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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7249593/
Integr Cancer Ther.2020;19: 1534735420922579.
2020年5月23日オンライン公開 doi: 10.1177/1534735420922579
pmcid: pmc7249593
概要
重曹として知られる炭酸水素ナトリウムは、胃酸過多症などの制酸剤として広く臨床で使用されている。Chaoらは、腫瘍内乳酸アシドーシスを標的とした経動脈的化学塞栓療法に関する臨床試験を報告している。
従来の経動脈的化学塞栓療法をベースに、細胞毒性薬剤に5%炭酸水素ナトリウム溶液を加えることで、高い局所制御率を実現した。炭酸水素ナトリウムの抗腫瘍効果の説明は、腫瘍の微小環境におけるアシドーシスに関連している。
本総説では、がん治療として炭酸水素ナトリウムを単独または他の抗がん剤と併用して投与した研究で得られた知見をまとめ、臨床で炭酸水素ナトリウムを安全かつ効果的に使用するための方法について考察する。
キーワード 炭酸水素ナトリウム、腫瘍微小環境、TILA-TACE、動物実験、レビュー
はじめに
経動脈的化学塞栓療法（TACE）は、外科的切除が困難な大きさの肝細胞癌の局所制御に広く用いられている1。TACEは、腫瘍の栄養動脈にカテーテルを挿入し、抗がん剤を腫瘍内に正確に送り込むだけでなく、主要な血管を遮断することでがん細胞を飢餓状態にする治療法である1。しかし、14の無作為化臨床試験の系統的レビューによると2、この治療法の客観的奏効率（ORR）は35%（範囲=16%〜61%）にとどまっている。大きな肝細胞癌（10cm以上）病変に対するORRは、さらに低くなっている。そのため、医師たちは、薬剤溶出性ビーズTACE3やラジオ波焼灼療法（RFA）4との併用、系統的な標的治療など、この手術の改善に多大な努力を払ってきた。5しかし、治療効果はある程度までしか上がっていないため、さらなる研究が必要である。
酸性の微小環境はがんの進行を促進し、従来のTACE後、この腫瘍の微小環境のpH値はさらに低下する6。6この変化は、従来のTACEで治療された腫瘍の低い制御率と高い再発率を説明するものである。したがって、酸性を中和するためにいくつかのアルカリ性物質を添加することは、この問題を解決するための実行可能なアプローチであると思われる。Chaoら6は、細胞毒性薬剤（ドキソルビシンまたはオキサリプラチン）に5%の重炭酸ナトリウムを添加し、化学塞栓療法を行ったが、これは腫瘍内乳酸アシドーシス-TACE（TILA-TACE）の標的として記述されている。驚くべきことに、この改良型TACE法で治療した患者の100%が完全寛解または部分寛解を達成したのである。
TILA-TACEは、トランスレーショナル・メディシンの成功例であることは間違いない。さらに重要なことは、安価で一般的なアルカリ性制酸剤である炭酸水素ナトリウムに、新規のがん治療戦略として注目することである。このミニレビューでは、酸性の微小環境が腫瘍の発生に及ぼす影響についてまとめた後、炭酸水素ナトリウムの単独または他の抗がん剤との併用によるがん治療効果を検討した前臨床試験から得られた知見をレビューする。最後に、様々な悪性腫瘍の治療におけるその実現可能な応用について述べる。
酸性の微小環境は腫瘍の発達を促進する
正常組織のpHeが生理的範囲内（pHe=7.2〜7.4）であるのに対し、様々な悪性腫瘍には6.5〜6.9の酸性細胞外pH（pHe）が存在する7。腫瘍の酸性化の原因は、腫瘍細胞のユニークな代謝パターンにあり、これは血管からの距離と密接に関連している8。8毛細血管は酸素供給範囲がかなり限定されているため、血管から遠く離れた部分の細胞は深刻な低酸素状態に陥る。9酸素供給量によって、腫瘍塊は大きく次の3つに分けられる。深い低酸素の領域では、がん細胞は解糖のみを利用してエネルギーを生産することができ、主な代謝産物は乳酸とH+イオンである。中等度低酸素領域では、解糖が促進された細胞からの乳酸のほか、グルタミン、脂肪酸など多様な基質が存在し、がん細胞は酸化的リン酸化により、この環境中の酸素を最大限に利用してエネルギーを生成する11,12。その結果、CO2が細胞外に拡散する。13血管に近い正常酸素領域では、酸素が十分にあっても、腫瘍細胞は解糖が亢進してATP（アデノシン三リン酸）を生成しやすく、ワールブルグ効果として知られている。14
