脳内コレステロール排出酵素 CYP46A1

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CYP46A1

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概要

CYP46A1は、脳のコレステロール分解の律速酵素であり、ハンチントン病、アルツハイマー病と最も深く関わるCYP酵素。

脳のコレステロール制御

コレステロールは、脳以外の場所では細胞内の合成と食事由来の供給によって制御されている。しかし、リポタンパク質やコレステロールは脳のゲートである血液脳関門を通過することができないため、脳細胞自身がコレステロールの生合成を行うことでコレステロールを維持する。

脳内のコレステロールが過剰になった場合、血液脳関門を透過できないためそのままでは排出し循環系に戻すことができない。そのため、CYP46A1酵素を発現させ、血液脳関門を通過できる24-S-ヒドロキシコレステロール(24S-OHC)に変換させて脳から排出する。

https://kikou.doshisha.ac.jp/attach/page/RESEARCH_AND_DEVELOPMENT-PAGE-JA-23/85472/file/group2.pdf

CYP46A1阻害によるコレステロールの増加

正常なマウスでは、CYP46A1の阻害により、海馬ニューロンのコレステロール含有量が2〜2.5倍増加し、海馬から分離された脂質ラフトが1.3倍増加した。さらに、24S-ヒドロキシコレステロール含有量は海馬で約50%減少した.

CYP46A1 inhibition, brain cholesterol accumulation and neurodegeneration pave the way for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Brain. 2015 Aug;138(Pt 8):2383-98. doi: 10.1093/brain/awv166. Epub 2015 Jul 2. Research Support, Non-U.S. Gov't

アルツハイマー病

脳コレステロール恒常性の障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などいくつかの神経変性疾患で報告されている。

Dysregulation of cholesterol balance in the brain: contribution to neurodegenerative diseases. - PubMed - NCBI
Dis Model Mech. 2012 Nov;5(6):746-55. doi: 10.1242/dmm.010124. Epub 2012 Oct 12. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

遺伝リスク

CYP46遺伝子変異によるアルツハイマー病リスク

CYP46とApoEの多型は相乗的にアルツハイマー病発症リスクを高め、認知機能低下の速度に影響を与えることが報告されている。

CYP46A1 inhibition, brain cholesterol accumulation and neurodegeneration pave the way for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Brain. 2015 Aug;138(Pt 8):2383-98. doi: 10.1093/brain/awv166. Epub 2015 Jul 2. Research Support, Non-U.S. Gov't
CYP46A1遺伝感受性
rs3783320 - SNPedia

rs3783320(A;A)

動物研究

CYP46A1活性低下による認知障害

CYP46A1のダウンレギュレーションとそれに続くコレステロールの蓄積により、アポトーシスによる海馬の神経細胞死が引き起こされ、認知障害と海馬萎縮が促進された。

コレステロールの蓄積は、APPの脂質ラフトへの動員も促進し、アミロイド-βペプチドの産生を引き起こした。

CYP46A1 inhibition, brain cholesterol accumulation and neurodegeneration pave the way for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Brain. 2015 Aug;138(Pt 8):2383-98. doi: 10.1093/brain/awv166. Epub 2015 Jul 2. Research Support, Non-U.S. Gov't
CYP46A1発現による認知機能の改善

CYP46A1の過剰発現は、ADマウスモデル認知障害および病理学的凝集物の改善、タウ病態における記憶改善を実証した。

Adeno-associated virus gene therapy with cholesterol 24-hydroxylase reduces the amyloid pathology before or after the onset of amyloid plaques in m... - PubMed - NCBI
Mol Ther. 2010 Jan;18(1):44-53. doi: 10.1038/mt.2009.175. Epub 2009 Aug 4. Research Support, Non-U.S. Gov't

ハンチントン病

コレステロールの恒常性の変化はハンチントン病と関係しており、線条体ニューロンへのコレステロール蓄積が増加している。CYP46A1発現の選択的ノックダウンは、マウスの線条体ニューロン変性および運動障害を伴うハンチントン病症状が再現された。

CYP46A1, the rate-limiting enzyme for cholesterol degradation, is neuroprotective in Huntington's disease. - PubMed - NCBI
Brain. 2016 Mar;139(Pt 3):953-70. doi: 10.1093/brain/awv384. Epub 2016 Jan 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

CYP46A1の発現は、ハンチントン病ではダウンレギュレーションしており、CYP46A1を過剰発現はマウスのNMDAを介した興奮毒性からの保護効果を示した。

CYP46A1 protects against NMDA-mediated excitotoxicity in Huntington's disease: Analysis of lipid raft content. - PubMed - NCBI
Biochimie. 2018 Oct;153:70-79. doi: 10.1016/j.biochi.2018.07.019. Epub 2018 Aug 11.

メカニズム

エポキシゲナーゼ(EOX)経路

アミロイドβはアストロサイトのエポキシゲナーゼ活性に影響を与え、アラキドン酸の代謝物であるエイコサトリエノイックアシッド(11,12-EET、14,15-EET)産生が70%以上減少することが証明されている。

Differential effect of amyloid β on the cytochrome P450 epoxygenase activity in rat brain. - PubMed - NCBI
Neuroscience. 2011 Oct 27;194:241-9. doi: 10.1016/j.neuroscience.2011.07.058. Epub 2011 Jul 30. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural

11,12-エポキシエイコサトリエン酸(11,12 EET)は、海馬の興奮性と興奮性伝達を低下させる。

11,12 -Epoxyeicosatrienoic acid (11,12 EET) reduces excitability and excitatory transmission in the hippocampus. - PubMed - NCBI
Neuropharmacology. 2017 Sep 1;123:310-321. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.05.013. Epub 2017 May 17.

