Current applications of therapeutic phlebotomy

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3934278/

はじめに

瀉血や静脈切除としても知られる瀉血術は、古代から現在に至るまで様々な文明の中で医師によって行われてきた主要な治療法です1,2。過去には、カッピング、ランセット、またはヒル2のアプリケーションを使用して実践されていた。この方法は、しばしば患者を弱らせ、彼または彼女の死をもたらした。有名な例としては、急性喉頭蓋炎3のための採血手順中に血液の約1.7リットルの除去に続いて1799年に死亡したジョージ-ワシントン大統領のことである。もともと数千年前には、様々な疾患の治療に用いられていた瀉血術であるが、治療上のメリットに加えて、予防的な役割も担ってた。現在の医療では、医師の監督のもと、医師の指示のもと、診療所や血液バンク、病院などで、必要な瀉血検査の適応と回数を記載した処方箋を入手して実施することができる。現在、治療用瀉血治療は、ヘモクロマトーシス、多血症、ポルフィリア・カタネア・ターダの3つの主要な適応症で承認されている。また、これらの適応症は西洋医学では承認されていないが、漢方薬を中心に各国で他の多くの疾患の治療代替として使用されている。

我々は、PubMedとMedlineを “phlebotomy”、”bloodletting”、”venesection “の用語で検索し、治療的な瀉血術の適応を含むすべての種類の論文に限定して検索した。看護専門誌に掲載されたレビューの中で、治療用瀉血治療の3つの主要な適応症について言及しているものは1つだけであった4。このレビューでは、3つの主要な適応症だけでなく、他の可能性のある適応症についても論じている。

多血症

多血症または赤血球症とは、赤血球量の増加を表す用語である。赤血球数の増加として定義される絶対多血症と、血漿量の減少による相対多血症に分けられる。ヘマトクリットの上昇（男女それぞれ52%以上、48%以上)ヘモグロビン値の上昇（男女それぞれ18.5g/dL以上、16.5g/dL以上)赤血球数の増加5があれば、誰でも多血症を疑うことができる。

相対的多血症は、血漿量の減少により赤血球量が明らかに増加することが特徴である。脱水や重度の火傷など、体液の損失を引き起こすあらゆる状態は、相対的な多血症を引き起こす。これらの患者には、治療的な瀉血術は適応にならない。見かけ上の多血症は、Gaisbock症候群としても知られており、相対性多血症のグループに属する;この症候群は、通常、座位の高い、肥満の男性が罹患し、高血圧、喫煙、過度のアルコール摂取、利尿剤の使用と関連している6。これらの患者は、血栓性合併症のリスクが高くなる可能性がある。これまで、ヘマトクリット値が54%を超える患者、特に血栓性の危険因子を有する患者では、血液検査は治療の必須項目と考えられていた7。Humphrey氏らは、ヘマトクリット値を下げるために2ヶ月に1回、少量の瀉血（250mL）を安全に行うことができることを実証した8。

絶対多血症は、多血症ベラ（PV）を含む一次性多血症と二次性多血症に分けられる。

PVは、骨髄増殖性疾患のグループに属し、赤血球量またはヘマトクリットの増加、および白血球数および血小板数の増加があることが特徴である。どの年齢層でも発症する可能性があるが、高齢者に発症する傾向がある。PVは、血清エリスロポエチン値が低いことによって、二次性多血症と区別される9。PVは、ヘモグロビン値の上昇（女性で16g/dL以上、男性で18g/dL以上）またはヘマトクリット値の上昇（女性で47%以上、男性で52%以上)白血球症および血小板症を伴うか否かにかかわらず脾臓腫脹、門脈血栓症を呈する患者であれば、すべての患者で疑われる9。しかし、患者は無症状であることがある。その他の徴候および症状としては、温浴後のそう痒症、脱力感、体重減少、痛風関節炎、消化性潰瘍疾患などがある。四肢に影響を及ぼす灼熱感の急性発症であり、通常は赤みや青みがかった色調を伴う紅痛症は、PVと本態性血小板血症の両方の稀ではあるが古典的な症状である10。PVの診断は、二次性多血症のすべての原因を除外した後、多血症ベラ研究グループ（PSVG）5または世界保健機関（WHO）11の基準を使用して確立することができる（表IおよびIIII）。