要約すると、腫瘍の微小環境における主要な代謝産物は、H+イオン、乳酸、およびCO2である。乳酸、遊離のH+イオン、CO2の水和により、固形腫瘍のpHeは酸性であることが一般的である。数多くの学者が、酸性の微小環境は腫瘍が自身を守るための武器であり、正常な組織や免疫細胞を攻撃するものであると提唱している。その腫瘍形成促進作用には、局所浸潤15-17血管新生18および遠隔転移が含まれる。19-21さらに、腫瘍の発生と発達は、かなりの程度、免疫系の抑制に起因している。22Huberら23は、腫瘍免疫に対する低pHの影響と、酸性による免疫抑制の相対的な経路を十分に詳述している。
炭酸水素ナトリウムががん細胞を”殺す”
酸性の腫瘍微小環境は、がんの発生と非常に密接に関係しており、この腫瘍の特徴を標的とした戦略は、実用的な治療法となる可能性がある。炭酸水素ナトリウムを利用して酸性を中和し、腫瘍のpHeを上昇させることで、がん細胞の進行を制御できるかもしれない。Gatenby、Gilliesらは、炭酸水素ナトリウムの抗がん作用を調べるために、いくつかの生体内試験実験を行った（表1に要約している）。15,20,24-27
表1 抗がん剤治療における炭酸水素ナトリウム単剤治療の生体内試験実験
| 腫瘍の種類 | モデル | NaHCO3の投与 | 参考 |
|---|---|---|---|
| 転移の抑制 | |||
| 乳がん | MDA-MB-231異種移植片の脾臓内注入 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 20 |
| 前立腺がん | PC3M異種移植片尾静脈注入法 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 20 |
| メラノーマ | B16 Allograft尾静脈注射 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 20 |
| 腫瘍増殖遅延の誘導 | |||
| 前立腺がん | トラップ | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 24 |
| 乳がん | MDA-MB-231細胞マウス背面窓型チャンバー | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 15 |
| 大腸がん | HCT116細胞マウス背面窓型チャンバー | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 15 |
| 乳がん | MDA-MB-231異種移植片 | 21mgまたは84mgのNaHCO3 poを単回投与する。 | 27 |
| 1 mL 1M NaHCO3 ip injection | |||
| 免疫力向上 | |||
| メラノーマ | Yumm 1.1同胞移植片（CD8+T-cell） | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 25 |
| B細胞リンパ腫 | λ-mycマウス（NK細胞） | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 26 |
略語 SCID,severe combined immunodeficiency;TRAMP,transgenic adenocarcinoma of mouse prostate;ip,intraperitoneal;po,per os(orally);NK,natural killer.
