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Has Bruce Patterson Cracked Long COVID?
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International ME/CFS Conference to Focus on New Frontiers, Long COVID, Exercise Studies, Immune Exhaustion and MoreInternational ME/CFS Conference to Focus on New Frontiers, Long COVID, Exercise Studies, Immune Exhaustion and More
by Cort Johnson｜2021年7月21日
はじめに
ブルース・パターソンMDは元スタンフォードの研究者で、かなりの記録を持っている。スタンフォード大学病院の診断ウイルス学のメディカルディレクターであったパターソンは、約90の論文を共著しており、そのほとんどが2011年以前のものであるが、これは彼が大学を辞めてincellDx診断ラボを設立した頃のものである。incellDx社は、過去10年間、主にがん検診に注力し、HPV、CMV、抗体などの検査製品を製造していた。しかし、過去2年間、パターソンは出版分野に再び飛び込み、COVID-19に関する7つの論文を共著で発表し、今後もさらなる論文を発表する予定である。
2020年6月、PattersonはCOVID-19のいわゆる「サイトカイン・ストーム」の原因を突き止めたことを報告した。
“中国でのCOVID試験の可能性のためにサイトカイン定量法を開発していたとき、感染した患者の血漿中のCCL5/RANTESが一貫して高濃度であり、病気の重症度に応じて正常値の100倍になるケースがあることを発見した。”
パターソンとincellDxは、COVID-19のCCL5/RANTES診断テストについて 2020年6月に特許を出願したと報告している。10月、incellDx社は、Patterson氏のlong-COVIDプロトコルの重要な部分である、Pfizer社のCCR5拮抗薬Maravirocを用いたCOVID-19の臨床試験を共同で行っていることを報告した。
パターソンはソーシャルメディアで活躍している。彼のYouTubeでのインタビューやプレゼンテーションは、過去1年間で40万回以上再生されている。ABCニュースでは、次のような記事を掲載している。「COVIDの “長期不調組 “が経験した混乱と疲労の根本原因を研究室が発見」
パターソンは、ある種のセンセーションを巻き起こしている。彼は信頼性が高く、現存する最大のLong-hauler（数千人）のコホートを研究していると主張し、COVIDの長時間服用の原因を発見しただけでなく、効果のある治療法をまとめたと信じているのである。新しい薬は必要なく、すべてが既製品である。これ以上のことはないと思う。
人々はどれほど興奮しているのであろうか？YouTubeのある医師は、パターソンが正しいと確信して、彼をノーベル賞候補に推薦している。まだ独立して検証されていない仮説と治療法にしては、ちょっと大げさであるが、パターソンが生み出した興奮の一端を物語っている。
前述のように、すべては2020年の夏、パターソンとincellDXが体内のシグナル伝達物質であるサイトカインの異常値を発見したことから始まった。パターソンが2020年5月に発表した最初のCOVID-19論文では、10人の重篤なCOVID-19患者において「血漿中のIL-6とCCL5（RANTES）の深遠な上昇」が認められた。続いて2021年1月には、T細胞の反応が乏しいCOVID患者が、感染から90日後もウイルスを排出していることを示す論文を発表した。次に、Patterson氏とそのチームは、leronlimabというCCL5ブロッカーがCOVIDで試すのに良い薬かもしれないことを発見した。
パターソンの2つの主要論文「Immune-Based Prediction of COVID-19 Severity and Chronicity Decoded Using Machine Learning」と「Persistence of SARS CoV-2 S1 Protein in CD16+ Monocytes in Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) Up to 15 Months Post-Infection」（2つ目は未査読のプレプリント）は、今年の6月に発表された。
免疫細胞とサイトカイン
最初の論文は、一見すると画期的なものには見えなかった。免疫細胞のサブセットと14種類のサイトカインを評価するこの種の研究は、慢性疲労症候群（ME/CFS）で何度も行われている。(パターソンは講演の中で、サイトカインを約150の可能性のある要因から 14にまで絞り込んだと述べている）。) この研究では、224人の急性COVID-19患者とLong-COVID-19患者、24人の健常対照者を対象とした。
その結果、COVID患者全般において、CCL5/RANTES、IL-2,IL-4,CCL3,IL-6,IL-10,IFN-γ、VEGFが有意に上昇する一方（いずれもP<0.001)GM-脳脊髄液とCCL4が有意に減少することがわかった。
次に、機械学習を用いて、COVID患者のタイプごとに免疫型を作成したところ、長距離のCOVID患者は、IFN-γとIL-2が増加し、CCL4の産生が減少するという特徴があることがわかった。
単球
単球は、PattersonのLong-COVID仮説における重要な免疫プレイヤーである（.comスタッフ（2014）. “Blausen Medical 2014のメディカルギャラリー”. WikiJournal of Medicine 1（2）．DOI:10.15347/wjm/2014.010. ISN 2002-4436.)
