予測するための有効な指標としてどのように使用できるかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

現在、ホモシステインレベルは、PoTSのようないくつかの心血管疾患の病因と結果のコントロールに役割を果たしていると疑われており、いくつかの研究では、急性心不全(HF)と先天性副腎過形成(CHA)の小児におけるホモシステインの測定が、これらの疾患の経過を予測するための非常に有用なバイオマーカーになり得ることが示されている[90,91]。高レベルのホモシステインは、心筋に直接影響を与えるか、あるいは独立した血管効果の結果として、有害な心臓リモデリングを決定しているようである[98]。

El-Amousyら[91]は、症例対照研究において、ホモシステイン値と高感度トロポニンTの予後を調査し、HF治療前のホモシステイン血漿中濃度が治療後(9.030±1.616 μL-mol/L)および対照群(6.69±0.97 μL-mol/L)と比較して有意に高いことを明らかにした。うっ血性心不全患者では、ホモシステイン>8.1μmol/L、Hs-cTnT>10pg/mLを診断予測因子とすることを提案した。血漿中のホモシステインと血清中のhs-cTnTは、良好な転帰(それぞれ10.96±0.87μmol/L、69.78±16.35pg/mL)に比べて、有害転帰(ホモシステイン 13.23±1.03μmol/L、Hs-cTnT 110.50±10.98pg/mL)で有意に増加した(p<0.001)。さらに、hs-cTnTおよびホモシステインの平均値の有意な増加は、HFの重症度(クラスIV患者 vs クラスIIIおよびクラスII患者(p = 0.001))と関連していた。その結果、ホモシステイン値はHFの重症度を記録した臨床データや心エコーデータと相関しており、これまでのHFに関する知見を裏付ける結果となった[99,100]。本研究では、血漿ホモシステインと血清hs-cTnTレベルが先天性心疾患の小児における良好な予後バイオマーカーであることが強調された。

*

先天性副腎肥大症(CAH)の小児36人と対照36人を対象に実施された症例対照研究 [90] では、頸動脈内膜厚(CA-IMT)および左室(LV)機能との関連で血清ホモシステインレベルを評価した。対照群と比較して、CAH罹患児では血清ホモシステイン値が高く、CA-IMTおよび左室(LV)機能と正の相関が認められた。また、ホモシステイン値は収縮期血圧(OR = 2.2;95%CI:1.10-1.18;p = 0.01)および拡張期血圧(OR = 2.9;95%CI:1.45-2.4;p = 0.01)およびアテローム性指数(OR = 2.6;95%CI:1.33-2.89;p = 0.01)と有意に相関していた。著者らは、CAHの小児における血清ホモシステイン値は、LV機能障害および不顕性アテローム性動脈硬化症を発症するリスクの増加を示すバイオマーカーとして使用すべきであると結論づけた。

自閉症スペクトラム障害(自閉症スペクトラム障害)の研究に見られるように、これらの研究には、患者数が比較的少ないこと、葉酸とB12レベルの評価がないこと、あるいはホモシステイン経路に関与する酵素をコードする遺伝子の突然変異の可能性がないことなど、いくつかの制限があった。これらの要因はすべて、何らかのバイアスにつながり、これらの疾患におけるホモシステインの役割を網羅的に評価することができない可能性がある。

しかし、ホモシステインと小児および青年の心血管疾患に関しては、このトピックに関する1997年から 2011年の間に発表された研究を対象に実施されたLealら[101]のシステマティックレビューから興味深い結論がいくつか出ている。著者らはこれらの基本的な結論を強調している。(a) 高ホモシステイン血症は、MTHFR 677Tおよびヘテロ接合型MTHFR 677T/1298C、心血管疾患、および葉酸およびB12の低レベルと正の相関がある;(b) ホモシステインレベルは年齢とともに上昇し、小児よりも青年で高く、女性よりも男性で高くなる。(c)可能性のある関連は、子供や青年期の高ホモシステインレベルと心血管疾患のための陽性の親の履歴の間に存在している; (d)心血管疾患(心血管疾患)のリスクが増加している子供や青年期の高ホモシステインと過体重や肥満との間に正の相関がある。

高ホモシステイン血症値と小児・青年期における心血管疾患リスクの増加との相関関係は、まだ十分に明らかにされていない。Lealら[101]はレビューの中で、小児および青年における心血管疾患と高ホモシステイン血症の正の親歴を結論づけている多くの研究と、過体重または肥満の被験者における高ホモシステイン血症レベルを示す研究を発見した[102]。著者ら[101]は、高ホモシステイン血症が心血管疾患のリスクを高める病態生理学的メカニズムを明らかにするために、インスリンレベル(ホモシステインとは逆の関係にある)や腎機能などの他のパラメータと組み合わせて高ホモシステイン血症を調査する必要性を示唆している。

3.2. 肥満

子供の過体重・肥満と高ホモシステイン血症の関係に関して、最近の研究[103]では、138人の子供(正常体重46人、過体重40人、肥満52人)を調査し、過体重児(16.7μmol/L、範囲:11.2-2.5)と肥満児(16.6 7μmol/L、範囲:13.3-22.4)のホモシステインレベルの中央値が正常体重児(7.3μmol/L、範囲:5.5-10.5)よりも有意に高いことが観察された、p = 0.001.