14,15-エポキシエイコサトリエン酸は、PC12およびラット海馬神経細胞の神経突起伸長を促進する。

14,15-epoxyeicosatrienoic acid produced by cytochrome P450s enhances neurite outgrowth of PC12 and rat hippocampal neuronal cells. - PubMed - NCBI
Pharmacol Res Perspect. 2018 Sep 17;6(5):e00428. doi: 10.1002/prp2.428. eCollection 2018 Oct. Research Support, Non-U.S. Gov't

簡略化されたエイコサノイド代謝経路。 組織の損傷または感染時に、サイトゾルホスホリパーゼ2の活性によりアラキドン酸(AA)が膜貯蔵から放出されます。その後、遊離のAAは一次代謝酵素(緑)の作用を受け、多数の生理活性化合物(青)に変換されます。

Simplified eicosanoid metabolic pathway. Upon tissue damage or...
Download scientific diagram | Simplified eicosanoid metabolic pathway. Upon tissue damage or infection arachidonic acid (AA) is released from membrane stores by...
14,15-DHET/EETとは:高血圧研究用マーカー 14,15-DHET 測定キットの解説 (Hypertention assay kit 14,15-DHET/EET ELISA kit)
14,15-DHET とは、EET (epoxyeicosatrienoic acid)がシトクロム/チトクロームP450のアラキドン酸エポキシゲナーゼ活性により代謝されて生じる 水溶性エポキシド代謝産物です。14,15-DHETおよび14,15-EET、さらにこれらの代謝に関わる酵素は、新たな高血圧治療薬や診断薬開発...
エイコサトリエン酸の多彩な生理活性
  • Ca依存性Kチャネルを活性化⇒血管平滑筋弛緩
  • 抗炎症作用
  • 血管内皮細胞におけるNO産生亢進
  • 血管内皮細胞の増殖と血管新生
  • tPA発現促進による線溶系活性化
  • 心筋細胞の虚血障害保護作用
  • 培養細胞におけるCYP2J2、CYP BM3F87V強制発現、EET添加で増殖亢進
  • EETの過剰発現またはEET投与が、がんの転移(in vitro)を促進
  • チトクロムP450 2J2は癌細胞において高発現。ヒトがん患者101/130名(77%)で発現
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CYP46A1の誘導と阻害

誘導剤

アスパラギン酸、GABA、アセチルコリン

CYP46A1酵素発現はL-グルタミン酸(L-Glu)、L-アスパラギン酸、γ-アミノ酪酸、およびアセチルコリンによって活性化された。L-グルタミン酸はニューロン内でCYP36A1を活性化、特定の条件下ではアストロサイトにおいても活性化される可能性がある。

興奮性神経伝達はCYP46A1活性を増加させ、神経伝達を促進する。このプロセスはL-グルタミン酸および24-ヒドロキシコレステロールによって調節される可能性がある。

In vitro cytochrome P450 46A1 (CYP46A1) activation by neuroactive compounds. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2017 Aug 4;292(31):12934-12946. doi: 10.1074/jbc.M117.794909. Epub 2017 Jun 22. Comparative Study; Research Support, N.I.H., Extramural

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In vitro cytochrome P450 46A1 (CYP46A1) activation by neuroactive compounds
Cytochrome P450 46A1 (CYP46A1, cholesterol 24-hydroxylase) is the enzyme responsible for the majority of cholesterol elimination from the brain. Previously, we ...
抗レトロウイルス薬 エファビレンツ(EFV)
エファビレンツ - Wikipedia

抗レトロウイルス薬エファビレンツ(EFV)は、最も効果的な合成CYP46A1誘導剤であった。マウスでテストされたとき、EFVは、HIV患者の処方よりも100倍低い用量で、コレステロール前駆体とそのヒドロキシル化生成物として測定される脳コレステロール代謝回転を増加させた。

Pharmacologic stimulation of cytochrome P450 46A1 and cerebral cholesterol turnover in mice. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2014 Feb 7;289(6):3529-38. doi: 10.1074/jbc.M113.532846. Epub 2013 Dec 18. Research Support, N.I.H., Extramural
Cholesterol-metabolizing enzyme cytochrome P450 46A1 as a pharmacologic target for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neuropharmacology. 2017 Sep 1;123:465-476. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.06.026. Epub 2017 Jun 24.
  • フェナセチン 鎮痛薬
  • アセトアミノフェン 解熱鎮痛薬
  • ミルタザピン(四環系抗うつ薬)
  • ガランタミン(AChE阻害薬)
Pharmacologic stimulation of cytochrome P450 46A1 and cerebral cholesterol turnover in mice. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2014 Feb 7;289(6):3529-38. doi: 10.1074/jbc.M113.532846. Epub 2013 Dec 18. Research Support, N.I.H., Extramural
Mapping of the Allosteric Site in Cholesterol Hydroxylase CYP46A1 for Efavirenz, a Drug That Stimulates Enzyme Activity. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2016 May 27;291(22):11876-86. doi: 10.1074/jbc.M116.723577. Epub 2016 Apr 7. Research Support, N.I.H., Extramural

阻害剤

  • トラニルシプロミン
  • チオペルアミド
  • クロトリマゾール
  • フルボキサミン
  • ビカルタミド
  • ポサコナゾール
  • ボリコナゾール
Binding of a cyano- and fluoro-containing drug bicalutamide to cytochrome P450 46A1: unusual features and spectral response. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2013 Feb 15;288(7):4613-24. doi: 10.1074/jbc.M112.438754. Epub 2013 Jan 3. Research Support, N.I.H., Extramural
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