表I　多血症ベラ研究会（PVSG）および世界保健機関（WHO）の基準による多血症ベラの診断基準

真性多血症研究グループ⁵	WHO基準¹¹
主な基準 -赤血球量の増加男性：≥36mL/ kg 女性：≥32mL/ kg -動脈血酸素飽和度≥92％ -脾腫	主な基準 -ヘモグロビン> 18.5 g / dL（男性）、> 16.5 g / dL（女性）またはその他の赤血球量の増加の証拠 ^-JAK2V617FまたはJAK2エクソン12変異などの他の機能的に類似した変異の存在
マイナーな基準 -血小板数> 40×10 ⁹ / L -白血球数> 12× ¹⁰⁹ / L -白血球アルカリホスファターゼスコア> 100 -血清ビタミンB12> 900 pg / mLまたは血清非結合B12結合能> 2,200 pg / mL	マイナーな基準 -三系統の骨髄増殖を伴う年齢の細胞過多を示す骨髄生検 -血清エリスロポエチンレベルが正常基準範囲を下回っている -invitroでの内因性赤芽球コロニー形成
診断には、3つの主要な基準すべて、または最初の2つの主要な基準と任意の2つのマイナーな基準の存在が必要です。	診断には、メジャー基準と1つのマイナー基準の両方、または最初のメジャー基準と2つのマイナー基準の存在が必要です。

真性多血症研究グループ⁵

WHO基準¹¹

主な基準

-赤血球量の増加
- 男性：≥36mL/ kg
- 女性：≥32mL/ kg
-動脈血酸素飽和度≥92％
-脾腫

主な基準

-ヘモグロビン> 18.5 g / dL（男性）、> 16.5 g / dL（女性）またはその他の赤血球量の増加の証拠
^-JAK2V617FまたはJAK2エクソン12変異などの他の機能的に類似した変異の存在

マイナーな基準

-血小板数> 40×10 ⁹ / L
-白血球数> 12× ¹⁰⁹ / L
-白血球アルカリホスファターゼスコア> 100
-血清ビタミンB12> 900 pg / mLまたは血清非結合B12結合能> 2,200 pg / mL

マイナーな基準

-三系統の骨髄増殖を伴う年齢の細胞過多を示す骨髄生検
-血清エリスロポエチンレベルが正常基準範囲を下回っている
-invitroでの内因性赤芽球コロニー形成

診断には、3つの主要な基準すべて、または最初の2つの主要な基準と任意の2つのマイナーな基準の存在が必要です。

診断には、メジャー基準と1つのマイナー基準の両方、または最初のメジャー基準と2つのマイナー基準の存在が必要です。

表II　二次性多血症の原因

低酸素症
シアノーゼ性先天性心疾患（アイゼンメンゲル症候群、ファロット四徴症
慢性閉塞性肺疾患
閉塞性睡眠時無呼吸症候群
高所での生活
一酸化炭素中毒
たばこの吸い方
腎疾患
腎移植後
腎動脈狭窄症
多嚢胞性腎疾患
腫瘍
肝細胞がん
腎細胞がん
フォンヒッペルリンダウしょうこうぐん
褐色細胞腫
小脳血管芽細胞腫
異所性
エリスロポエチン投与
アナボリックステロイド
テストステロン補充療法

