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pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29763350/
Fluoride Exposure in Early Life as the Possible Root Cause of Disease In Later Life
中本哲夫 */ H・ラルフ・ロウズ**（英語）
概要
フッ化物は、20世紀におけるう蝕予防のための最も有名な成分の1つだが、歯科用軟膏やその他の用途に使用されることに関しても議論の的となっている。今回の総説では、主にフッ化物への早期の曝露と、それが様々な臓器にどのような影響を及ぼすかについて取り上げた。
フッ化物に関して最近論争の的になっているのは、発達中の脳に対する毒性であり、知能指数（IQ）の低下、自閉症、松果体の石灰化などを引き起こす可能性があることである。さらに、骨や甲状腺に影響を及ぼす可能性も報告されている。成長および発育の臨界期に栄養ストレスが加わると、その臓器および/または身体は、臨界期を過ぎると回復することはない。
例えば、実験中に動物を強制給餌した場合、単に太るだけで、正常な大きさに達することはない。フッ素症の原因となる早期のフッ化物曝露は文献的によく報告されているが、歯科の専門家は、フッ素症を深刻な全身的問題というよりは、主に審美的問題とみなしている。今回の総説では、フッ化物への早期暴露の結果として、将来の疾患の可能性を提起したいと考えた。フッ化物がどのように将来の疾患の原因となるかは現在のところわかっていない。他の栄養因子の研究では、早期の栄養ストレスの影響が後年の疾患の原因となることが示されている。
キーワード
フッ化物、成長発育、甲状腺、精神遅滞、う蝕、自閉症、障害
はじめに
口はあらゆる食べ物や飲み物を体内に取り込む入り口である。一般消費者は、日常生活で摂取する様々な食べ物や飲み物が健康に重要な影響を及ぼす可能性があることに気づき、それぞれの栄養成分に注目するようになった。「天然」という言葉は、消費者が特定の食品を買うかどうかの判断に影響力を持つようになった。
う蝕や歯周病で健康な歯が保たれていないと、食べ物がうまく咀嚼できず、消化のために他の臓器に過剰な負担がかかる。口腔機能の低下により、ビタミン、ミネラル、タンパク質など様々な栄養素の摂取量が減少する可能性があり、さらに重要なことは、健康的な食生活を維持するために重要な食物繊維を含む食品を避ける傾向があることである。これらの栄養因子は口腔の機能的役割に影響を及ぼし、多くの慢性疾患に対する脆弱性を増大させ、最終的には特定の臓器や身体全般の健康状態に影響を及ぼす可能性がある。フッ素がう蝕を予防することが発見されたとき1、それは20世紀最大の発見の一つと賞賛された。それ以来、フッ化物が健康に関連した問題と関連している可能性があるという報告が数多くなされている。本総説では、特に成長初期におけるフッ化物曝露がヒト臓器の生理的状態にどのような影響を及ぼす可能性があるのかを考察したい。
う蝕におけるフッ化物の作用機序
う蝕はプラーク細菌が口腔バイオフィルム中で糖代謝を行い乳酸を産生することによる。pHが約5に低下すると、エナメル質のアパタイト鉱物からリン酸カルシウムが溶解し始め、空隙が生じる。これが白点病変として知られる、う蝕形成の初期段階である。プラークのpHが中性に戻ると再石灰化が起こる。放出されたPO 3-、OH-、CO 2-アニオンが緩衝作用を発揮し、最終的にはミネラルの喪失を食い止める。唾液による緩衝作用と相まって、部分的に脱灰された組織にミネラルが再析出するため、pHが上昇し、空隙率が逆転する。しかし、pHが5以下に低下すると、緩衝作用が働かなくなることがある。
このように、歯のエナメル質は、ミネラル相から溶液へとイオンが純移動することによって脱灰する。歯のエナメル質は、イオンが溶液からミネラル相に純移動することによって再石灰化する。このような脱灰と再石灰化のサイクルは、1日に数回起こる。これが、率直な齲蝕や窩洞形成につながるかどうかは、支配的なプロセスによる3.