かなり拷問のような文章であるが、著者は “T細胞の活性化につながるこれらのサイトカインによって作られた炎症の状況は、活性化されたT細胞を引き付ける適切なリクルートシグナルがなければ、十分な抗ウイルス反応を生成するのに十分ではない “と提案している。私が思うに、彼らは、サイトカインによって作られた炎症の状況とT細胞の不十分なリクルートとが相まって、Long-COVID患者に「十分な抗ウイルス反応」が生じなかったと考えているのではないであろうか。
T細胞は元気に活動していたようであるが、CCL4レベルが低かったため、ウイルスを撃退するのに十分な数のT細胞をウイルスに引き寄せることができなかったのである。
ME/CFSではT細胞の疲弊が推測されているが、おそらく多くのT細胞がウイルスにたどり着けなかったため、T細胞の疲弊の兆候は見られなかった。一方、総T調節細胞数の減少により、免疫反応を抑制することができなかった。このことは、B細胞の増加、特に単球サブセットの増加によって示された。
著者らは、IL-2レベルが高いとB細胞の増殖と分化が促進され、IFN-yレベルが高いとB細胞の活動が抑制されたのではないかと考えた。
T細胞、そしておそらくB細胞が多少活動を停止している状態で、免疫系は単球を投入したのである。この単球が、急性COVIDで時々見られる肺の損傷を引き起こし、PattersonらはLong-COVIDの原因になっていると考えている。
急性COVID患者とLong-COVID患者では、ウイルスを撃退するのが難しく、ウイルスがより長く体内に留まることになったというのが、大きなポイントのようだ。免疫系は、T細胞とB細胞の適切な反応の欠如を、興味深い特性を持つ単球の特定のサブセットを呼び寄せることで補っていたのである。
2つ目の論文
2つ目の論文「Persistence of SARS CoV-2 S1 Protein in CD16+ Monocytes in Post-Acute Sequelae of COVID-19 (PASC) Up to 15 Months Post-Iection」は、彼らの仮説をまとめたものである。
前述のように、急性COVID-19とLong-COVID-19の両方で増加したのは、単に単球ではなく、特定の種類の単球であった。
まず、グループは、急性COVID患者とLong-COVID患者の両方で、COVID-19が単球に感染した証拠を探したところ、多少の感染の証拠はあったが、それほど多くはなかった。COVID-19の複製は問題ではないようである。
しかし、抗体を使って単球にコロナウイルスのタンパク質が存在する証拠を探したところ、見事に発見された。長期にわたるCOVID患者の「非典型的な」単球の73%がコロナウイルスのタンパク質を持っていたのである。(この結果は、「超高速液体クロマトグラフィー」という別の検査法でほぼ確認された。)
このタイプの単球は、これまで抗炎症作用があると考えられてきたが、最近の研究では、状況によっては炎症性サイトカインを産生することが明らかになっている。このタイプの単球は、主に「ゴミの掃除」と「抗ウイルス反応」に関与している。興味深いことに、単球は血管の周りをパトロールするというユニークな行動をとるようだ。
著者らは、これらの単球が血管内のコロナウイルスに感染した細胞に引き寄せられ、そこでコロナウイルスを摂取し、免疫系に警告を与えるためにコロナウイルスのタンパク質を表面に付けたのだと考えている。Long-COVIDで問題となるのは、血管に引き寄せられて血管を傷つけたり、血管を不適切に拡張させたりすることである。
このような非古典的な単球は、CX3CR1受容体を持つ唯一の単球であり、フラクタルカインと結合すると、抗アポトーシスタンパク質のスイッチが入り、単球は通常よりも長く生存することができる。また、単球は抗炎症状態から復帰し、炎症性サイトカインを分泌し始める。
ほとんどの単球は数日で死んでしまうので、これらは重要なステップであり、コロナウイルス蛋白質を持った単球が非常に長生きする（少なくとも16ヶ月間）ことは、パターソンの仮説の重要な側面である。また、Pattersonは、血管壁を攻撃するためにこれらの単球を必要としている。
CX3CR1は、単球に血管のパトロールを行わせる上でも重要な役割を果たしており、CX3CR1を欠損させると、単球のパトロール行動が減少することが示されている。
SARSタンパク質を持った単球と内皮細胞は、単球細胞を内皮細胞に引き寄せるケモカインであるCCL5/RANTESを高レベルで産生している。パターソンは、Long-haulerの80%でCCL5/RANTESが発現していたと報告している。内皮細胞に到達した単球は、フラクタルカイン（免疫のマジックテープのようなもの）を介して内皮細胞に結合する。