Debohkordiら[104]は、5~12歳の肥満および過体重児60名を対象とした先の無作為化二重盲検対照臨床試験において、1日1mgの葉酸または1日5mgの葉酸を8週間にわたって補給すると、高ホモシステイン血症およびインスリン抵抗性の低下にプラスの効果があったことを実証している。葉酸の補給は、肥満・過体重児の高ホモシステイン値と関連する心血管リスクを低下させるための良い戦略となるかもしれない。

しかし、さらなる研究は、サプリメントの提案された低レベルで実施されるべきである。実際、Debohkordiら[104]の無作為化試験で使用されたレベルは、食事基準摂取量[105,106]によって示唆された葉酸の上限レベルを超えており、長期的なサプリメントとしては安全ではない。ホモシステインの過剰生産は有害である可能性があり、多因子性疾患の病因における補因子、または慢性および急性炎症状態や疾患のバイオマーカーの可能性があり、他の疾患や合併症のリスクを増加させる。

これまでに行われた小児および青年のホモシステインレベルと疾患との関係に関する研究の大部分は、少数の被験者を対象とした観察研究または症例対照研究であった。現時点では、これらの研究は、代謝性ホモシステインといくつかの疾患の病因との間の生化学的・代謝的メカニズムのさらなる詳細な調査を支持するデータを提供している。

3.3. 高ホモシステイン血症と腎疾患

腎疾患のある小児や青年ではホモシステインs値に依存している。腎臓はホモシステインを代謝する主要な臓器であり、慢性腎疾患患者のほとんどが高ホモシステイン血症を示す。慢性腎疾患における高ホモシステイン血症は、胸腔内ホモシステインクリアランスの低下および/または胸腔外ホモシステインクリアランスの低下によるものである[107]。腎疾患における高ホモシステイン血症は、アテローム性動脈硬化症と同様のパターン、すなわち、脂質を含むマクロファージの産生、コレステロールおよびコレステロールエステルの存在、内膜の肥厚、弾性ラミナの破壊、および腔内血小板の蓄積を示す[108,109]。一般的な小児腎臓病であるネフローゼ症候群(NS)は、ホモシステインリメチル化プロセスの阻害またはシステインクリアランスの障害により、高ホモシステイン血症と関連している[110]。ほとんどのNS患者はステロイド治療に抵抗性であり、高ホモシステイン血症の病原性効果により、病巣性分節性糸球体硬化症(FSGS)に進展しており、これにより中足球傷害および糸球体硬化症が引き起こされる [111,112]。

*

Merouaniら[113]は、慢性腎不全の程度の異なる29人の小児(透析15人、透析なし14人)を、年齢をマッチさせた57人の健康な小児と比較して検討した。患者のホモシステイン濃度は対照者よりも有意に高く(p < 0.0001)患者の62.0%、対照者の5.2%が高ホモシステイン血症を有していた(対照者の95パーセンタイル:14.0μmol/L以上)。逆に、慢性腎不全の影響を受けた小児(9.9nmol/L)では、対照(13.5nmol/L)よりも葉酸値が有意に低かった(p<0.01)。

著者ら[110]は、透析を受けていない患者よりも透析を受けた小児における高ホモシステイン血症の有病率が高く(87% vs. 35%)MTHFR変異を有する透析を受けた小児における高ホモシステイン血症のレベルが、変異を有する非透析患者(10.7μmol/L p < 0.002)と比較して高い(28.5μmol/L)ことを明らかにした。

急性糸球体腎炎を有する小児患者(n = 12,年齢 11.0 ± 3.5)は、対照群(n = 15,8.4 ± 2.4 μmol/L)と比較してホモシステイン値が高く(9.4 ± 3.3~13.5 ± 2.8 μmol/L)ビタミンB6およびRBC葉酸値が低値(p < 0.01)であった [104]。高ホモシステイン血症は腎移植された26人の小児および青年(12.9 ± 4.8 μmol/L)にも認められ、これらの患者の73%が健康な小児の97パーセンタイル以上のホモシステイン値を示した。

これらの被験者の血漿ホモシステインは、血漿ビタミンB12(r = 0.40,p < 0.05)およびクレアチンクリアランス(r = 0.53 p < 0.005)と負の相関があり、血漿ホモシステインレベルはMTHFR 677TT/1298AA遺伝子型を有する患者で高くなっていた[114,115]。