遺伝的、先天性、発育過程、および環境因子はすべて、アパタイト結晶の溶解度を変化させたり、エナメル層の厚さや平滑性に影響を与えたりして、ミネラル化学に影響を及ぼす。エナメル質の構造、食事、健康状態、口腔習慣は、エナメル質結晶を取り巻く化学的環境を決定し、溶解と再石灰化のバランスを決定する追加変数である。結晶化度と結晶子サイズはエナメル質の溶解性に大きく寄与する。非晶質相（結晶化度0%）は結晶化度の高い相よりも急速に溶解し、結晶子サイズが小さいほど急速に溶解する。
フッ化物イオンは電気陰性度が高く、脱灰された硬組織から酸のH+イオンを結合して除去し、ミネラルの再析出を触媒し、より耐酸性のフッ素化アパタイトを形成することによって、これらの因子に強く影響する。フッ化物濃度とエナメル質のう蝕原性喪失との間の用量反応関係は何度も報告されており、おそらく最近ではCreethら4. 再石灰化の興味深い特徴のひとつは、脱灰され再石灰化されたエナメル質は、その後の酸による侵襲に対して当初よりも抵抗性が強くなることである5。
幼児期におけるフッ化物曝露の機会
フッ化物は、淹れた紅茶、レーズン、白ワインなどの天然食品に含まれている1; カフェイン抜きの紅茶には、カフェイン入りの紅茶よりも多くのフッ化物が含まれている6。米国では飲料水にフッ化物を添加していない地域もあるが、一般消費者にはフッ化物のサプリメント錠剤がまだ入手可能である。
歯のフッ素症の有病率は、生後最初の3年間にフッ化物を広く摂取したために、米国、カナダ、および他の国々で増加している7。生後数ヵ月の乳児の1日あたりのフッ化物摂取量は、最適摂取量を大幅に上回っている可能性がある8。
米国では歯磨き粉の90%以上がフッ化物を含有しており、多くの小児が歯磨き粉の偶発的摂取によってフッ化物に曝露されている。9。1～3歳児では歯磨剤の30～75%が摂取され、4～7歳児では14～48%が摂取される10。
歯磨き粉の各チューブには、「6歳未満の子供の手の届かないところに保管してほしい。ブラッシングに使用した量以上を誤って飲み込んだ場合は、すぐに医師の診断を受けるか、毒物管理センターに連絡してほしい」と書かれてある。歯磨き粉9、外用フッ素ジェル、洗口液6,11を誤って飲み込む子どもが多い。1994年から2011年の間に、歯磨き粉の誤飲による毒物管理センターへの通報は約7倍に増加している12,13。
2013年から2014年にかけて、継続中の国民健康・栄養調査の一環として、データが公開された(14)。この調査によると、約30%の子供が歯のフッ素症のリスクがあった。一般に、年少児は年長児に比べて歯磨き粉を摂取する割合が高く、1回のブラッシングで歯磨き粉の半分以上を摂取している7,15。1回のブラッシングで1g以上の歯磨剤（1mgのフッ化物）を摂取する小児もいる16。小児用に特別に味付けされた歯磨剤は、示唆されているよりも多量の歯磨剤の使用と関連しており、フッ化物の過剰摂取の経路の重要性が増している17。歯磨き粉の摂取による相加効果により、フッ素症を発症する可能性は5.56倍となり18、時期とフッ素症は密接に関連している19。
生後12カ月から24カ月の小児では、歯磨剤から摂取されるフッ化物の量は、1日のフッ化物総摂取量のかなりの割合を占める可能性がある20。したがって、幼少時から歯磨きを始めると、フッ素症を発症する可能性が高い21。
沸騰水は非沸騰水中のフッ化物濃度を倍増させることから22、沸騰水で調理された食品や乳児用調製粉乳は食事からのフッ化物摂取を増加させる可能性が示唆される9。
紅茶を頻繁に飲む民族社会で育つ小児は、フッ化物摂取量が多い可能性がある9。米国のある地域では、小児のフッ素症の発生率が約70%23から80%24の範囲にあることが示されている。これは単に、成長期の小児に対するフッ化物の悪影響の発生率が非常に高いことを示している。
動物実験では、出生前に飲料水にフッ化物を添加（100 PPM）すると、妊娠中に投与した場合、ラットの仔の血漿、下顎切歯、大腿骨骨端のフッ化物濃度がそれぞれ25,36,38%上昇することが示されている25。この研究は、胎児の骨と歯の両方が、妊娠中の成長と発育の間にフッ化物を取り込むことを明確に示している。