炭酸水素ナトリウムは、転移性乳がんモデルマウスにおいて、自然転移の形成とリンパ節転移の割合を減少させる。しかし、循環腫瘍細胞数に対する効果は明らかにされていない。20トランスジェニックマウス前立腺腺癌（TRAMP）モデルを用いた実験によると、4週齢のTRAMPマウス（3週で離乳）に200mMの重炭酸塩を投与すると、癌のin situから微小浸潤性疾患への進化が効果的に阻害される。24共生Yumm 1.1メラノーマを持つC57BL/6マウスでは、炭酸水素ナトリウムが腫瘍の成長を有意に制御し、CD8+T細胞の浸潤を改善する。25B細胞リンパ腫マウスモデルにおいても、緩衝液の全身投与により、ナチュラルキラー（NK）細胞活性が上昇することが確認されている。26
発表された文献に示された臨床的エビデンスについては、TILA-TACEの他に、GatenbyおよびGillesグループのメンバーであるSilvaらによる研究28で、以下の記述がある。
モフィットがんセンターで、広範囲に転移した腎臓がんを患った79歳の男性の経験を紹介する。第一選択治療が失敗した後、従来の治療を中止し、ビタミン、サプリメント、毎日60gの重炭酸塩を水に混ぜて飲む自己管理コースを開始した。この投稿の時点では、10カ月間、腫瘍が安定した状態で良好な状態を維持している。
重曹単独で他の抗がん剤治療を行わない場合、乳がんMDA-MB-231細胞株や前立腺がんPC3M細胞株のような攻撃性の低い一部のがん細胞株にしか効果がないことを強調しなければならない。一方、B16メラノーマやPanc02すい臓がんのように攻撃性の高い表現型を持つ腫瘍を持つマウスは短期間でかなりの腫瘍負荷で死んでしまった20。20さらに、上記は前臨床研究の結果であり、通常の抗がん剤治療が重曹を含む飲料水に置き換えられることを裏付ける十分な臨床的根拠はない。
炭酸水素ナトリウムの癌治療への利用法
ここで、炭酸水素ナトリウムを癌治療薬として臨床でどのように使用するかという疑問が生じる。酸性の微小環境は、発がんや進展を促進するだけでなく、弱塩基性化学療法剤、29-32特定の分子を標的とするいくつかの薬剤、33,34および免疫療法剤など、さまざまな抗腫瘍剤に悪影響を及ぼす可能性がある。35,36したがって、炭酸水素ナトリウムは、従来の治療法の効果を高めるための補助療法として使用することができる。いくつかの生体内試験実験により、炭酸水素ナトリウムが従来の抗がん剤治療と協力するかどうかが評価されている（表2に要約）25,29,30,33,34
表2 炭酸水素ナトリウムと他の抗がん剤との併用による生体内試験実験。
| 抗がん剤治療 | 腫瘍の種類 | 動物モデル | NaHCO3の投与 | 治療成績（抗がん剤+NaHCO3療法vs. 抗がん剤療法 | 参考 |
|---|---|---|---|---|---|
| 化学療法 | |||||
| ドキソルビシン（2.0 mg/kg ip） | 乳がん | MCF-7異種移植 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | MCF-7異種移植片のpHeは、治療効果を向上させた。 | 29 |
| ミトキサントロン（12mg/kg静脈内投与） | 乳がん | C3Hアログラフト | 0.7 mL 1M NaHCO3経口投与 | 3.3倍の治療指数 | 30 |
| 0.7 mL 1M NaHCO3 ip injection | |||||
| 分子標的治療 | |||||
| VEGFR2阻害剤：スニチニブ（40mg/kg po） | 大腸がん | HT29異種移植 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 腫瘍増殖遅延、血管数減少、腫瘍壊死増加、血管内VEGFR2発現増加腫瘍増殖遅延 | 34 |
| MC-38アログラフト | |||||
| mTORC1阻害剤：ラパマイシン（3mg/kgip）。 | 大腸がん | HT29異種移植 | 200 mM NaHCO3ポアドリビタム | 腫瘍の成長遅延、腫瘍の壊死増加、腫瘍の壊死表面の増加 | 33 |
| MC-38アログラフト | |||||
| 免疫療法 | |||||
| 抗PD1療法 | メラノーマ | B16アログラフト | 200mM NaHCO3ポアドリビタム | 腫瘍増殖への影響は軽微（P<0.05） | 25 |
| 膵臓がん | Panc02同系移植片 | 腫瘍の成長遅延（P<0.005） | |||
| 抗CTLA4療法 | メラノーマ | B16アログラフト | 腫瘍の増殖に影響なし（P=0.54） | ||
| 抗PD1/CTLA4抗体 | メラノーマ | B16アログラフト | 腫瘍の増殖に影響を与えない | ||
| 養子縁組T細胞療法 | メラノーマ | B16アログラフト | 腫瘍の増殖に影響なし
長期（120日）生存率（40%vs 10 T細胞持続性の増加 |
||
略語 ip、腹腔内;po、per os（経口）;iv、静脈内;VEGFR2、vascular endothelial growth factor rectptor-2;mTORC1;chanistic target of rapamycin complex-1;CTLA-4;cytolytic T lymphocyte-associated antigen-4;PD-1;programmed death-1.
