Effects of coffee/caffeine on brain health and disease:
What should I tell my patients?

要約

過去10年以上にわたり、食品規制当局は、コーヒー/カフェインの消費は、1回の食事で200mg（約2杯半のコーヒーカップ）または1日400mg（約5杯のコーヒーカップ）のレベルであれば有害ではないと結論づけている。さらに、カフェインは脳に多くのプラスの作用がある。警戒心と幸福感を高め、集中力を高め、気分を改善し、うつ病を制限することができる。カフェインは睡眠を妨げる可能性があるが、敏感な人に限る。カフェインは、特に敏感な人のごく一部のサブセットでは不安を高める可能性がある。

少数の人が離脱症状を経験するが、カフェインは依存には至らないようである。カフェインは、頭痛や片頭痛で通常の鎮痛薬の効果を増強することができる。コーヒー/カフェインの生涯の消費は、認知機能の低下の予防、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病の発症リスクの低下と関連している。

その消費は発作の発生に影響を与えないようである。このように、毎日のコーヒーとカフェインの摂取は健康的なバランスのとれた食事の一部であり、高齢者ではその摂取を止める必要はない。

はじめに

コーヒーは水に次いで世界で最も頻繁に飲まれている飲み物である。コーヒーは非常に複雑な飲み物で、1000種類以上の成分で構成されているが、その多くはまだ同定されていない。主な成分はカフェインで、他にも飲み物（紅茶、ソフトドリンク、エナジードリンク、ホットチョコレート、マテ、ガラナ)食品（主にチョコレート）1,医薬品（鎮痛剤、痩身クリーム、錠剤）など、多くの他の成分（表1）にも含まれている。

読者は、以下にカフェインの脳への主な影響の要約を見つけるであろう。しかし、この時点では、カフェインの利点と副作用のためのevi-denceは、主にから派生したobservational研究であり、無作為化対照研究による確認を待っている。

よくある質問：なぜ私はコーヒーやカフェインに対して他の人とは違う反応をするのか？

ヒトでは、カフェインは経口摂取後（最大30～120分）に急速に吸収され、血液・脳・胎盤のバリアを自由に通過する。脳と血液の比率は1.0に近い。カフェインの平均血漿半減期は2.5～4.5時間で、ヒトでは主に肝臓チトクローム（CYP）1A2によるN-3脱メチル化を経て（70～80%）パラキサンチン（84%)テオブロミン（12%)テオフィリン（4%）に代謝される。CYP1A2活性はカフェインクリアランスの95%を占める。

カフェイン代謝の個人差は、CYP1A2多型によって説明される。2 ホモ接合体AA遺伝子型は「速いメタボライザー」と考えられ、ACとCC遺伝子型は「遅いメタボライザー」と考えられている。遅い」CC遺伝子型とAC遺伝子型を合わせると52-60%であるのに対し、「速い」AA遺伝子型では40-48%である2。

ライフスタイルはカフェインクリアランスに影響を与える可能性がある。

最も顕著な要因は以下の通りである。

1.  1.毎日のコーヒー消費、クリアランスを増加させる1.45倍/Lの消費。
2.  喫煙、クリアランスを1.22倍（1日1～5本のタバコの場合）と1.72倍（1日20本以上のタバコの場合）。
3.  経口避妊薬、クリアランスを0.72倍に減少させる。
4.  妊娠中は、カフェインの半減期が長くなる：妊娠終了時には、非妊娠時の3～4倍の長さになる。

カフェインは脳にどのように作用するのか？

カフェインは脳内で、A1とA2Aのアデノシン受容体の作用の非特異的な強力な阻害剤として作用する。この作用は、低カフェイン濃度、つまりコーヒー1杯で数mmol/Lに達すると起こる。カフェインは主に興奮性神経伝達物質の放出を活性化するが、これらは抑制性神経伝達物質よりもアデノシンによってより強く阻害される5。

A1とA2Aのアデノシン受容体をノックアウトしたマウスを用いた研究から、カフェインがA2A受容体を遮断することで睡眠や運動に影響を与え、A1とA2Aが遮断されることで心拍数や体温、酸素消費量に影響を与えると考えられている6。