PV患者は心血管事故や脳血管事故、動脈血栓塞栓症や静脈血栓塞栓症などの血栓性イベントを発症する傾向があり、さらに、骨髄線維症や急性骨髄性白血病・骨髄異形成症候群へと進行することもある12。治療の主要な目標の一つは、これらの血栓性イベントを減少させることである;治療を受けた患者の生存期間の中央値は現在10年以上である。いくつかの試験では、様々な治療法の組み合わせの結果が調査されており、すべての試験で治療的な瀉血の重要性が結論づけられている。最も重要なものはPVSGプロスペクティブ試験で、400人の患者を無作為に割り付け、必要に応じて瀉血治療単独、クロラムブシルと瀉血治療の併用、または放射性リン酸塩（32P）と瀉血治療の併用に分け、20年間追跡調査を行ったものである。生存期間の中央値は、無作為に、脾臓摘出術単独、放射性リン酸塩、クロラムブシルの治療に割り付けられた患者でそれぞれ13年、11年、9年であった13,14。また、この研究では、特に最初の3年間の血栓症の発生率が瀉血治療単独治療群で増加していることが示された（32P治療群では16%であったのに対し、23%であった）。しかし、骨髄抑制療法を受けた患者と比較して、脾臓摘出術のみの治療を受けた患者では、血液学的悪性腫瘍と固形腫瘍の発生率が低かった。著者らは、瀉血術は全生存率が最も高いが、最初の3年間は血栓症のリスクが高くなると結論づけている13,14。血栓症の問題を解決するために、瀉血術に加えて高用量のアスピリンとジピリダモールを投与した別の試験が行われたが、高用量の抗凝固剤を追加することで消化管出血の発生率が増加することがわかった15。しかし、低用量のアスピリン（81mg）では、各種血栓性イベントのリスクが低下した。ヒドロキシウレアは、血栓症のリスクが高い患者や、治療的な瀉血に耐えられない患者の維持療法に使用できる16。他の治療法としては、インターフェロン-αを用いた治療や、本態性血栓性貧血に使用されるアナグレライドを用いた治療などがある。

瀉血術は現在、PV治療の主力と考えられている。瀉血術後に起こる可能性のある副作用は、献血後の副作用と同じである。違いは、任意の献血よりも頻繁に行われるため、患者さんは数回の治療で疲労感やめまいを訴えることがよくある。鉄欠乏症を発症することがあるが、通常は軽度の自己制限性貧血であり、症状が出ない限り鉄分の補給は必要ない。1,000人の献血者を対象としたある研究では、全血献血後3週間後に面接を行ったところ、最も多く報告された有害事象は腕の打撲であり、次いで腕の痛み、疲労、血管迷走神経反応、血腫、吐き気、嘔吐17となっている。治療用の瀉血術にはいくつかの制限がある：患者が不耐性であったり、患者の受容度が低かったり、末梢静脈へのアクセスが難しい場合がある。絶対的な禁忌はないが、相対的な禁忌としては、重度の心臓病や貧血が挙げられる。当院では、ヘマトクリットが40%以下になるまで毎日450mLの採血を行い、その後は通常、ヘマトクリット値に応じて1～2ヶ月ごとに一定間隔で維持採血を行っている。しかし、瀉血の間隔は様々で、2ヶ月に1回よりもはるかに長い場合もある。