上記の研究では、腎疾患を有する小児における葉酸、他のビタミンB群(B6およびB12)または他の微量栄養素の栄養摂取量は調査されていない。Viroonudompholら[107]が示唆しているように、果物、野菜、全粒穀物、豆類の増加および/または適切な目標とするサプリメントの摂取を伴う葉酸、B6,B12の適切な摂取は、ビタミンBの状態を向上させ、末期腎疾患の高ホモシステイン血症リスクを減少させ、腎移植患者の臨床合併症および心血管イベントのリスクを減少させる可能性があると考えられる。

3.4. 高ホモシステイン血症と自閉症スペクトラム障害(自閉症スペクトラム障害

自閉症スペクトラム障害は、非常に複雑な病態を持つ神経発達症候群であり、役割を果たす可能性のある遺伝子と遺伝子環境の相互作用が示唆されているにもかかわらず、まだ完全には解明されていない[116]。いくつかの研究では、自閉症スペクトラム障害の影響を受ける多くの小児において、葉酸、ホモシステイン、およびグルタチオン代謝の異常が観察されている [117,118,119]。多くの研究で、自閉症スペクトラム障害の影響を受ける小児ではホモシステインのレベルが高く、葉酸、ビタミンB6,およびビタミンB12のレベルが低いことが実証されている [116,117,118,119,120,121]。

ケースコントロール研究では、Altunら[121]は105人の小児(3~12歳;自閉症スペクトラム障害が確認された60人と健常者45人)に焦点を当て、対照群と比較して影響を受けた小児のホモシステインのレベルが有意に上昇していることを観察した(それぞれ8.90±0.19 nmol/Lおよび7.46±0.21 nmol/L;p < 0.001)。一方、ビタミンB6,葉酸およびビタミンB12のレベルは、自閉症スペクトラム障害患者で有意に低いことが確認された(それぞれ25.17±3.64 ng/mL、121.16±8.04 pg/mL、181.5±41.61 pg/mL、53.06±7.95 ng/mL、172.31±17.19 pg/mL、382.06±71.34 pg/mL、p<0.001)。

*

他の研究では、対照群と比較して、自閉症スペクトラム障害患者の血清、血漿、尿中のホモシステインのレベルが健常児よりも高いことが確認されている[118,122,123,124]。臨床の最新情報では、Fuentes-Alberoら[120]が自閉症症状の重症度と高ホモシステイン血症を一致させる現在の証拠をレビューしている。神経変性疾患については、自閉症スペクトラム障害の病因における高ホモシステイン血症の重要性の1つの仮説として、ホモシステインは強力な興奮毒素であり、その代謝産物は一部のタンパク質に損傷を与え、「異常な毒素タンパク質」を生成し、自己免疫反応を誘発する可能性があるというものがある[125]。

ホモシステインの神経毒性に関するいくつかの研究では、ホモシステインが神経細胞の損傷を誘発し、N-メチル-d-アスパラギン酸(NMDA)受容体の活性化と、興奮毒性およびアポトーシスを介した細胞損失を引き起こすことが実証されている[124,125,126,127,128,129,130,131]。さらに、Fulceriら[127]は、自閉症児がしばしば胃腸障害を有すること、および/または過食であることを観察し、これらの要因は、不十分な食事摂取、栄養吸収の変化、および微量栄養素の欠乏、特に血漿ホモシステインレベルの上昇および自閉症の悪化を引き起こすビタミンB欠乏につながる可能性があることを示した。高ホモシステイン血症と一緒に、メチル化障害とグルタチオンの酸化還元状態の低下は、自閉症の病理学[128,129,130]の補因子である可能性がある。

*

低葉酸レベル、高ホモシステイン血症、および自閉症との関係に基づいて、介入研究でSunら[131]は、子供(平均年齢52.00±13.13ヶ月)の葉酸の800μg/日の補充は、受容性言語、認知言語/前言語、社交性、感情表現、およびコミュニケーションに関連する自閉症の症状を改善し、この治療法はまた、葉酸の濃度を改善し、ホモシステインの血漿中濃度を低下させ、グルタチオンの酸化還元代謝を正常化したことを実証した。これらの結果は、Józefczuckら[132]によると、血清ホモシステイン値が治療の有効性だけでなく、小児の自閉症スペクトラム障害の診断に有用なバイオマーカーであることを示唆している。

3.5. 高ホモシステイン血症と注意欠陥多動性障害(ADHD)

注意欠陥多動性障害(ADHD)との関連でのホモシステインのレベルに関する興味深い観察は、自閉症スペクトラム障害に関してホモシステインレベルの反対の行動を示すAltunら[133]の研究から浮上した。ADHDは、不注意と衝動性の症状によって特徴づけられる神経行動障害であり、子供の間で広く普及している。自閉症スペクトラム障害と同様にADHDは多因子性の障害であり、その病因は明らかにされていない。

いくつかの研究では、セロトニン、カテコールアミン、および他のモノアミン神経伝達物質を生成するために必要な経路である炭素移動代謝におけるこれらの化合物の基本的な役割について、多くの精神疾患やうつ病における葉酸、B12,B6,およびホモシステインレベルの役割を調査してきた[134,135,136,137]。これらの研究は、ホモシステインの高レベルおよび葉酸、B12およびB6の低レベルと疾患の病因および/または症状とを相関させた。