1日の安全な摂取量とは？

1日の安全な摂取量は？ 低用量のカフェイン（1回の食事で50～200mg）であれば、注意力やエネルギー、幸福感、リラクゼーション、良い気分、記憶力の向上などのプラスの効果が期待できる。しかし、高用量のカフェイン（400-200mg）は、1日に摂取しても安全な摂取量とは言えない。

1 回の食事で 800 mg のカフェインを摂取すると、次のような悪影響を及ぼす可能性がある：不安、神経質、イライラ、不眠、頻脈、震え。カフェイン300～400mg（コーヒーカップ4～5杯程度）を1日に摂取しても、健康上の懸念はないというコンセンサスがある5。

いくつかの国では、カフェファインの消費の安全限界を評価している。最も最近のものでは、ベルギー上級衛生評議会8が、オーストラリアとニュージーランドの食品基準、カナダ保健省、英国の食品、消費者製品、環境における化学物質の毒性に関する委員会が以前に実施した評価に基づいて、その再勧告を行っている9-11。評議会は、この用量以上の不安や行動変容のリスクの増加に注意して、子供や青年のためのカフェインの最大摂取量は2.5 mg/kgの1日あたりの摂取量を再勧告し、出産予定年齢の女性には1日あたり200〜300 mgを超えないようにアドバイスしている12。

カフェインの安全性に関する非常に最近の欧州食品安全局13の報告書では、「すべての供給源からの200mg（約3mg/kg）までのカフェインの単回投与量は、通常の環境条件下で激しい運動の2時間前未満に摂取された場合でも、一般的な成人集団に対する安全性の懸念はない」と考えられている。すべての供給源から1日400mg（約5.7mg/kg）までのカフェイン摂取量は、妊婦を除く一般成人の安全性に関する懸念を生じさせない」。後者のサブグループでは、「1日200mgまでのすべての供給源からのカフェイン摂取は、胎児に対する安全性の懸念を生じさせない」と考えられている。最後に、「小児および青年のために利用可能な限られた情報のために、成人の急性消費（3 mg/kg/日）から派生したカフェインの摂取量は、懸念のない1日のカフェインの摂取量を導出するための基礎として役立つかもしれない」13。

これらのデータは、用量依存効果に関するコンセンサスに達していた文献からの以前の報告と一致している。

健康な脳へのカフェインの影響

コーヒー/カフェイン、覚醒、睡眠

カフェインの摂取は、用量に依存して精力的な覚醒度を高め、ヘドニックトーンを改善し、主に気晴らしをすることで集中力を高めることがよく知られている。カフェイン（75mg）は、反応時間を短縮し、主に長時間の厳しい作業において視覚的注意力と持続的注意力を向上させることができる14 15 カフェインは、食後の注意力の低下、定期的な風邪、夜勤の仕事や夜間の運転など、覚醒度が低下している状況での覚醒度の向上に特に効果的であると考えられている16 16 17。

カフェインは容易に睡眠に影響を与え、これはカフェインに最も敏感な機能である。カフェインは睡眠に影響を与えるが、これはカフェインの影響を最も受けやすい機能である。100mg（コーヒー1杯分のコーヒー1杯分の量）という低用量であれば、深い睡眠を短縮しながら、睡眠潜時を延長し、総睡眠時間を短縮し、軽い睡眠相を延長させることができる。急速眼球運動（REM）睡眠はあまり影響を受けません。

これらの影響は、明らかに就寝前にカフェインを摂取することに依存するが、朝に摂取したカフェインでも睡眠に悪影響を及ぼす可能性がある。例えば、朝に200mgのカフェイン（コーヒーカップ2～2杯半程度）を摂取すると、総睡眠時間が約10分短縮され、睡眠効率が約3%低下し、第2段階の睡眠までの潜伏時間が増加する。これらの効果は低消費者では発生するが、習慣的な消費者では発生しない。年齢に関連した差はない18

