Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts

脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

CYP46A1

当サイトの利用には 利用規約と免責事項 への同意が必要です。

概要

CYP46A1は、脳のコレステロール分解の律速酵素であり、ハンチントン病、アルツハイマー病と最も深く関わるCYP酵素。

脳のコレステロール制御

コレステロールは、脳以外の場所では細胞内の合成と食事由来の供給によって制御されている。しかし、リポタンパク質やコレステロールは脳のゲートである血液脳関門を通過することができないため、脳細胞自身がコレステロールの生合成を行うことでコレステロールを維持する。

脳内のコレステロールが過剰になった場合、血液脳関門を透過できないためそのままでは排出し循環系に戻すことができない。そのため、CYP46A1酵素を発現させ、血液脳関門を通過できる24-S-ヒドロキシコレステロール(24S-OHC)に変換させて脳から排出する。

kikou.doshisha.ac.jp/attach/page/RESEARCH_AND_DEVELOPMENT-PAGE-JA-23/85472/file/group2.pdf

CYP46A1阻害によるコレステロールの増加

正常なマウスでは、CYP46A1の阻害により、海馬ニューロンのコレステロール含有量が2〜2.5倍増加し、海馬から分離された脂質ラフトが1.3倍増加した。さらに、24S-ヒドロキシコレステロール含有量は海馬で約50%減少した.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26141492

アルツハイマー病

脳コレステロール恒常性の障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などいくつかの神経変性疾患で報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23065638

遺伝リスク

CYP46遺伝子変異によるアルツハイマー病リスク

CYP46とApoEの多型は相乗的にアルツハイマー病発症リスクを高め、認知機能低下の速度に影響を与えることが報告されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26141492

CYP46A1遺伝感受性

www.snpedia.com/index.php/Rs3783320

rs3783320(A;A)

動物研究

CYP46A1活性低下による認知障害

CYP46A1のダウンレギュレーションとそれに続くコレステロールの蓄積により、アポトーシスによる海馬の神経細胞死が引き起こされ、認知障害と海馬萎縮が促進された。

コレステロールの蓄積は、APPの脂質ラフトへの動員も促進し、アミロイド-βペプチドの産生を引き起こした。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26141492

CYP46A1発現による認知機能の改善

CYP46A1の過剰発現は、ADマウスモデル認知障害および病理学的凝集物の改善、タウ病態における記憶改善を実証した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19654569

ハンチントン病

コレステロールの恒常性の変化はハンチントン病と関係しており、線条体ニューロンへのコレステロール蓄積が増加している。CYP46A1発現の選択的ノックダウンは、マウスの線条体ニューロン変性および運動障害を伴うハンチントン病症状が再現された。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26912634

CYP46A1の発現は、ハンチントン病ではダウンレギュレーションしており、CYP46A1を過剰発現はマウスのNMDAを介した興奮毒性からの保護効果を示した。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30107216

メカニズム

エポキシゲナーゼ(EOX)経路

アミロイドβはアストロサイトのエポキシゲナーゼ活性に影響を与え、アラキドン酸の代謝物であるエイコサトリエノイックアシッド(11,12-EET、14,15-EET)産生が70%以上減少することが証明されている。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21843605

11,12-エポキシエイコサトリエン酸(11,12 EET)は、海馬の興奮性と興奮性伝達を低下させる。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28526610

14,15-エポキシエイコサトリエン酸は、PC12およびラット海馬神経細胞の神経突起伸長を促進する。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30237892

簡略化されたエイコサノイド代謝経路。 組織の損傷または感染時に、サイトゾルホスホリパーゼ2の活性によりアラキドン酸(AA)が膜貯蔵から放出されます。その後、遊離のAAは一次代謝酵素(緑)の作用を受け、多数の生理活性化合物(青)に変換されます。

www.researchgate.net/figure/Simplified-eicosanoid-metabolic-pathway-Upon-tissue-damage-or-infection-arachidonic-acid_fig1_262931130

www.jaica.com/guidance_hypertension/index_pc.html

エイコサトリエン酸の多彩な生理活性
  • Ca依存性Kチャネルを活性化⇒血管平滑筋弛緩
  • 抗炎症作用
  • 血管内皮細胞におけるNO産生亢進
  • 血管内皮細胞の増殖と血管新生
  • tPA発現促進による線溶系活性化
  • 心筋細胞の虚血障害保護作用
  • 培養細胞におけるCYP2J2、CYP BM3F87V強制発現、EET添加で増殖亢進
  • EETの過剰発現またはEET投与が、がんの転移(in vitro)を促進
  • チトクロムP450 2J2は癌細胞において高発現。ヒトがん患者101/130名(77%)で発現

www.jaica.com/guidance_hypertension/index_pc.html

CYP46A1の誘導と阻害

誘導剤

アスパラギン酸、GABA、アセチルコリン

CYP46A1酵素発現はL-グルタミン酸(L-Glu)、L-アスパラギン酸、γ-アミノ酪酸、およびアセチルコリンによって活性化された。L-グルタミン酸はニューロン内でCYP36A1を活性化、特定の条件下ではアストロサイトにおいても活性化される可能性がある。

興奮性神経伝達はCYP46A1活性を増加させ、神経伝達を促進する。このプロセスはL-グルタミン酸および24-ヒドロキシコレステロールによって調節される可能性がある。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28642370

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はzbc0341771600001.jpgです

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5546033/

抗レトロウイルス薬 エファビレンツ(EFV)

ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A8%E3%83%95%E3%82%A1%E3%83%93%E3%83%AC%E3%83%B3%E3%83%84

抗レトロウイルス薬エファビレンツ(EFV)は、最も効果的な合成CYP46A1誘導剤であった。マウスでテストされたとき、EFVは、HIV患者の処方よりも100倍低い用量で、コレステロール前駆体とそのヒドロキシル化生成物として測定される脳コレステロール代謝回転を増加させた。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24352658

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28655608

  • フェナセチン 鎮痛薬
  • アセトアミノフェン 解熱鎮痛薬
  • ミルタザピン(四環系抗うつ薬)
  • ガランタミン(AChE阻害薬)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24352658/

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27056331/

阻害剤

  • トラニルシプロミン
  • チオペルアミド
  • クロトリマゾール
  • フルボキサミン
  • ビカルタミド
  • ポサコナゾール
  • ボリコナゾール

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23288837/