興味深い結果は、ADHDを持つ6~15歳の30人の小児および青年と30人の対照者(また6~15歳)に実施された研究[133]から出てきた。この研究では、すでに研究の大半で観察されたホモシステイン血漿レベルの異なる挙動で、ADHDに影響を受けた大人で観察されるように、コントロールに対する点でADHDに影響を受けた子供たちの低い葉酸レベルを示した[138]。著者らは、すでにダウン症患者で観察されているように、ホモシステインのレベルの低さは、グルタチオン、タウリン、硫酸生成のための経硫化経路におけるシスタチンへの過剰な変換の指標である可能性があると説明した[139]。

ヒトの体内で酸化ストレスを増加させる特定の状態または疾患は、肝臓のグルタチオン合成を増加させ、全身の潜在的なグルタチオンの状態に重要な血漿ホモシステインレベルの低下を決定することがある。ホモシステインの低血漿レベルは、システインの減少を決定し、酸化ストレスに応答するための個体の能力が非常に限られていることを示している[133]。

ビタミンB6,葉酸、およびビタミンB12の低レベルと高いホモシステイン血漿レベルとの相関関係を示す多くの研究の結果に関して、Altunら[133]は、対照群と比較してADHD患者においてこれらの化合物の低レベルを観察した。したがって、ADHDの評価のためのホモシステイン、葉酸、ビタミンB12,ピリドキシンビタミンB6レベルの間の具体的な関係を明らかにするためには、さらなる研究が必要である。

4. 高齢者

高ホモシステイン血症は高齢者に多く、心血管疾患(冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患を含む)認知機能障害、認知症、うつ病[140,141,142]、および骨粗鬆症性骨折[143]と関連していることが多い。地域居住の高齢男性の大規模コホートにおいて、高ホモシステイン血症は虚弱さとは無関係に全死因死亡の予測因子であるように思われた[136]が、これは、生理機能の全般的な障害によって特徴づけられ、複数の臓器システムが関与する加齢に伴う臨床状態である[144]。

前向き研究のメタアナリシスでは、5μmol/L ホモシステインの増加は全死因死亡のリスクを27%、心血管系死亡のリスクを32%、冠動脈疾患死亡のリスクを52%増加させ、そのリスクは高齢者集団でより高くなることが示された[145]。中高齢者を対象とした長期研究[146]では、ホモシステイン(≧10.8μmol/L)のレベルの増加は、レベルの減少(ホモシステイン<10.8μmol/L)と比較して、全死因死亡率(p<0.001)および心血管疾患(p<0.001)と有意に関連していた。

すでに上述したように、ホモシステインの血漿中濃度は、食習慣、生活習慣、腎機能、および素因性遺伝因子の間の密接な関係の結果である。後者は高ホモシステイン血症の原因のごく一部である。ホモシステインの高レベルは、頻繁に葉酸および他のビタミンB群(B2,B6,およびB12)の低い食事摂取量と関連しており、いくつかの研究では、これらの微量栄養素[147,148]における高ホモシステイン血症、いくつかの疾患、および欠乏との間のリンクが同定されている。

*

例えば、正常な腎機能を有する65~90歳の台湾の高齢者1350人を対象に行った研究では、葉酸とビタミンB6またはビタミンB12の血漿中濃度が低い場合、ビタミンB群が1つしか不足していない患者と比較して、H高ホモシステイン血症(15μmol/L以上)のリスクが3~5倍に増加することが示されている[147]。一方、高ホモシステイン血症はビタミンの状態とは無関係に起こることが多い[149,150,151]。

高ホモシステイン血症の加齢および関連疾患への影響を報告した最近のレビュー[152]では、ホモシステインレベルの上昇について60歳以上の高齢者を対象にスクリーニングを行い、正確な栄養所要量を得るために葉酸またはビタミンB12の状態を評価することの重要性が強調されている。著者らはまた、ビタミンB群、ビタミンD、ビタミン豊富な食事などの抗酸化物質の補給が「65歳以上のすべての人に推奨されなければならない」と強調している。

4.1. 心血管疾患

いくつかの症例対照研究では、すべての冠動脈疾患の10%が高ホモシステイン血症に起因しており、ホモシステインが5μmol/l増加すると虚血性心疾患のリスクが84%上昇することが示されている[153]。Tangら[154]は、様々な虚血性脳血管疾患(一過性脳虚血発作(TIA)大動脈性動脈硬化症(LAA)小動脈閉塞症(SAO))を有する患者(60歳以上)の血漿ホモシステインレベルを相関させた。実際、TIA群(17.05±5.36μmol/L)のホモシステイン値はLAA群(14.39±5.22μmol/L、p=0.002)およびSAO群(13.54±3.72μmol/L、p=0.000)よりも有意に高かったが、LAA群とSAO群では有意な差は認められなかった。