しかし、カフェインの睡眠への影響に対する感受性には明らかな個人差がある。これらはCYP1A2の多型2に部分的に関連しているかもしれないが、より重要なのは、脳のアデノシンA2A受容体（ADORA2A）の多型が、睡眠に対するカフェインの主観的および客観的効果に対する感受性を調節していることである。敏感な人では、カフェインを摂取すると、カフェインなしの場合と比較して不眠症がほぼ2倍になる19。

コーヒー/カフェインの気分と気分障害

低用量（150～200 mg）のカフェインは、気分状態を改善することが繰り返し報告されている。このような効果は、コーヒーや紅茶がブレイクファスト飲料として広く使われている理由を説明している。カフェインの気分への効果は、パンの共同摂取やブルーライト（気分にプラスの効果がある）の存在によっても増強される。この効果は高齢者でより顕著である;さらに、非消費者はカフェインの期待値に影響される（レビューは、参考文献20を参照）。

大規模コホートを対象としたいくつかの研究では、毎日のコーヒーの飲用と抑うつ状態のリスクの低下が関連している。看護師の健康に関する研究では、10 年間追跡調査を行った女性 50730 人を対象としており、毎日 2～3 カップのコーヒーを飲んでいる人では抑うつ状態のリスクが 15%、1 日に 2 カップ以上飲んでいる人では 20%減少している。NIH-AARP の Diet and Health Study によると、263,923 人の高齢者を対象とした最近の研究では、1 日に 4 カップ以上のコーヒーを摂取すると、うつ病のリスクが 9%減少することが示されている。若年層や中高年層を対象とした他の研究でも、お茶やカフェインだけでもこの観察結果が確認されている20。

コーヒーの摂取は自殺リスクの減少と関連しているようである。Heath Professionals Follow-up Studyの男性43,599人と看護師の健康調査の女性73,820人のコホートでは、毎日2～3杯のコーヒーを摂取している人で自殺リスクが45%低く、毎日4杯以上のコーヒーを摂取している人では53%低くなっている。

コーヒー/カフェインと不安

高用量のカフェインは不安感情を引き起こす可能性があるが、これは通常低用量では発生しない5 。不安の動物モデルでは、カフェインの不安誘発効果が確認されている。ヒトを対象とした2つの研究では、社会的脅威の言葉（嫌われている、寂しいなど）や否定的な顔の表情（怒っている、恐れているなど）に対する不安の自己評価がカフェインに関連して増加することが報告されている21。

21 ある研究では、75-300mgのカフェインを摂取した後の不安感の用量依存的な増加は、男性にはみられたが女性にはみられなかったと報告されている22。カフェインチャレンジテスト（480mgのカフェインを急性に投与）では、パニック障害患者とその健康な一親等以内の親族は、健康なボランティアよりもパニック発作の症状に敏感であった23。カフェインの頻繁な消費は、遺伝的に影響を受けやすい人であっても、その不安誘発効果に対する中枢性媒介性の耐性をもたらす。

カフェインと依存性

カフェイン依存の可能性は、多くの人に疑問を投げかける。コーヒーに含まれるカフェインは軽度の中枢神経系刺激剤であるが、前臨床研究では、カフェインは依存性薬物の特徴的で特異的な特徴であるであろう足底核の殻のドーパミン作動性伝達を刺激しないことが示されている25 26 。同様に、ヒトの画像研究では、カフェインは依存性と報酬の脳回路を活性化しないことが示されている27 。

しかし、アメリカ精神医学会は、『Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edn』の症状リストにカフェイン離脱を追加している。何人かの人は、カフェインを突然止めた後に交感神経症を経験する。これらの症状は、カフェインを止めてから12～24時間後に起こる傾向があり、主に頭痛、眠気、疲労感を伴うが、通常は48時間以上は続きない。

カフェインは強化剤として作用し、離脱による不快な影響を払拭することができることを意味する。しかし、その根本的なメカニズムは明確に理解されていない。お茶やコーヒーに含まれるカフェインの量は、離脱症状が出たときにカフェインを探すため、強化剤として作用するには十分な量であるように思われ、コーヒー1杯あたり25～50mgのカフェインはすでに強化剤として作用している。しかし、カフェインとは無関係なコーヒーの強化効果は、通常コーヒーの消費に伴う匂いや味、社会環境に関連しており、カフェインを含むコーヒー飲料やカフェインを含まないコーヒー飲料の消費の日常的な動機付けとなる可能性がある26。

