Scientific Rationale for MATH+ Treatment Protocol (pulmonary phase)

www.evms.edu/media/evms_public/departments/internal_medicine/EVMS_Critical_Care_COVID-19_Protocol.pdf

イースタンバージニア医科大学

医学教授、肺・クリティカルケア医学部長

ポール・マリク、MD、FCP（SA)FRCP（C)FCCP、FCCMによって開発され、アップデートされた。

2020年12月17日

これは、最良の（そして最新の）文献に基づいたCOVID-19に対する我々の推奨するアプローチだ。これは非常にダイナミックなテーマであるため、新しい情報が入り次第、ガイドラインを更新していく予定である。

EVMS COVIDウェブサイト

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免責事項

本書に記載されている情報は、COVID-19の予防と治療に関する世界の医師へのガイダンスとして提供されている。私たちのガイダンスは、医療専門家がCOVID-19に対するアプローチを策定する際にのみ使用されるべきものだ。患者は治療を開始する前に必ず医師に相談すること。

3つの中核となる病理学的プロセス

3つの中核となる病理学的プロセスは、COVID-19における多臓器不全と死につながる。

1) 高炎症（「サイトカインストーム」）

細胞が浸潤する免疫系の調節異常

肺だけでなく、心臓や骨髄を含む他の臓器にもダメージを与える。現在では、SARS-CoV-2がTリンパ球とマクロファージの異常な活性化を引き起こすことが広く受け入れられている。

結果として “サイトカインストーム “となる [277,279,290,291,323,332,334-340] さらに、死後の検査では、血球貪食および血球貪食性リンパ組織球症様障害を伴う「マクロファージ活性化症候群」の特徴が示されている[287]。これらの剖検研究では、ウイルスの細胞病理学的効果は最小限であることが示されており、ウイルス自体ではなく、ウイルスに対する宿主の免疫反応が宿主を殺していることをさらに検証している[287,373-375]。

2) 高凝固性（血栓の増加）

免疫系の調節障害は内皮にダメージを与え、血液凝固を活性化させ、ミクロおよびマクロの血栓の形成を引き起こす。凝血の活性化は、第Xa因子の発現が増加することによって直接起こる可能性がある。

さらに、ACE-2受容体は血小板上に存在しており、これが大量の

重度のCOVID-19病に特徴的な血小板凝集。[174,176,376] これらの血栓は血流を損なう。[162,163,165-173,343,344,377,378] 血栓性微小血管症は主に肺および脳循環を標的としているようであることに注意すべきである。[287]

3) 重度の低酸素血症（血中酸素濃度の低下）

サイトカインストームによる肺の炎症が、肺循環における微小血栓症と相まって、酸素吸収が著しく阻害され、その結果、重度のV/Q不一致を伴う酸素化不全を引き起こす。

上記の病態は目新しいものではないが、COVID-19病における重症度は以下の通りである。
かなりのものである。私たちの長年の経験と最近の経験は、早期に積極的に介入するという伝統的な治療原則が達成されれば、一貫して治療が成功することを示している。

進行性臓器不全。COVID-19による歴史的に高いレベルの罹患率と死亡率は、1つの要因に起因していると私たちは考えている。それは、入院患者の入院初期にコルチコステロイド療法を含む抗炎症・抗凝固療法を採用することを、入院医や集中治療医の間で広く、かつ不適切に拒否していることである。患者を殺しているのはウイルスではなく、むしろ患者の過活動性免疫系であることを認識することが不可欠である。[276,279,287,358] 「サイトカインの火」の炎は制御不能であり、鎮火する必要がある。支持療法（人工呼吸器を用いて）を行い、サイトカインの火が燃え尽きるのを待つだけではうまくいかない…このアプローチは失敗し、何万人もの患者の死につながっている。

“やっていることがうまくいかないのなら、やっていることを変更しなさい” PEM

クリティカルケアシステムが（このパンデミックの初期に）コルチコステロイド療法を採用しなかったことは、世界保健機関（WHO）が発表したコルチコステロイド使用に対する勧告（2020年5月27日現在）に起因している[379,380]。この勧告はその後、疾病管理予防センター（CDC)米国胸部学会（ATS)米国感染症協会（IDSA）などによって永続された。Front Line COVID-19 Critical Care (FLCCC) Alliance (UM)のメンバーの1人が執筆した出版物では、これらによって行われたエラーを特定している。

SARSおよびH1N1パンデミックの知見に基づいたコルチコステロイド研究の分析においては、各組織の研究者は、SARSおよびH1N1パンデミックの知見に基づいたコルチコステロイド研究の分析を行っている[177,381]。COVID-19は、世界中の重要なケアシステムを圧倒し、過剰な死をもたらした無数の臓器不全の発生につながっている。

最近発表されたRECOVERY-DEXAMETHASONE試験の結果は、コルチコステロイドの救命効果の決定的かつ明確な証拠を提供し、MATH +プロトコルの強力な妥当性を検証している。コルチコステロイドはCOVID-19患者の死亡率を減少させることが証明された唯一の治療法であることを認識すべきでだ[382]

RECOVERY-DEXAMETHASONE試験では、2104人の患者を無作為に割り付け、デキサメタゾン6mg（メチルプレドニゾロン32mgに相当）を1日1回（経口または静脈注射のいずれか）投与するように割り付けた。デキサメタゾンを10日間投与し、通常の治療のみに無作為に割り付けられた4321人の患者と比較した[149]。間隔0.48～0.88];p=0.0003)酸素のみを投与された他の患者では5分の1（0.80 [0.67～0.96];p=0.0021）であった。呼吸補助を必要としない患者では、効果は認められなかった（1.22[0.86～1.75];p=0.14）。本試験の結果は、COVID-19の「肺期」にコルチコステロイドの使用を推奨するEVMS/MATH+プロトコルを強く支持するものだ。

RECOVERY-DEXAMETHASONE試験で使用されたデキサメタゾンの「固定された」非滴定可能な用量は非常に低いと考えられることに留意すべきだ。さらに、上述したように、我々はメチルプレドニゾロンをCOVID-19肺疾患の治療に選択される副腎皮質ステロイドであると考えている。

呼吸機能、人工呼吸器依存性および死亡率の改善におけるメチルプレドニゾロンの有益性は、[178,179,185,371,383-385]として、多くの観察研究で確認されている。[187] メチルプレドニゾロンによる死亡率の有益性は、最近のブラジルのRCTでは再現されていないことを認識すべきである。353] しかしながら、この研究ではメチルプレドニゾロンは比較的遅く（症状発現後13日目）に開始されたが、最も重要なのは5日目に中止されたことだ。この失敗した研究は、患者の臨床反応に応じて滴定されたメチルプレドニゾロンによる早期かつ長期の治療の概念を補強するものである。ストロンギロイデス感染のリスクが高い患者では、コルチコステロイドによる治療の前に、スクリーニングおよび/またはイベルメクチンによるこの寄生虫の治療が提案されている[386]。

重要な病理学的プロセスを標的とした治療プロトコルは、非常に成功している。 COVID19 患者が息切れおよび/または動脈性脱飽和度を呈し、補助的な酸素を必要とする場合には、6 時間以内に治療を開始する必要がある。このような早期の治療開始が体系的に達成されれば、機械式人工呼吸器やICUベッドの必要性は劇的に減少するだろう。