MCF-7ヒト乳がん異種移植片を持つSCID（重症複合免疫不全）マウスに、ドキソルビシンの投与と同時に重炭酸補水液を飲用させた。驚いたことに、細胞外のアルカリ化によってドキソルビシンの有効性が2〜3倍も増加したのである。しかし、炭酸水素ナトリウムはpHeを上昇させることにより弱塩基性薬剤の取り込みを増加させる一方で、クロラムブシルのような一部の弱酸性化学療法剤の効果を大きく低下させる37,38。37,38従って、重曹を酸性薬剤と併用することは賢明ではない。
前述の動物実験では、通常の飲料水の代わりに、200mM NaHCO3の濃度で炭酸水素ナトリウムを飲料水を通して投与している。研究者の中には、炭酸水素ナトリウムの慢性的な投与は、高ナトリウム血症やその他の代謝障害を引き起こすのではないかと懸念する者もいる。著者らは、腹腔内注射と経口投与による急性アルカリ化の有効性と実用性を検証した。炭酸水素ナトリウムの抗がん作用は、薬物送達の様式に影響されなかった。27,30
重曹の臨床における補助的な使用方法とは？経口投与を例にとると、まず炭酸水素ナトリウムの適切な用量が考えられる。動物実験では、平均体重23gのマウスが4.2mL 200mM(16.8g/L)の炭酸水素ナトリウムを飲むので、3g/kgの摂取に相当する。3970kgの人間にとって、1日210gの炭酸水素ナトリウムを消費することは、普及のために非現実的であることは間違いない。耐性を考慮すると、炭酸水素ナトリウムの投与量を変更する必要がある。ロービーが立ち上げた第1相臨床試験)は、2015年8月から開始し、2016年4月に終了した。本試験は、0.5g/kg/日の炭酸水素ナトリウムを短期間（10日間）または長期間（90日間）投与した場合の実用性と忍容性を検討することを目的としている。その結果はまだ公表されていない。ヒトに対する炭酸水素ナトリウムの至適投与量については、まだ論争が続いている。さらに、投与中は、腎臓の合併症や消化不良などの健康被害を防ぐために、尿と血液の両方のpHをモニターする必要がある。
全身投与に加えて、炭酸水素ナトリウムの局所塗布もまた、素晴らしい選択である。TILA-TACEのような腫瘍内注射は、経口投与に比べるとかなり難しいである。しかし、別の見方をすれば、これらのルートは腫瘍の微小環境を正確にターゲットとし、全身のpHを変化させる可能性が低いのである。さらに、炭酸水素ナトリウムはドキソルビシンの取り込みを増加させる可能性があり、これは手順全体の核心となる可能性がある。同様に、炭酸水素ナトリウムを腹腔内温熱療法と組み合わせて、特にアルカリ性化学療法剤を用いて腹腔内転移を治療できないかと考えている。
考察
緩衝療法、すなわちアルカリ化によって腫瘍の酸性度をターゲットにすることは、広く行われている抗がん治療法である。40重曹のほかにも、トリス塩基、412-イミダゾール-1-イル-3-エトキシカルボニルプロピオン酸、42遊離塩基リジンなど、腫瘍のpHeを操作する緩衝剤がいくつか発見されている。43炭酸水素ナトリウムと同様に、これらの薬剤は、前臨床試験において腫瘍の進行を抑制することが確認されている。41-43酸性の中和とは別に、H+イオン排出の抑制も腫瘍のpHeを上昇させる可能性がある。したがって、腫瘍細胞から細胞外へのH+の排出を強力に阻害するオメプラゾールやエソメプラゾールのようなプロトンポンプ阻害剤は、抗がん剤治療に使用される可能性がある。44第III相臨床試験の結果によると、エソメプラゾールの間欠的高用量投与は、転移性乳がん患者に対するドセタキセル・シスプラチンの効果を、毒性を追加することなく増強させる。45あるレトロスペクティブ・スタディでは、オメプラゾールは化学放射線療法との相乗効果を発揮し、直腸癌の再発を有意に減少させることが示唆された。46
どのような薬剤であっても、腫瘍のpHe値をモニターすることは、緩衝療法をベンチからベッドサイドに移行させるための鍵となるものである。生体内試験で腫瘍のpHをマッピングするために利用できる様々な画像技術がある。47-49その中でも、磁気共鳴イメージング-ヨーパミドールによる化学交換飽和移動は、良好な感度で腫瘍の酸性化を評価する非侵襲的イメージングプロトコルとして証明されている。50