PV患者の最適なヘマトクリット値に関する真のガイドラインはない。いくつかの研究では、血管閉塞エピソードのリスクを減らすためにヘマトクリット値を45%以下に維持することが示唆されている18。Thomas氏らは、ヘマトクリットを平均45.5%まで下げると、脳血流の大幅な改善を伴う全血粘度の低下と関連していることを示した（73%; P<0.001）19。しかし、Di Nisioらが行った最近の研究では、PV患者のヘマトクリット値と血栓症エピソードや死亡率との間に相関は見られなかった20。ヘマトクリット値の最適なカットオフを決定するために、イタリアで大規模な試験（CYTO-PV試験）が実施された21。この試験では、目標ヘマトクリット値を45%未満に維持した患者は、ヘマトクリット値を45%以上に維持した患者と比較して、心血管死と大血栓症の発生率が有意に低いことが示されたが、これはDi Nisioの知見とは対照的である。この大規模試験では、JAK2陽性の成人182例が低ヘマトクリット群（ヘマトクリット45%未満）に、JAK2陽性の成人183例が高ヘマトクリット群（ヘマトクリット45%以上）に無作為に割り付けられた。目標ヘマトクリットに達するまで1日おきまたは週2回の瀉血を受けた患者もいれば、ヒドロキシ尿素剤を投与された患者もおり、その両方の治療を受けた患者もいた。心血管イベントは低ヘマトクリット群で4.4%、高ヘマトクリット群で10.9%に発現した（ハザード比、2.69;95%CI:1.19～6.12;P=0.02）。この試験では、ヘマトクリットが45%以下であれば、血栓性イベントの発生率が低いことが示さ二次性多血症

二次性多血症はエリスロポエチン値の上昇が特徴で、PVとは区別されている。多くの疾患が二次性多血症を引き起こす可能性があるが、すべての患者さんが瀉血の候補になるわけではない。高度、喫煙、腎細胞癌、肝細胞癌、副腎腺腫、フォン・ヒッペル・リンダウ病、クッシング症候群、褐色細胞腫などは二次性多血症を引き起こす可能性があるが、これらは瀉血術の適応ではない（表II）。同様に、テストステロン療法を受けている性腺機能低下症の患者や、アナボリックステロイドを服用しているスポーツ選手が二次性多血症を発症した場合も、瀉血術の対象にはならない。しかし、慢性肺疾患やチアノーゼ性心疾患のような低酸素状態では瀉血術を行うことができる。歴史的には、慢性閉塞性肺疾患患者の二次性多血症の治療には瀉血術が用いられてきた。血液の粘度を下げることで、脳の灌流が改善されるとともに、感覚・精神機能も改善される23。また、酸素送達に影響を与えることなく、酸素消費量を有意に改善することができる（P<0.05）24。それは、運動耐性の改善だけでなく、狭心症の重症度の低下25,26の心拍出量の増加につながる。最近の症例報告では、慢性閉塞性肺疾患の挿管患者において、人工呼吸器からの離脱がより迅速で、より早く気管挿管が可能であることが示されている27。低酸素性肺疾患の患者で、気管支圧亢進症状やヘマトクリット値が56%を超えている場合には、この値を50～52%まで下げるための瀉血術を行うべきである（グレードB推奨：エビデンスレベルIII）。しかし、長期の酸素療法の方が良い場合もある（グレードA推奨：エビデンスレベル1A）28。

腎移植患者は赤血球症を伴う高血圧症を発症することがあり、そのような患者にはアンジオテンシン変換酵素阻害薬やアンジオテンシンII受容体拮抗薬に反応しない場合や、ヘモグロビン濃度が高い場合にこれらの薬剤と併用することができる場合には瀉血を行うことができる。瀉血は、これらの患者において収縮期血圧と拡張期血圧を有意に低下させることも明らかになった（P<0.01）29。移植後赤血球症の病因は完全には解明されていないが、多因子性のようである。少なくとも3つのホルモン系が役割を果たしている：エリスロポエチン、内因性アンドロゲン、レニン-アンジオテンシン系である。第一に、腎移植後の患者ではエリスロポエチンが上昇し、赤血球前駆細胞は試験管内試験でエリスロポエチンに対する感受性が上昇していることが明らかになった。第二に、レニンまたはアンジオテンシンIIを生体内試験で投与すると、エリスロポエチンの分泌が増加した。最後に、内因性アンドロゲンは赤血球前駆体を直接刺激し、レニン-アンジオテンシン系を活性化することで間接的に赤血球造血を促進することができる30。移植後の赤血球症に対する治療としては、アンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシンII受容体拮抗薬、または目標ヘマトクリットが45%未満（グレードC推奨：エビデンスレベルIV）28での除梗が挙げられる。