IncellDX Long COVID (PASC) Research Video with Dr Bruce Patterson | Covid Long Haulers – YouTube
要旨
- ブルース・パターソン医学博士は、スタンフォード大学の元研究者で 2010年にincellDXという診断会社を設立した。彼のインタビューや講演は、YouTubeで40万回以上も再生され、ソーシャルメディアで話題になっている。
- 昨年6月、パターソンは、急性COVID-19の「サイトカイン・ストーム」の原因を発見したと報告した。CCL5/RANTESと呼ばれるケモカインの濃度が非常に高く、これが免疫細胞に攻撃を指示していたのである。同月、incellDx社は診断テストの特許を申請した。
- パターソンの発見をまとめた2つの論文がある。1つは、サイトカインとケモカインからなる免疫シグネチャーが、急性およびLong-COVID患者に関連しているというものである。その論文では、ウイルスに対する免疫反応が不十分なため、ウイルスを撃退するために単球が大量に集められたことが示唆されている。
- 2つ目の論文では、Long-COVID患者のほとんどで、ある種の単球（非古典的単球と呼ばれる）が1年以上後にCOVID-19タンパク質を保有していることを発見した。 著者らは、これらの単球が最初の感染に反応して、ウイルスの断片をつかみ、免疫系が反応できるように表面に表示したのではないかと考えている。
- 単球は通常2,3日しか生きられないが、フラクタルカインとの相互作用により、単球の寿命が長く（かなり長く）なり、炎症性サイトカインを分泌し始めたというのが著者らの提案である。
- これらの単球は高レベルのCCL5/RANTES（ケモカイン）を放出しているようで、このケモカインが単球を血管の内皮細胞に導き、炎症を起こして血管を拡張させていると著者らは考えている。
- 見つかったCOVIDの長い症状は、体や脳のさまざまな血管での炎症が原因だと彼らは考えている。運動はこれらの単球を動員するので、Long-COVIDの人が運動すると、このプロセスが悪化する。
- パターソンは、「Long Hauler Index」というアルゴリズムを作成し、Long COVID患者の特定に成功したと報告している。COVIDの長い患者は、incellKINEテストに申し込んで、評価を受け、医師を紹介してもらうことができる。
- パターソンの3剤併用療法は、効果が出るまでに4〜6週間かかる。COVIDタンパク質を持つ長寿命の単球を死滅させ、その単球が血管に移動するのを阻止することを目的としている。
パターソン氏によれば、COVIDの長い症状のほとんどすべてを解決することに成功しているとのことである。 - また、Patterson氏は、ワクチン接種による副作用がlong-hauler-like syndromeを引き起こす場合があることを発見したと報告しているが、これは彼の3剤パッケージで治療することができる。
- パターソンは、ME/CFS、FM、ライム病にも同様の「抗原主導型反応」が働いていると考えており、これらの病気に「積極的に」取り組んでいきたいと考えている。 これまでのところ、ME/CFSでは同様の知見は得られていない。(しかし、血管に注目しているという点では、興味をそそられる可能性がある。
- パターソンの結果は、外部の研究機関で検証される必要がある。もちろん、治療に関する研究も必要である。
もちろんである。
単球が結合すると、VEGFの産生も誘発される。パターソンの報告によると、ほとんどすべてのLong-haulerでVEGFが上昇しているそうである。VEGFは血管を拡張し、頭の中がいっぱいになるような感覚、偏頭痛、そしておそらく認知機能の問題を引き起こすとパターソンは考えている。
脳の血管も含めて、体のどこの血管がやられるかによって、さまざまな症状が出てく。
興味深いことに、パターソンによると、文献の中で最もエキサイティングなことは、非古典的な単球が運動によって動員される（！）ことを示す研究であり、したがって、発見された運動不耐性を説明できる可能性があるという。
また、後にLong-haulerになった人では、単球による感染のリザーバーが早期に確立されていたと考えているそうである。COVID-19の患者にステロイドを投与したことで、誤ってそのようなリザーバーができてしまったのかもしれない。(もしそうであれば、NIHが資金提供している研究ですぐに取り上げられるべきことである）。)
診断結果
Patterson氏は、免疫データを用いて「ロングハウラー指数」を作成し、健康な対照群からほぼすべてのLong-COVID患者を診断することに成功したと報告した。これは良い一歩であるが、ME/CFS患者と健康な対照群との鑑別に成功した研究は数多くある。そのこと自体は、それほど大きな問題ではない。