動物実験26およびヒト27に基づき、Chanら26-28は、カフェイン存在下でのフッ化物の血漿中濃度がフッ化物単独の血漿中濃度よりも有意に高いことを見いだし、カフェイン含有飲料の摂取によりフッ化物の存在が長く持続することを示唆した。彼らは、フッ素症の増加は、カフェインとフッ化物の共存または摂取の一部で説明できるかもしれないという仮説28を立てた。したがって、彼らの仮説によれば、理論的には、コーヒーの大量飲用者（コーヒーには平均約100mg/杯のカフェインが含まれ、清涼飲料水にはコーヒー1杯の約半分弱のカフェインが含まれる）および／またはカフェイン含有飲料の習慣的飲用者である妊娠中の母親から生まれた赤ちゃんは、妊娠中にカフェイン含有飲料を飲まない母親から生まれた赤ちゃんに比べて、将来フッ素症になる可能性がはるかに高くなるに違いない。最近の知見によると、ほとんどの清涼飲料水にはカフェインが含まれているため、フッ素症の重症度は清涼飲料水の摂取と関連していた29。
私たちが引用した事例は、胎児、新生児および/または幼児期におけるフッ化物曝露の機会が多数あることを明確に示唆している。文献の多くは、フッ素症の原因となるフッ化物摂取の悪影響に主に関係している。しかし、米国ではフッ素症は主に審美的問題として考えられてきた9。
フッ化物曝露が小児の一般的な健康に及ぼす影響について、私たちの関心が低いことは残念である。これには、幼少期のフッ化物摂取によって影響を受ける脳、骨、甲状腺などの他の器官も含まれる可能性がある。
発育の臨界期
エネスコとルブロン30は成長の3段階を定義した。まず、臓器の成長は過形成期31として細胞数の急速な増殖によるものである。この急速な細胞分裂の時期を成長の臨界期と呼ぶ32。第二に、細胞増殖はより遅い速度で継続し、細胞の大きさが増大する。第三に、細胞増殖は停止し、細胞肥大（細胞サイズの増大）が進行する肥大期である31。
初期成長期における細胞数の増加のパターンは、臓器によって異なる33。例えば、33が示すように、唾液腺よりも脳の方が、細胞数の増加はずっと早く停止する。このことは、臨界成長期が臓器によって異なることを示している。このため、成長期のある時期に早期の栄養ストレスを与えると、ある臓器は他の臓器よりも大きな影響を受けることになる。重要なことは、細胞数が主に増加する成長臨界期に、低栄養などの一定の栄養ストレスが一旦加わると、その後の人生で完全栄養を与えたとしても、正常な大きさを完全に回復することは困難であることが動物実験で示されていることである34。また、乳児期から栄養不足だった子どもは、その後の人生でも精神発達が遅れていることがヒトで示されている35。
ほとんどの歯磨き粉や他の物質にも含まれているフッ素のような成分を幼児が過剰に摂取すると、重要な成長期に栄養ストレスのひとつが生じる可能性がある。初期のフッ化物曝露による身体の「記憶」の一部は病理学に変換され、それによって後の人生における疾病を決定することになるかもしれない36。
フッ化物と知能指数（IQ）
出生前にさまざまな物質に暴露されることで、成人には毒性がなくても、小児では神経行動学的欠損を引き起こす可能性がある37。そのため、発育期の脳は成人の脳よりも栄養ストレスの影響を受けやすい傾向がある。神経発達障害の中には、学習障害、感覚障害、発達遅延などが報告されている38。また、これらの障害の不顕性段階も一般的かもしれない37。発達過程が阻害されれば、その結果は永続的なものになる可能性がある39。2006年の研究では、脳の発達に影響を及ぼす可能性のある因子としてフッ化物が挙げられており、さらなる詳細な研究が提案されている37。それ以来、フッ化物は発達神経毒であることが確認されている40。
中国において、フッ化物濃度の高い水（水フッ化物：2.47±0.79mg/L、範囲：0.57-4.50mg/L）を摂取した小児は、フッ化物濃度の低い水（水フッ化物：0.36±0.15mg/L、範囲：0.18-0.76mg/L）を摂取した小児に比べてIQが有意に低下したと報告されている41。飲料水中のフッ化物濃度が高くなるにつれて、IQは低下し、精神遅滞および境界知能の割合が増加した。さらに、子供たちのIQと両親の教育レベルおよび家庭の収入には関連性が認められなかった41。