アイゼンメンゲル症候群やファロット四徴症などのチアノーゼ性先天性心疾患を有する患者は、チアノーゼに続発して赤血球症を発症する。ヘマトクリットが65%以上に達することがあり、過粘膜症の症状が現れることがある。2008年に米国心臓学会（American College of Cardiology/American Heart Association）はガイドラインを発表し、ヘモグロビン値が20g/dL以上、ヘマトクリット値が65%以上の症候性の患者に対して、鉄分の枯渇を避けるように注意しながら、治療的な瀉血術を行うことを推奨している31。シアノ型心疾患の患者は、瀉血時に体液を補充することで利益を得ることができ、また、高気嚢腫の症状があるが、一般的な目標ヘマトクリット値を示唆することができない場合には、等血性静脈切除術が推奨される（グレードB推奨：エビデンスレベルIII）。過度の瀉血は鉄欠乏を引き起こす可能性があるため、注意が必要であり、その結果、酸素送達が障害され、一定レベルのヘモグロビンの粘度が上昇して、症状の再発を引き起こす可能性がある。また、鉄剤補充療法はヘマトクリット値の急激な上昇を引き起こす可能性があるため、慎重に使用する必要がある（B級推奨：エビデンスレベルIII）28。

ヘモクロマトーシス

瀉血の主な適応の一つはヘモクロマトーシスであるが、ヘモクロマトーシスは一次型と二次型に分けられることに注意が必要である。遺伝性ヘモクロマトーシスは、しばしばHFEヘモクロマトーシスまたは1型と呼ばれ、原発性のグループの大部分を占め、その他は非HFEヘモクロマトーシスと呼ばれている32。原発性ヘモクロマトーシスの他のタイプには、若年性ヘモクロマトーシス（若年性ヘモクロマトーシス）があり、2型ヘモクロマトーシスとしても知られており、1型に比べて若年で発症する。若年性ヘモクロマトーシス自体は、変異遺伝子であるヘモジュベリン（HJV）とヘプシジン抗菌ペプチド（HAMP）またはHFE2Bによって、2A型と2B型に細分化される32。3型ヘモクロマトーシスは、トランスフェリン受容体-2（TFR2またはHFE3）を不活性化する変異によるものである32,33。4型ヘモクロマトーシスとアフリカ鉄過負荷は、溶質担体ファミリー40（鉄調節トランスポーター）としても知られるフェルロポーチン遺伝子、SLC40A1（旧名SLC11A334,35）の変異によるものである。その他のタイプとしては、新生児ヘモクロマトーシス（妊娠性自己免疫性肝疾患、GALDとも呼ばれる)アカエルロプラズマ貧血、先天性アトランスフェリ貧血、GRACILE症候群などがあるが、これらは非常に稀であると考えられている36,37。4型ヘモクロマトーシスのみが常染色体優性遺伝であるのに対し、他の疾患は常染色体劣性遺伝パターンを持つ疾患である32。このレビューでは、遺伝性（または1型）のヘモクロマトーシスのみを取り上げている。

二次性ヘモクロマトーシスの形態には、慢性溶血性貧血、過剰な非経口鉄サプリメントによる鉄中毒、および複数回の輸血を必要とするβ-タラサ血症大病、鎌状赤血球貧血、ダイアモンド-ブラックファン貧血または骨髄異形成症候群によって誘発されるものが含まれる。