治療について
Long-COVIDの治療に成功したことは。医学博士のPatterson氏は 2020年9月にlong-COVID患者の治療を開始したと報告している。Patterson氏のプロトコルには2つの大きな目標がある。
CCR5アンタゴニストを使ってCCL5/RANTESレベルを下げ、その結果、単球が血管にたどり着くのを防ぐ。
CX3CR1/フラクタルカイン経路を遮断することで、単球が通常よりも長く生存できるメカニズムをオフにする。時間の経過とともに、コロナウイルスのタンパク質を持つ単球は死滅する。
プロトコル
治療プロトコルは非常に短く、わずか4～6週間である。まず、免疫検査が行われ、その後、3種類の薬が投与される。(これらの薬剤は、いずれもME/CFSに使用されたことがないという事実は、医療用医薬品のツールキットがいかに広大であり、いかに多くの可能性を秘めているかを思い出させてくれるだろう）。)
薬剤
パターソンは、単球が血管に到達するのを防ぐために、さまざまな薬剤を使用している
- CCR5拮抗薬-マラビロク（Selzentry（米国)Celsentri（欧州））は、HIV治療のために他の薬剤と組み合わせて使用される抗レトロウイルス薬に含まれている。(HIVはCCR5受容体を利用して細胞内に侵入することができる）。) また、コロナウイルスに対する有効性も検討されている。また、マラビロクは、内皮細胞で産生されるケモカインであるCCL5/RANTESに反応して単球が体内を移動するのを阻止する。マラビロクにはブラックボックスを含む多くの警告があるが、パターソン氏はマラビロクは安全であり、2つの論文が発表されていると言う。ほとんどの長期投与者は2〜4週間の投与で、最長でも8週間であった。マラビロクは、耳鳴りとブレイン・フォグの解消に非常に効果的で、通常3～5日で解消されると言う。彼は、「我々は、この（耳鳴り）をよく目にし、よく治療しており、耳鳴りをなくすことに非常に長けている」と述べている。
- スタチン-フラックタルカインを阻害することで、単球細胞が血管の内皮細胞に付着するのを阻止する。
- イベルメクチン-免疫調整剤であり、抗寄生虫剤でもあるが、持続性のある抗ウイルス作用があるので使用される。また、細胞膜にも作用する。イベルメクチンのCOVID-19無作為化試験11件のメタレビューでは、入院が有意に減少し、死亡が56%減少したことがわかった。多くの試験は査読されておらず、幅広い用量が使用されていた。プラセボ対照のIvermectin COVID-19試験がオックスフォード大学で行われている。
大多数の患者は2週間である程度の改善が見られる。4週間後にはさらに改善が見られ、免疫系が回復したかどうかを確認するために検査を繰り返する。4～6週目には、通常、免疫システムが正常に戻り、ほとんどの症状が消えて通常の生活に戻る。この時点で残っている5〜10%の症状は、長い間、座りっぱなしや寝たきりであったことが原因ではないかと彼は考えた。彼は、この時期に少しずつ運動を始めていく。
何人かの患者を連続的に観察した結果、SARS-CoV-2のタンパク質を持つ単球のレベルが低下していることがわかった。彼は、これらの細胞が最終的には除去されて、病気が終わったように見えると考えている。(ある医師は、この病気が長く続くと血管にダメージを与える可能性があると述べている）。)
多くの人がこのプロトコルに成功しており、反応しなかった人の数は手の指で数えられるほどだと彼は言う。
ワクチン接種後の長期不調組？
パターソン氏は、ワクチン接種後の数カ月間にCOVIDのような症状に陥った人を100～200人評価したと報告した。機械学習による分析では、かなり異質なグループであることが示されたが、1つの例外（VEGFの上昇なし）を除いて、免疫学的には長期不調組のようであり、長期不調組の治療は彼らに有効であった。
慢性疲労症候群（ME/CFS)線維筋痛症、ライム病
パターソン氏は、長期不調組の気持ちをはっきりと察して、「Long-COVIDを認識して積極的に治療するまでに、これほど時間がかかってしまった」ことに「はらわたが煮えくり返る思い」と語っている。「彼は、「Long-COVIDの経済的困難さには頭が下がる…」と述べている。
パターソン氏は、ME/CFSやFM、ライム病にも同様のプロセスが働いていると考え、積極的に取り組むことを約束した。
生活の乱れ、仕事の喪失、健康の喪失、人間関係への影響、これらはすべて事実であるが、本当に長旅をしたME/CFS患者が経験したことに比べれば、公園での散歩のようなものである。
しかし、パターソンは彼らのことを忘れてはおらず、慢性疲労、線維筋痛症、ライム病後などにも手を広げていくつもりだと言う。