高ホモシステイン血症は、ホモシステイン酸化によるフリーラジカル産生を介してTIAの発生と発症に重要な役割を果たしている可能性がある。これらのフリーラジカルの血管内皮細胞への毒性が高いことから、酸化低密度リポタンパク質(OxLDL)の合成亢進が促進される可能性があると考えられた。このように、アテローム性動脈硬化の進行は、誘導された炎症とプラークの不安定性によって促進される可能性がある。Caoら[155]は、アテローム性動脈硬化症の病理学的症状における高ホモシステイン血症の関与を支持している。

彼らの研究では、患者1357人(31-90歳)の高ホモシステイン血症値(5-37.1μmol/Lの範囲)は、対照群(非狭窄群)に比べて頸動脈/頭蓋内動脈狭窄群で有意に高かった。高ホモシステイン血症の関与は、炎症メカニズムを悪化させ、不安定な頸動脈プラークの増加や急性脳梗塞の発生・発症につながっていると考えられた。炎症反応は虚血性脳梗塞の発症過程で重要な役割を果たしていることから、ホモシステインは虚血性脳梗塞のリスクを高めると考えられる。最近、重度の頸動脈狭窄症の男性患者65人(60.2±5.9歳)を対象に実施されたメタボローム研究 [156] の結果では、対照の男性65人(63.3±5.2歳)と比較して、血漿ホモシステインのレベルは有意に高いが、コレステロール、高密度リポタンパク質、およびヘモグロビンのレベルは低いことが明らかになった(p < 0.05)。

すでに述べたように、高ホモシステイン血症はビタミンB群の補給により低下する。したがって、ホモシステインと心血管疾患の関係に因果関係があるとすれば、サプリメントの摂取は心血管疾患と脳卒中のリスクを低下させることが期待でき、これは無作為化比較試験で検証される可能性がある。

脳卒中リスクに対する葉酸補給の効果を評価するために、いくつかのメタアナリシスが実施されている[157,158]。Leeら[157]は、合計39,005人の成人参加者を対象とした13件の無作為化比較試験を特定し、葉酸補充は脳卒中リスクの減少において統計的有意性に達していないことを観察した(RR = 0.93; 95% CI, 0.85-1.03; p = 0.16)。

葉酸の補給がB6とB12に関連付けられていたときに、潜在的な軽度の利益が観察された(RR = 0.83; 95%CI,0.71-0.97; p = 0.02)特に男性(比男性:女性>2との試験; RR = 0.84; 95%CI,0.74-0.94; p = 0.003)。Zengら[158]は、合計39,420人の成人患者を対象とした14件のランダム化試験を検討し、葉酸強化に応じて試験を層別化した結果、葉酸補給は「葉酸強化を行っていない地域では、脳卒中予防に中程度の利益をもたらす可能性がある」と結論づけた。

また、60~74歳の健康な中国人被験者390人を対象に、ビタミンC単独(対照群)またはビタミンCとビタミンB群(治療群)を12カ月間補給した研究では、葉酸欠乏の高齢者では心血管疾患リスクの予測因子であるフラミンガムリスクスコアが特に低下したことが報告されている[159]。

OstrakhovitchとTabibzadeh[152]が指摘したように、血管疾患の発症予防におけるH高ホモシステイン血症補正の有効性についてはまだコンセンサスが得られていないが、高ホモシステイン血症低下療法は「炎症と血管リスク因子のリスクを低下させるのに有用であるかもしれない」としている。文献ではいくつかの仮説が立てられている。葉酸とビタミンBの栄養状態がサプリメントへの反応に影響を与える可能性がある。Loscalzoら[160]は、未代謝の葉酸の高レベルもビタミンB補充の効果を妨げる可能性があると仮説を立てた。

Zhaoら[161]は、患者の個々の遺伝的背景および栄養状態の重要性を強調した。中国脳卒中一次予防試験に登録された20,424人の高血圧成人のデータを分析した結果、中国の高血圧患者では、最初の脳卒中に対するホモシステインの効果は、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素C677T遺伝子型と葉酸の補充によって有意に変化することが観察された。実際、MTHFR CC/CT遺伝子型でホモシステイン値が高い参加者では、葉酸の介入により脳卒中リスクが有意に低下した(第3位タイル3;ハザード比,0.73;0.55~0.97)。また、MTHFR TT遺伝子型で高ホモシステイン血症を持たない個体(<12.8μmol/L)では、同じ遺伝子型でH高ホモシステイン血症を持つ個体と比較して、葉酸の補給が有意に効果的であったことも興味深い。著者らは、CC/CT遺伝子型を持つ参加者とTT遺伝子型を持つ参加者との間の長期にわたる傷害など、MTHFR酵素活性における葉酸の状態の違いが、観察された結果の原因となっているのではないかと推測し、より高用量の葉酸またはより長いサプリメント期間が必要ではないかと推測した。