成長期に摂取する飲料水中のフッ化物含量が高いことによるこのようなIQの低下は、インド42,43、イラン44、および台湾のお茶をよく飲む子供の間でも報告されている45。系統的レビューやメタアナリシスでは、高濃度のフッ化物曝露が子どもの神経発達に悪影響を及ぼす可能性が示唆されている46。
フッ化物は血液脳関門を通過することが報告されている47,48。その結果、胎児期や出生後間もない乳児の神経系の発達過程に障害が生じることが考えられる。この時期は、細胞が主に増殖する重要な成長期である。人間の脳もまた、生後に発達し、乳児期から幼児期にかけて何ヶ月もかけて発達する。フッ素症の流行地域では、飲料水のフッ化物濃度が1.0mg/Lを超えると、子どもの知能の発達に悪影響を及ぼす可能性がある41。しかし、ある研究ではフッ化物摂取量とIQに関する知見に異議を唱えている49。
フッ化物と自閉症
神経発達障害の一つである自閉症は40、多くの子供たちが罹患しており、罹患率は増加しているようだ。2006年以来、GrandjeanとLandrigan 40は、フッ化物を発達神経毒のひとつと同定している。フッ化物は神経細胞の破壊とシナプス傷害を引き起こし、これにはフリーラジカルと脂質の過酸化50,51と重要な抗酸化酵素52の阻害が関与している。
最大のフッ化物蓄積は海馬で起こり、これは時間および用量依存的である52。小児や若年成人にとって、フッ化物への早期の曝露は、その後の人生における神経変性疾患の発症の根源となる可能性がある40。
フッ化物と松果体
TappとHuxley53は、松果体からさまざまな年齢層のカルシウム含量を調べた。彼らは、子供の松果体にかなりの量のカルシウムが存在することを発見した。さらに、女性の松果体の重量が高いのは、カルシウム含量が高いことも一因である。
松果体は鉱化組織であり、石灰化した脳梁はヒドロキシルアパタイト（HA）54で構成されている。フッ化物による松果体HAの結晶構造の極めて高い置換度が考えられる。加齢ヒト松果体のフッ化物含量と松果体のカルシウムとの間に正の相関があることがわかった54。フッ化物は松果体に自由に蓄積するが、その量は試料によって異なる。したがって、松果体の石灰化は年齢とは無関係であると考えられる。
松果体はメラトニンを産生するが、これは睡眠のリズムと持続時間の設定に関係するホルモンである。石灰化の程度は、メラトニンの分泌低下と関連している55。そのため、概日リズムや睡眠パターンの乱れにつながる可能性がある56。
小児期のフッ素曝露と骨疾患
Chenら57は、中国南部で低フッ化物の飲料水を供給することにより、カルシトニンや血清骨カルシン値などのさまざまな骨代謝指標が、6～12歳の小児の間で正常レベルに戻ったことを報告している。骨肉腫は、小児および若年成人に最もよく発生するまれな悪性骨腫瘍だが、血清フッ化物濃度が高いこと58およびフッ化物骨含量が高いこと59と関連することが報告されており、このことは骨肉腫におけるフッ化物の役割を示唆していると考えられる。
小児期の飲料水中のフッ化物曝露と男性における本疾患の発生率との関連も報告されている60。一方、ある症例報告研究では、フッ化物への曝露による骨肉腫のリスク増加はないと結論している61。小児および若年成人の骨腫瘍について検討すると62、高フッ化物と骨肉腫との間に一定の関連があることが疫学研究で報告されている。しかし、著者らは、これらの推定される危険因子を確認または反証するためにはさらなる研究が必要であることを強調している。
フッ化物と甲状腺
フッ素症とヨウ素欠乏症の間に明確な関係があることが、最近初めて示された63。フッ素症は私たちの社会にも蔓延しているため23,24、これらの小児は、甲状腺刺激ホルモン（TSH）および甲状腺ホルモン、freeT4およびfreeT3との関連を調査する必要があると思われる歯のフッ素症の症状を示している。
また、「安全な」水（＜1.0ppm F-）を摂取していた対照群の小児の一部でさえ、血液中および尿中のフッ化物濃度が現在の上限値を超えていたことに注意すべきである。これは、食品や飲料、歯磨き粉などの歯科製品からフッ化物を摂取したことを示している。これらの小児では、甲状腺ホルモン比の障害が観察されている63。
母親の甲状腺機能低下症により、子供のIQが低下した(64)。高濃度のフッ化物を摂取し、ヨウ素欠乏の風土病地域に住む小児の聴覚障害が報告されている63。最近、8歳から15歳の小児において、血清フッ化物濃度が甲状腺ホルモン（FT3/FT4）およびTSH濃度と有意な関係があることが報告されている65。