遺伝性ヘモクロマトーシスは、北欧系の集団の間で最も一般的な重篤な遺伝性疾患である。1885年、トルソーは糖尿病患者のブロンズ色の皮膚色素沈着を観察した際に、ヘモクロマトーシスを最初に記述した38が、鉄の沈着とこの疾患の変化を結びつけ、現在の病名39に貢献したのは1889年のフォン・レックリングハウゼンである。常染色体劣性遺伝は、1935年にSheldonによって初めて指摘され40,原因となるHFEの突然変異は199641年にFederらによって発見された。2001年以前は、ヘモクロマトーシス患者の血液は、提供者がヘモクロマトーシスであることをラベルに記載しない限り、米国食品医薬品局（FDA）に従って廃棄されていた。2001年にSanchezらによって、ヘモクロマトーシス患者からの献血が健康なドナーからの血液と同じくらい安全であることが実証された後42,FDAは血液銀行のためのガイダンスを発表し、ドナーの状態についての情報を表示しないことを推奨した。FDAは、患者の治療用の瀉血は、そのユニットが同種血液供給に入る場合に限り無料で行わなければならないが、施設でヘモクロマトーシス患者から採取したユニットが廃棄される場合には、瀉血の費用を請求してもよいと述べている。また、FDAは、8週間に1回以上の頻度で献血を行う場合には、健康診断の実施と医療処方箋の確保を主張している43。症例の多くは、6番染色体上にあるHFE遺伝子のC282YとH63Dという2つの変異が原因である。その名が示すように、C282Yでは282番目のアミノ酸でチロシンがシステインに置き換わり、H63Dでは63番目のアミノ酸でアスパラギン酸がヒスチジンに置き換わる。遺伝性ヘモクロマトーシス患者の大多数はC282Yのホモ接合体であり、C282Y/H63Dのヘテロ接合体は5%未満である。第三の変異であるS65Cは、システインが65番目のアミノ酸でセリンに置き換わる変異であり、遺伝性ヘモクロマトーシスの軽度の形態に関与している44。

ヘモクロマトーシスの病態は完全には解明されていないが、当初、HFEは腸管細胞に作用し、突然変異すると鉄の吸収を増加させ、その後鉄過負荷を引き起こすと考えられていた。最近、動物を用いた研究では、HFE の変異が肝臓でのヘプシジンという別の分子の産生に障害を与え、その後の鉄過負荷の一因となることが示された45。正常な状態では、食事から摂取した鉄の大部分は十二指腸の腸細胞に吸収され、肝臓に取り込まれる。肝臓では、鉄はチトクロムなどの鉄含有タンパク質の合成に利用されたり、トランスフェリンと結合して骨髄や筋肉に運ばれ、赤血球ヘモグロビンに組み込まれ、ミオグロビンの合成に利用されたりする。残された鉄は肝臓でフェリチンとヘモシデリンという貯蔵タンパク質に結合して保管されている。脾臓と骨髄の網状内皮細胞は、老化した赤血球を貪食し、そのヘモグロビンを異化して鉄分を放出し、血漿に戻する。十二指腸腸細胞、鉄を貯蔵する肝細胞、脾臓マクロファージは、膜フェルロポーチン46を介して鉄を血漿中に放出する。ヘプシジンは、腸細胞の基底側表面や網状内皮細胞の漿膜に存在するフェルロポーチンと結合して鉄輸送を阻害する25-アミノ酸ペプチドである。ヘプシジンは、フェルロポーチンを阻害することで、腸細胞から肝門脈への鉄の分泌を抑制し、機能的に鉄の吸収を抑制するとともに、マクロファージからの鉄の放出を抑制するという2つのメカニズムにより、鉄の恒常性を維持している。このように、ヘプシジンの合成が低下すると、鉄分過多となる45。

遺伝性ヘモクロマトーシスは、様々な臓器や組織に鉄が過剰に沈着する多臓器疾患であり、多くの患者は無症状であったり、疾患に特異的でない徴候や症状を呈している。現在では、早期診断のため、糖尿病、肝硬変、皮膚のブロンズ変色という古典的な三位一体の症状はほとんど見られなくなってきている。最も一般的な臨床症状は、第2,3中手指節関節の関節炎を伴う疲労、嗜眠、関節痛であるが、他の関節も侵されることがある。肝障害も肝斑、肝硬変、肝細胞癌のリスク上昇を伴うことが多い。内分泌系の問題、特にインスリン抵抗性や糖尿病、甲状腺機能低下症や甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症、うっ血性心不全、不整脈、心膜炎などの心臓系の問題が生じることがある。あまり一般的ではない所見としては、皮膚の色素沈着や、魚介類から獲得したビブリオ・バルニフィカス、リステリア・モノサイトゲネス、イェルシニア・エンテロコリチカ、サルモネラ・エンテロ32などの感染症への感受性の増加が挙げられる。