カフェインと児童・青少年

子供のカフェインの影響に関するデータはほとんどない。12～19歳の約10%は、カナダ保健省が推奨する1日の摂取量2.5mg/kgを超えている28。しかしながら、12歳という若さでのカフェインの大量摂取は、成人と同様に睡眠に影響を及ぼす。特に興味深いのは、カフェインは用量に依存して徐波睡眠または深睡眠に費やされた時間の割合を減少させ、レム睡眠/非レム睡眠のテンポラリ組織を変化させることである。

カフェインを摂取している青年は、朝と昼間の眠気を訴えることがある。徐波睡眠とレム睡眠の両方が学習と記憶の統合に重要な役割を果たし、昼間の眠気は学業成績と逆相関する。思春期のカフェイン摂取量が多い人や定期的にカフェインを摂取する人は、カフェイン摂取に伴う睡眠障害が眠気を誘発し、それがカフェイン摂取量の増加につながるというサイクルを形成しているようである。

高カフェイン摂取は、主に思春期の若者の深夜の電子機器やコンピュータ技術の使用など、睡眠に悪影響を与える他の行動と自由に共存している。また、いくつかの研究では、思春期の若者が気分を調整したり、うつ病を緩和するためにカフェインを使用する可能性があることも示唆されている29。

カフェインが病気や老化に伴う脳に及ぼす影響

コーヒー/カフェインと頭痛/偏頭痛

ほとんどの研究では、アセトアミノフェンまたはイブプロフェンと100-130mgのカフェインの関連性が報告されている。鎮痛薬とカフェインを併用した場合の最大疼痛緩和率は45%であったのに対し、鎮痛薬単独では37%であった。カフェイン追加のRRは1.2,カフェイン追加の効果を得るために必要な治療数の計算は13であり、質の高いエビデンスとなった。片頭痛では、一般的に使用されている効果的な関連付けは、アセトアミノフェン/アスピリン/カフェイン500/500/130mgである。全体として、一般的に使用されている古典的な肛門痛薬の用量に少なくとも100mgのカフェインを加えることで、良好なレベルの疼痛緩和を達成する可能性が高まるようである30。

カフェインは低圧性頭痛にも時折使用されるが、有効量や他の鎮痛薬との併用の可能性を否定する臨床試験データはない。

カフェインと自律神経失調症

現在、起立性低血圧の治療薬として承認されているのは、α1アドレナリン作動薬のミドドリンとノルアドレナリンプロドラッグのドロキシドパの2種類のみである。最近の小規模臨床試験では、12人の患者を対象にミドドリンとエルゴタミン1mgとカフェイン100mgを比較したところ、併用薬はミドリンと同程度に座位血圧を上昇させ、自律神経失調症の症状を改善する点で優れていたと報告された32。

コーヒー/カフェインと加齢に伴う生理的認知機能の低下

研究では、習慣的なコーヒー/カフェインの摂取は、高齢者、特に女性の認知的予備力を高める可能性があることが示唆されている。このように、朝食時に1杯のコーヒーを飲むことで、高齢者の午前中から午後にかけてのパフォーマンスの低下を防ぐことができる。また、カフェイン（200mg）も高齢者の反応時間や作業記憶を改善するようである20。

2010 年には、認知機能障害や認知機能低下の異なる尺度に対するコーヒー/カフェインの効果を検討した 9 つの研究を含むメタアナリシスで、カフェインの摂取により認知機能低下のリスクが低下することが示された（平均 RR 0.84）。これらの効果は、1日に3～4杯のコーヒーを摂取した場合に見られ、男性よりも女性の方が強い。

コーヒー/カフェインとアルツハイマー病

ほとんどのヒトの疫学研究では、コーヒー/カフェインの定期的な消費を生涯続けることで、特に高齢者のアルツハイマー病の発症リスクが減少することが示唆されている。コーヒー/カフェインは、特に前置期に有用であると考えられている。