ライム病では、バクテリアの細胞膜の断片が数ヶ月から数年にわたって血液中に残っている可能性があることを示唆している。
しかし、彼の長期不調組で見られた一貫したサイトカイン/ケモカインパターンは、ME/CFSでは見られない。いくつかの研究では、彼のマーカーのうちのいくつかだけが強調されている。ある研究では、L-2とIL-4のレベルがME/CFSで増加していることがわかり、別の研究ではVEGFのレベルが減少していることがわかった。
全体的に中程度の質を持つ15のME/CFS研究におけるサイトカインレベルの最近のレビューでは、サイトカインの結果に一貫性は見られなかった。
「この研究の結果によると、分析された64種類のサイトカインのうち、各研究の分析方法が比較可能であったにもかかわらず、血清やその他の生理的液体中に、CFS/ME/SEID患者と健常対照者の間で一貫した違いが見られなかった。..一貫したデータにもかかわらず、このレビューの結果は、サイトカインがCFS/ME/SEIDにおいて何らかの決定的な役割を果たしているかどうかについては、同時進行する炎症プロセスのいくつかの証拠を提供する以外には結論が出ていない。
また、ME/CFSでは、単球レベルの変化も認められていない。多くの遺伝子発現研究の中で、単球の発現が増加しているという証拠を見つけたのは1つだけである。
もちろん、ME/CFSは、Long-COVIDよりもはるかに異質である。病原体や誘因が異なれば、反応も異なるかもしれない。つまり、他の形式の抗原刺激があるとすれば、それが異なる患者の免疫系を調整している可能性があり、また、おそらくそうであろう。パターソンの仮説と最近のME/CFSの知見との間には、血管に焦点を当てた非常に良い交わりがある。
もし、パターソンの仮説がLong-COVIDで勝てば、ME/CFS、FM、ライム病などで進行している可能性のある抗原刺激の調査にかなり拍車がかかると考えられる。
Long-COVIDを打ち破る？
IncellDx社は、明らかにLong-COVIDに全力で取り組んでいる。(IncellDx社は、明らかにCOVIDの長期化に全力で取り組んでいる（同社は診断研究所なので、検査キットを販売することで非常に大きな利益を得ることができる）。なお、Patterson氏の発見は刺激的ではあるが、外部の研究者によって検証されていないことに留意すべきである。MECFSでうまくいかなかったXMRV検査のことを覚えている人もいるかもしれない）。)
しかし、このような取り組みを目にするのは稀なことである。オンラインの「慢性COVID診断・治療センター」は、「…著名な研究施設、臨床医、医療機関とのパートナーシップにより」設立された。 慢性COVID患者は、サイトカイン/ケモカインのインセルカイン検査キットをここで入手できる。その後、遠隔医療の予約が行われ、incellDx社が医師とのマッチングを行うようである。よくある質問はこちら。
IncellDx社は、長期にわたるCOVIDに全力で取り組んでいる。患者や医師を募集し、論文を発表し、アプリを作成し、他の国にも進出している。Long-COVIDが成功したかどうかは、時間が解決してくれるであろう。
パターソンは、100人の医師と協力して、必要な処方箋の作成や患者の管理をサポートしていることを報告した。(医師はここで治療者のネットワークの一員になることができる。)
IncellDx社は、英国でパイロット試験を行っており、中南米にも進出している。IncellDx社は、症状、HR、HRV、薬、検査結果を追跡するためのアプリと時計を開発している。ワクチン接種後の病気にも注目している。パターソンチームの研究も続々と発表されている。パターソンは、ME/CFS、FM、ライムにも進出したいと考えている。
パターソンが最近、朝起きてから夜寝るまで仕事をしていると言ったのも不思議ではない。
治療法の研究、それもいずれはプラセボ対照の治療法の研究が重要であることは言うまでもない。何百人もの医師が彼のプロトコルを試すことで、パターソンは多くのデータを集めることができるのである。また、パターソン氏の免疫に関する知見は、他の研究機関でも検証される必要がある。パターソン氏がLong-COVIDを解読したと言えるようになるには、多くのことが必要である。
ME/CFSに関わってきた人たちは、有望な仮説や良いデータであっても、道半ばで挫折してしまうのを見ていた。ロン・デイビスが言っていたように、体というのは厄介なものである。確かに、Long-COVIDが崩れるには少し早い気がするが（私は2,3年かかると思ってた)パターソンが記録的な速さで解読し、ME/CFSや他の病気にも挑戦してくれることを期待している。もちろん、時間が解決してくれるであろう。