4.2. 神経変性疾患

心血管疾患へのホモシステインの既知の影響に加えて、認知機能の低下、アルツハイマー病、パーキンソン病(PD)などの神経系の多くの疾患は、高ホモシステイン血症と相関している。認知症のない1092名の被験者(女性667名、男性425名、平均年齢76歳)を対象とした8年間の追跡調査でSeshadriら[162]によって観察されたように、血漿中ホモシステイン濃度が14μmol/L以上になるとアルツハイマー病のリスクが2倍になることがわかった。ホモシステインがこれらの状態を促進するように作用するメカニズムとして、神経細胞に対する興奮毒性、活性酸素種(ROS)産生の増加、炎症性プロセス、レボドパの長期投与などが数多く提案されている[35,48]。

Hooshmandら[163]は、2570人の高齢者(平均年齢73.1±10.4歳)を6年間調査した結果、メチオニン対ホモシステインの状態が認知症の発症および脳の構造的変化と関連していることを明らかにした。ビタミンBの状態の違いは、文献では対照的な結果が示されているが、疾患のグレードに影響を与える可能性がある。VITAGOG研究[164]では、ビタミンB群の2年間の補充は、ホモシステインの30%の減少と認知機能低下の改善と関連していた。

Douaudら[165]は、認知症リスクの高い高齢者を対象に行った研究で、Bビタミンの補給はアルツハイマー病の重要な構成要素であり、認知機能の低下と関連している特定の脳領域の萎縮を遅らせることを発見した。同様に、他の研究[166,167]では、高ホモシステイン血症患者に葉酸、ビタミンB6,ビタミンB12を含むサプリメントを投与することで、高ホモシステイン血症レベルを低下させ、認知機能を改善できることが明らかになっている。

さらなる研究では、いくつかのビタミンのホモシステイン低下に対する有効性が確認されているが、病理学的症状の軽減には有効ではないことが明らかになっている。アルツハイマー病や認知症による二次的な認知機能低下の患者679人(年齢範囲:74.6~79.1歳)を含む無作為化比較試験のメタ解析では、ビタミンB12および/またはB6とともに葉酸を介入させると、対照群と比較して治療を受けた患者のホモシステインレベルが有意に低下することが観察された(平均値のプール差は-3.626μmol/L)が、認知機能の改善とは関連していなかった[168]。

55~65歳の健康な男女において、16週間のマルチビタミンサプリメント投与後、認知機能低下への影響なしに血液バイオマーカーの改善(ホモシステインの低下、ビタミンB6およびビタミンB12レベルの上昇)が観察された[169]。Maら[148]は、中国の高齢者対象者(年齢≧65歳)を対象としたケースコントロール研究で、認知機能障害とホモシステイン、葉酸、ビタミンB12との関係を調査した。軽度認知障害(MCI)患者112人、アルツハイマー病患者89人、健常対照115人)を対象としたケースコントロール研究で、認知障害とホモシステイン、葉酸、ビタミンB12の関係を調査した。血清葉酸値とビタミンB12値は健常対照者に比べて有意に低く、血漿ホモシステイン値も高かったが、ビタミンB12値の低さとアルツハイマー病やMCIとの関連は認められなかった(p>0.05)。著者らは、ビタミンB12欠乏のマーカーとしてホロトランスコバラミンを用いたさらなる研究を行うことを示唆した。

Harrington [170]は、「B12状態の評価に適した単一の実験室マーカーは存在しない」と指摘しており、ホロトランスコバラミンは総ビタミンB12単独よりも信頼性の高いB12状態のマーカーとなりうる。同じ著者は、「アルゴリズムや複数のマーカーを組み合わせて、それぞれのマーカーを単独で使用した場合の固有の限界を緩和する」ことを提案している。

アルツハイマー病の影響を受けた38人の被験者(男性81.3±6歳)を対象とした縦断的コホート研究では、平均13ヵ月間追跡したところ、ホモシステインと血漿中の葉酸(rs = -0.58,p < 0.001)およびビタミンB12(rs = -0.42,p < 0.01)との間の有意な相関、およびホモシステインと食事からの葉酸摂取量(rs = -0.34,p < 0.04)との間の有意な相関がベースライン時に認められた。追跡調査では、ホモシステインの血漿中濃度の上昇に関連した認知状態の低下(p=0.006)が観察されたが、ビタミンBの状態との関連は認められなかった [149]。

同様に、Bonettiら[150]は、高齢者318人(年齢≧65歳)(正常認知44人、認知障害127人、認知症147人)を対象に、ビタミンB群の状態とは無関係に、高ホモシステイン血症(15μmol/L以上)が認知機能障害および認知症の有病率の上昇と関連していることを明らかにした(オッズ比(OR)=1.98,95%信頼区間(CI)=1.13-3.48)。著者らは、高ホモシステイン血症はビタミン状態だけでは説明できず、他の食事因子や非食事因子が寄与している可能性があることを示唆している[150,151]。