アルツハイマー病に対するコーヒー/カフェインの効果に関する最初のメタアナリシスでは、4つの研究が確認された。コーヒー/カフェイン摂取とアルツハイマー病のリスクとの関連性のメタアナリシスでは、喫煙と高血圧を調整した後のアルツハイマー病のRRは0.80-0.83であった35。

65-88 歳の 124 名の被験者を対象とした最近の研究では、2-4 年の追跡調査で中等度の認知機能低下からアルツハイマー病に移行した人は、中等度の認知機能低下レベルに留まっていた人よりも 51%低い血中濃度であったことが報告されている36。

コーヒー/カフェインとパーキンソン病

カフェインのパーキンソン病発症への影響は、1960年代後半にすでに報告されている。多くの疫学研究では、コーヒー/カフェインの消費とパーキンソン病発症のリスクとの間に逆の用量反応関係が報告されている。コーヒーの消費はパーキンソン病の発症を軽減または遅延させるようであり、カフェインが原因因子となっている。

26の研究を含むメタアナリシスでは、非消費者と比較して、毎日カフェインを摂取している人の間でパーキンソン病を発症するリスクが25%減少したことが示されている。線形的な用量反応関係があった：カフェインの摂取量が多いほどパーキンソン病のリスクが低いことと関連している。

いくつかの研究では、毎日4カップ以上のカフェイン入りコーヒーを摂取した場合には80%までリスクが低下することが示唆されている。パーキンソン病発症の全体的なリスクは、カフェイン摂取量が300mg増加するごとに24～32%低下するようである（コーヒーカップ3杯ごと）。13の研究と901,764人の参加者を含む最近のメタアナリシスでは、これらの結果が確認され、1日に3杯のコーヒーを摂取した場合のRRは0.72であった（図1）38。

いずれのメタアナリシスにおいても、女性のリスク低減効果は男性ほど高くはなかった。カフェインのパーキンソン病リスクへの影響は、閉経後のホルモン治療の影響を受けている。男性86404人、女性97786人を対象とした研究では、1日のカフェファイン摂取量が最も多い（435mg）と最も少ない（5.6mg）のRRは、男性で0.43,女性で0.61であった。39 唯一のCYP1A2の遺伝的多型は、カフェインによる酵素誘導の減少に関連して、女性のパーキンソン病のリスクをわずかに増加させた（RR 1.34）が、男性ではない40。

すでにパーキンソン病を患っていた患者を対象とした無作為化比較試験では、カフェインは生活の質、抑うつ、睡眠の質全般に変化を与えなかったことが報告されている。カフェインは、過度の傾眠についてはほとんど改善されなかったが、客観的な運動指標は改善された。

動物では、カフェインはラットやマウスで誘発されたパーキンソン病の症状を打ち消し、L-dopaの効果を増強する。カフェインなどのA2A受容体拮抗薬によるパーキンソン病の運動障害およびL-ドパの長期投与により生じる運動合併症の慢性治療は、A2A拮抗薬がパーキンソン病の対症療法に有効である可能性を示唆している42。

コーヒー/カフェインと脳卒中

いくつかの研究では、適度なコーヒーの摂取が脳卒中のリスクを低減し、脳卒中に苦しむことの有害な結果を制限する可能性があることが報告されている。

11の前向き研究と10 003例の脳卒中患者479,689人を含むメタアナリシスによると、1日2～8杯のコーヒー摂取で7～14%の脳卒中リスクの低下が示唆された。この減少は、虚血性脳卒中と出血性脳卒中の両方で、男女ともに認められた43。

2014 年には、脳卒中を含む心血管疾患の症例数 36 352 例、1,279,804 人を含む 36 件のコホート研究を対象とした大規模なメタアナリシスで、中央値がゼロの場合と比較して、1 日 5 杯のコーヒー摂取では脳卒中の相対リスクが 5%、1 日 3.5 杯では 15%低下することが報告されている（図 2）44 。カフェインと脳卒中の関連性を明らかにするためには、無作為化プラセボ対照試験が必要である。