腫瘍の代謝には、H+イオン、CO2、乳酸が生成される。乳酸は、腫瘍の進行にも寄与していると考える研究者もいる。第一に、乳酸は、代謝的共生を誘導することにより、低酸素条件下でのがん細胞の生存を促進することができる。51第二に、VEGF/VEGFR2(vascular endothelial growth factor/VEGF receptor 2) 18およびNF-κB/interleukin-8経路などのいくつかのシグナル伝達経路を活性化することによって血管新生を刺激し、腫瘍の成長と転移に肥沃な土壌を与えることが立証されている52。18,53-55最後に、乳酸は、Tリンパ球、56,57単球、53マクロファージ、58樹状細胞、59,60およびNK細胞などの「免疫逃避」を達成するために、免疫系に抑制作用を発揮する。61,62乳酸の腫瘍促進効果に基づき、ジクロロ酢酸63-65などの解糖阻害剤、モノカルボン酸トランスポーター1（MCT1）やMCT4などの乳酸輸送阻害剤は、炭酸水素ナトリウムよりも癌細胞に対して実質的に作用する可能性がある。実は、この2種類の薬剤の臨床研究はうまくいっていないのである。解糖や乳酸輸送の阻害は、免疫細胞や他の正常細胞にとっても重要なプロセスであるため、深刻な有害事象につながる可能性がある。58,68,69
炭酸水素ナトリウムの抗がん作用を探索する前臨床研究は1990年代にはすでに始まっていたが、ベンチからベッドサイドへの移行はかなり遅れている。そのため、小規模なパイロット試験であるTILA-TACE6の結果は中国で大きな反響を呼び、炭酸水素ナトリウムのがん治療への幅広い適用の可能性が示唆された。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27481188/
結果： 非ランダム化比較試験において、炭酸水素塩を用いたTACEの生存腫瘍残存率（VTR）の幾何平均値は、炭酸水素塩を用いないTACEに比べて6.4倍低かった（7.1％［95％CI：4.6～10.9％］ vs 45.6％［28.9～72.0％］、p＜0.0001）。この差は、その後のランダム化比較試験でも再現された。TACEと重炭酸塩の併用は100％の客観的奏効率（ORR）をもたらしたが、TACE単独でのORRは44.4％（非ランダム化）および63.6％（ランダム化）であった。生存率のデータから、重炭酸塩が生存に有益であることが示唆された。
結論：重炭酸塩が TACEの抗がん作用を著しく増強する。
この臨床試験の研究デザインは、深く考える価値があることを提案する。まず、この臨床試験では、炭酸水素ナトリウムを投与するためにユニークな方法を用った。次に、炭酸水素ナトリウムとドキソルビシンの協調作用を利用したことである。そして何より、この試験が好成績を収めたのは、VTR（Visible Tumor Residue）という特徴的な評価方法によるところが大きい。従来の臨床研究では、再発率や全生存率を評価項目とすることが多く、VTRはほとんど用いられていなかった。研究者らは、VTRが低く、局所制御が良好であることが、患者生存の独立した予後因子であることを提案した。したがって、無作為化臨床試験の全生存期間の結果がなくても、重炭酸塩がTACEの抗癌剤活性を著しく高めると結論づけた。
結論
固形癌の特徴的な代謝様式は、腫瘍の微小環境を酸性にし、腫瘍の発生に寄与する複数の因子を活性化させることになる。この酸性化に対処する最も直接的な方法は中和である。いくつかの生体内試験実験により、炭酸水素ナトリウム単独または他の治療法との併用による抗がん作用の可能性が明らかにされている。TILA-TACEの使用により、局所投与が理想的な投与方法である可能性が確認され、炭酸水素ナトリウムと他の抗がん剤との併用がより効果的である可能性がある。しかし、この仮説を検証するためには大規模な臨床試験が必要であり、それが確認されることを期待している。