レボドパによる治療を受けたパーキンソン病患者では、生活習慣、コーヒー摂取、喫煙、アルコール使用が高ホモシステイン血症と関連しているようである[171]。Oulhajら[172]は、VITACOG試験のデータを分析し、試験参加者の異なるオメガ3脂肪酸の状態の結果がビタミンB治療の効果に影響を与えていることを発見し、認知と脳萎縮に対する2つの栄養素の相互作用を考慮する必要があり、補完的なサプリメントが軽度の認知障害から認知症への転換を遅らせる可能性があることを示唆した。

4.3. 骨粗鬆症

低骨ミネラル密度(BMD)は一般的な老年期の問題であり、ホモシステインの代謝が骨粗鬆症に関与し、骨粗鬆症性骨折のリスクを高めるという仮説が立てられている[1]。59歳から91歳までの男性825名と女性1174名を対象としたFramingham研究[173]では、フォローアップ期間が男性12.3年、女性15.0年で、高ホモシステイン血症(男性20μmol/L以上、女性18μmol/L以上)は骨折のリスクが高いことが観察され、男性ではほぼ4倍、女性では1.9倍のリスクが高いことが明らかになった。

同様に、van Meurs [174]は、2つの独立したプロスペクティブ研究において、55歳以上の被験者2406人において、自然対数変換したホモシステイン値が1S.D.増加するごとに、多変量調整した骨折の全体的な相対リスクが1.4(95%信頼区間、1.2~1.6)であることを示した。年齢別の最高四分位のホモシステイン値は、低位の3つの四分位のリスクの2倍の骨折リスクの増加と関連していた。ホモシステインが病理学的状態を促進するように作用するいくつかのメカニズムが提案されている[175,176,177,178,179,180]。

特に、Tooheyら[181]がレビューしているように、高ホモシステイン血症は、アスコルビン酸の枯渇がコラーゲン合成に影響を与え、コラーゲン合成を直接阻害し、コラーゲン分子の異常な架橋を引き起こし、自己免疫応答を誘発するなど、いくつかの経路を介してホモシステインチオラクトンをメルカプトプロピオナルデヒドに変換することにより、結合組織の病理を引き起こす可能性がある。

さらに、酸化的損傷および内皮由来の一酸化窒素に対するホモシステインの悪影響は、骨折のリスクを増加させる可能性がある[182,183,184]。MTHFR多型C667 Tも骨粗鬆症性骨折発生率の増加に関与している可能性があり[181]、最近発表されたメタアナリシスでは、白人、閉経後の女性、および男性の腰椎および大腿骨頚部の骨密度の減少と、女性の総BMDとの関連が示された[185]。

Ahnら[186]は、閉経後女性301人において、骨粗鬆症性椎体圧迫骨折と3′-UTR領域におけるMTHFRおよびTS遺伝子多型との関連を報告した。サプリメントの効果については、メタアナリシスを伴うシステマティックレビュー[187]で、ビタミンB12の状態が骨折リスクと関連している可能性があると結論づけられているが、葉酸の状態と骨折リスクとの関連についての証拠は乏しい。

B-PROOF試験[188,189]では、中等度の高ホモシステイン血症を有する高齢者(65歳以上)2919人を対象に、ビタミンB12と葉酸の補給を2年間介入させたランダム化プラセボ対照試験で、ホモシステインの有意な減少(-4.2±3.0μmol/L、p<0.001)にもかかわらず、骨密度に対する治療の観察可能な効果は得られなかった。同様に、他の研究では、ビタミンB群、骨のターンオーバー、骨折のリスクとホモシステイン低下治療との関連は観察されていない[187,188,189,190,191,192]。

4.4. 身体機能

いくつかの研究では、高齢者のホモシステインと筋力や身体機能との関係が強調されており、筋力の低下も転倒リスクに一役買っている可能性があることが強調されている。499人の健康で機能性の高い地域居住者(70~79歳)を対象としたマッカーサー研究「成功する高齢化研究」[193]では、血漿中ホモシステインが上昇している被験者は3年間で機能低下のリスクが高く、多変量調整後の身体機能のワースト4分の1のリスクが50%高くなることが観察された(オッズ比=1.5;95%CI、1.2~1.9)。

同様に、50歳以上の成人1101人を対象としたBaltimore Longitudinal Study of Aging [194]では、4.7年の追跡調査で、女性ではホモシステインと握力の間に有意な逆相関が観察された(β=-005,p=0.031)が、男性では有意な結果は観察されなかったが、ホモシステインの1μmol/Lの増加は握力の-0.10kgの減少と関連していた。内皮細胞やデオキシリボ核酸の酸化的損傷、高ホモシステイン血症によって誘発される白内障などのテロメア喪失、一酸化窒素のバイオアベイラビリティー[195]などが、ホモシステインと身体機能低下との関係に関与するメカニズムとして考えられる[193]。

さらに、65名の女性(年齢84±7.1歳)を対象とした観察研究において、Aoら[196]は、血清葉酸濃度が低い被験者において筋力と手の握力の低下を観察し、身体機能の低下を回避するための十分な葉酸栄養の重要性を指摘している。しかし、これらのビタミンの補充研究では、ホモシステイン [188,189]の有意な減少にもかかわらず、身体機能、手の握力、および転倒のリスクには効果がないことが報告されている。