カフェインは脳卒中の治療薬として試みられている。ある研究では、皮質脳卒中患者10人にカフェイン混合注射（カフェイン8-9mg/kg-コーヒー5-7杯分のカフェインと0.3-0.4g/kgのエタノール、または目標カフェイン濃度8-10mg/mL、エタノール濃度0.3-0.5g/Lとなる強めのアルコールを2回投与）が行われた。このカクテルは、患者が最初の臨床徴候の後134分以内に資格を得て分娩された場合には、Tissular plas-minogen activatorを用いた線溶と関連していた。このカクテルの有効性は，最初の95分以内に投与した場合に最適であった。カフェインを投与された10人の患者のうち、6人（60%）が活動性と自律性を維持していたが、これは古典的な方法で投与された90人の患者のうち26%のみであった46。

コーヒー/カフェインとてんかん

ヒトでは、カフェインの潜在的な催吐性役割は議論されてきた。実際、カフェインの急性摂取は動物モデルにおいて発作閾値を低下させ、発作によって誘発される脳損傷を悪化させる。

同様に、ノルウェーで行われた154例の最近の研究では、発作発生の24時間前にカフェインを摂取しても、発作のない日に摂取した場合と比較して、発作発生の24時間前にカフェインを摂取しても影響はなかった。このように、ほとんどの発作患者ではコーヒー/カフェインの消費にはあまり懸念や影響はないようである。しかし、てんかん患者では、いくつかの要因が発作の前兆として作用している。睡眠不足は一般的なものであり、カフェインの大量摂取と部分的に関連していることは明らかである。発作の引き金となる因子に関する報告はいくつかあるが、てんかん患者の睡眠遮断におけるカフェインの潜在的な役割については研究されていない。

脳におけるカフェインの中心的な標的はアデノシン受容体である。内因性の抗てんかん薬であるアデノシンが発作発現に中心的な役割を果たしているようである。ATPからトランスポーターによる再取り込み、アデノシンキナーゼによるリン酸化まで、アデノシンの生成・分解の全サイクルに沿って、後者の酵素の発現・活性の変化が中心的な役割を果たしているように思われる。アデノシンキナーゼ活性が過剰に発現すると中枢興奮性が亢進し、逆に発現が低下すると発作や傷害に対する抵抗力が低下する。てんかん性脳では、通常、キナーゼの過剰発現とアデノシン欠乏がみられる。アデノシンレベルを増加させる治療法は動物モデルでの発作を予防し、アデノシンキナーゼは自然発作の予防に関心のあるターゲットとして現れる（レビューは、参照文献51を参照）。

結論

• 結論としては、コーヒー/カフェインを適度なレベルで摂取しても（1 回の摂取量がカフェイン 200 mg 以下、1 日の摂取量が 400 mg 以下)人の健康に有害な影響はないと考えられる。
• カフェインは、警戒心を高め、集中力を高めるが、そのために睡眠の質を乱す可能性がある。
• 人によっては、カフェインはまた、不安のレベルを上げる。片頭痛や頭痛に対しては、カフェインは一般的な鎮痛薬の効果を増強する。
• 非ランダム化観察コホート研究では、コーヒー/カフェインの生涯摂取は、年齢に関連した認知機能の低下、パーキンソン病やアルツハイマー病の発症リスクの低下、脳卒中のリスクの低下と関連している。
• その定期的な消費は、てんかん患者に影響を与えない。

このように、毎日のコーヒーとカフェインの摂取は、健康的なバランスのとれた食事の一部となり、高齢者の消費を止めるべきではない。

キーポイント

• コーヒー/カフェインは、1 つの座って 200 mg (コーヒーの 2½ カップ) または毎日 400 mg (コーヒーの 5 カップ) のレベルで消費された場合は、任意の有害な影響を提示しない。
• カフェインは、注意力と幸福感を高め、集中力を高める。
• カフェインは睡眠を妨げることがある。
• カフェインは気分を改善し、抑うつ状態を軽減する。
• カフェインは、個人によっては不安感を高めることがある。
• カフェインは依存症にはならない。
• カフェインは、頭痛や片頭痛における通常の鎮痛剤の効果を増強する。
• コーヒー/カフェインを生涯摂取すると、意識の低下を防ぐことができる。
• コーヒー/カフェインの生涯摂取は、脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病のリスクを減少させる。