フッ化物と成人病の胎児由来の可能性
疾患は胎内で発生する可能性がある。胎児期の栄養は新生児にとって重要な役割を果たし、小児期および成人期の健康に影響を及ぼす36,66。栄養不良の新生児は、その後の人生で様々な疾患を発症する可能性が高いことは、疫学研究でよく報告されている。例えば、出生前の成長率が低いと、その後の人生で冠動脈性心疾患、脳卒中、糖尿病、高血圧を発症しやすくなる36,67。これらの関連は、プログラミングとして知られる現象によって説明される。「プログラミング」とは、臨界期や敏感期に初期に受けた刺激や損傷が、生体の構造や機能に永続的または長期的な変化をもたらす場合に起こる(68)。構造や機能の永続的な変化は、多くの場合、発育初期の臨界期に作用する栄養ストレスのひとつによって引き起こされる(36)。
早期の過栄養が後の肥満のプログラミングにつながる可能性があることや、母乳で育てたヒヒと哺乳瓶で育てたヒヒでは脂質代謝や動脈硬化の程度に長期的な差があることが報告されている68。
私たちが指摘したように、過去の文献は、胎児、新生児、小児が成長の重要な時期にフッ化物に曝露される可能性が多くあることを示唆している。それにもかかわらず、発育過程にある歯のフッ素症が単に審美的な問題として強調されてきたことは残念である。初期の食生活の状態が、一般的に起こりうる疾患の根源になる可能性がある。
フッ素症は、歯のエナメル質が沈着するアメロバスト細胞に対するフッ素の影響によるものと考えられていた。もしそうであれば、体内の他の臓器の異なる細胞がフッ化物曝露の影響を受けるかどうかという疑問を提起するのは、ごく自然なことである。さらに、フッ化物曝露時に症状がすぐには現れないか、あるいはフッ化物によって68のプログラムが組まれ、裏打ちされた影響がやがて後年になって現れる可能性があると推測することは価値があるかもしれない。
そうであれば、成人病の根源が、この重要な時期に、すでに子宮内でフッ化物曝露が原因作用の一つとして生じていても不思議ではない。成人病の根源がこの時期のフッ化物曝露によってすでに播種されているとすれば、胎児期、新生児期、小児期の栄養環境は成人期の食習慣や生活習慣と同様に重要であるとさえ言える。したがって、出産を計画している女性は、栄養士や管理栄養士からの最も重要なアドバイスの一つとして、慎重な栄養指導が必要であろう。
フッ化物がどのようにして体に永続的な痕跡を残し、どのようにして後の人生で起こりうる病気を生じさせるのか、そのメカニズムはわかっていない。動物25を用いた出生前の研究から、フッ化物は子宮-胎盤血流を通過し、妊娠中に下顎切歯と骨端に蓄積したことが明らかだ。
成人の骨の大きさとミネラル密度に対する遺伝的影響は、子宮内の低栄養によって変更される可能性がある。子宮内プログラミングは、その後の人生における骨粗鬆症性骨折のリスクに寄与する可能性がある69。
先の動物実験では、妊娠中と成長期から成人になるまで、比較的少量のカフェインを与えた。その後、カフェイン食を非カフェイン食に置き換えた。一部の動物では、70歳を過ぎても、多動性行動に永続的な変化がみられた。
妊娠期と授乳期のみカフェインに暴露した場合、カフェインに暴露された動物の後期年齢で運動活性の低下が記録された71。これらの例からも、成長初期における特定の栄養因子が、その後の行動に決定的な影響を及ぼす可能性が示唆される。したがって、私たちが推測しているように、幼少期のフッ化物曝露が、その後の人生におけるある種の疾患の根源的原因に影響を与えたり、その起源となったりしても不思議ではない。フッ化物を含む歯磨剤が幼児期の偶発的摂取の手段の一つであることはよく知られているが、近年、テオブロミンを主成分とする歯磨剤72が導入されたことにより、この時期にフッ化物に曝露される小児の危険因子を最小限に抑えつつ、う蝕予防を提供できる可能性がある。
謝辞
LSU Health Sciences CenterのWesley B. Lucas（司書）、Elizabeth Strother（編集）、Julie Schiavo（司書）には、さまざまな文献および総説の原稿について協力をもらった。