Vidoniら[197]は、50歳以上の成人774人を対象に研究を行ったところ、ホモシステインのみが歩行速度の低下と関連しており、ビタミンB12は関連していないことを明らかにした。著者らは、この関連性の喪失は、研究したサンプルのビタミンB12の栄養状態が良好であったことが原因である可能性があると観察し、ビタミンB12濃度のばらつきが大きい集団ではより多くの研究が必要であると結論付け、メカニズムのより詳細な研究が必要であると結論付けている。さらに、筋肉の機能と完全性に高ホモシステイン血症の潜在的な含意に関する彼のレビューでVeeeranki [195]は、この分野でより深い洞察を提供するための研究の必要性を強調した。

5. 結論

人生のどの段階でも人体に影響を及ぼす様々な病理学的プロセスに関して、関与し、予測因子としてのホモシステインの主な役割は明らかである。さまざまなライフステージにおけるいくつかの病態におけるホモシステインの役割について広範な研究が行われているにもかかわらず、このバイオマーカーの恒常性調節と同様に、正確な作用機序については未だ解明されていない。

様々な一般的な研究アプローチ(コホート研究、症例対照、無作為化)や研究デザインは、栄養素の摂取量と、最終的に健康や病気につながる生物の分子や細胞の反応との関係を考慮していない。妊娠中のホモシステインレベルは、集団の地理的、文化的、社会的特徴とリンクしているようにさえ見えるが、小児および青年期の場合は、調節された食事と調節されたライフスタイルがホモシステインレベルを減少させ、したがって、小児期および青年期の高ホモシステイン血症を決定することは、疾患の一次予防のための栄養とライフスタイルの介入の機会となり得る。

しかし、ホモシステイン値を低下させるビタミン治療の臨床試験の結果から、ビタミン補給がホモシステイン値の低下や病態の改善に有効であることについては、特に高齢者のあからさまな病態を持つ患者ではコンセンサスが得られていないのが現状である。

このような弱点が、微量栄養素補給の研究で矛盾する結果が出続けている理由を説明しているのではないかと推測することができる。典型的な症例対照実験計画を補完するものとして、個人内変動性に焦点を当てた新しい実験計画の重要性と、異なる因子間の相互作用の研究が強調されるべきである。

略語

  • ホモシステインホモシステイン
  • 高ホモシステイン血症高ホモシステイン血症
  • MATメチオニンアデノシルトランスフェラーゼ
  • SAM S-アデノシルメチオニン
  • SAH S-アデノシルホモシステイン
  • MTHFR 5,10-メチレンTHF還元酵素
  • BHMT ベタイン-ホモシステイン S-メチルトランスフェラーゼ
  • GSHはグルタチオンを減少させる
  • MetRS メチオニルtRNA合成酵素
  • N-ホモシステイン N-ホモシステイン化(N-ホモシステイン)タンパク質
  • MTHFR テトラヒドロ葉酸
  • DHFR ジヒドロ葉酸還元酵素
  • SHMTセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ
  • 5,10 MTHF 5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸塩
  • 5-MTHF 5-メチレンテトラヒドロ葉酸塩
  • CBS シスタチオニンβシンターゼ
  • CSEシスタチオナーゼ
  • PONパラオキソナーゼ
  • HDL 高密度リポ蛋白質
  • ホモシステイン-S高ホモシステイン血症
  • DMG N,N-ジメチルグリシン
  • NTDPR 神経管欠損有病率
  • 姿勢性頻脈症候群
  • BRS バオレフレックス感度
  • HF心不全
  • CHA先天性副腎肥大症
  • Hs-cTnT 高感度心筋トロポニンT
  • CHA先天性副腎肥大症
  • CA-IMT 頸動脈内膜厚
  • LV 左心室
  •  自閉症スペクトラム障害
  • 心血管疾患 心血管疾患
  • NS ネフローゼシンドローム
  • FSGS 焦点分割型糸球体硬化症
  • RBC赤血球
  • NMDA N-メチル-D-アスパラギン酸
  • ADHD 注意欠陥多動性障害
  • TIA 一過性脳虚血発作
  • LAA 大動脈性動脈硬化症
  • SAO 小動脈閉塞症
  • OxLDL 酸化低密度リポ蛋白質
  • 活性酸素
  • MCI 軽度認知障害
  • アルツハイマー病 アルツハイマー病
  • OR 奇数比
  • ICインターバル信頼度
  • BMD 骨のミネラル密度
この記事が役に立ったら「いいね」をお願いします。
いいね記事一覧はこちら

備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。
下線、太字強調、改行、注釈や画像の挿入、代替リンク共有などの編集を行っています。
使用翻訳ソフト:DeepL,ChatGPT /文字起こしソフト:Otter 
alzhacker.com をフォロー