早期診断が不可欠であり、これらの症状がすべて揃っている場合には、それ自体がヘモクロマトーシスを示唆するものであるが、若年者では臨床的に診断を下すのは必ずしも容易ではない。例えば、皮膚の色素沈着は、最初は目立たないが、慢性化しているため、患者は正常な皮膚の色だと解釈することが多い。疲労や関節痛などの他の症状はいずれも一般的なものであり、一般集団に特有のものではない。多くの場合、生物学的異常が診断を示唆する32。

ヘモクロマトーシスの最初のスクリーニング検査は、トランスフェリン飽和度（総鉄結合能飽和度（TIBC）としても知られている）である;これは特異性に欠けるため、血清フェリチンと組み合わせて使用されることが最も多い。トランスフェリン飽和度が45%を超え、血清フェリチンが上昇していれば、診断が示唆される32,47。遺伝子検査では、突然変異C282YおよびH63Dの存在を示すことで診断を確認する。肝生検は、診断を確認し、肝機能検査でフェリチンが著しく上昇した異常な症例の肝硬変の評価に用いられてきたが、磁気共鳴画像法（MRI）に基づく検査であるFerriScanの出現により、肝生検はその役割を失ってしまった。

遺伝性ヘモクロマトーシスの患者さんにとっては、瀉血治療検査が基本的な治療法となっているが、すべての徴候や症状が可逆的であるわけではない。瀉血の臨床的有用性を評価することは困難であり、無作為化研究はまだ行われていない。2,851人のヘモクロマトーシス患者を対象にした大規模な調査では、症状と治療的な瀉血に対する反応を評価するために、86%の患者が瀉血によって症状の一部または全部が改善したと報告しており、改善までの平均期間は39±67週間であったのに対し、瀉血に対して否定的な意見を持っている患者は15%以下であった48。最も多く報告された徴候や症状は、極度の疲労（54.4%)関節痛（43.5%)インポテンツや性欲減退（25.8%)皮膚の気管支炎（25.7%)心臓の鼓動（23.8%)抑うつ（20.8%)腹痛（20.3%）であった。皮膚気管支炎と極度の疲労感の改善（それぞれ58.8%、54.4%）が半数以上を占め、次いで、抑うつ（40.8%)腹痛（22.3%)インポテンツまたは性欲減退（12.7%)関節痛（9.2%)心ときめく（6.2%）となっている48。肝機能検査や肝線維症は、瀉血術後に改善する可能性がある49。

Andersonらは、C282Yのホモ接合体であるすべての人が、フェリチンが高いにもかかわらず、遺伝性ヘモクロマトーシスの徴候を発症するわけではないことを示している。彼らの研究では、9,174人から23人のC282Yホモ接合体が同定され、25年間追跡調査された。すべての被験者は無症状であり、ヘモクロマトーシスの既往診断を受けていなかった。平均トランスフェリン飽和度は50%以上、平均フェリチン値は400μg/L以上であった。25年間の追跡調査後、これらの患者ではトランスフェリン飽和度とフェリチン値がわずかに上昇していたが、臨床的に表在性のヘモクロマトーシスを発症した患者はおらず、不顕性のヘモクロマトーシスを発症したのは1人だけであった。ホモ接合体の2人は急性心筋梗塞を発症し、1人は糖尿病を発症し、2人の患者は関節痛を発症したが、健康診断で関節炎の臨床的徴候を認めず、皮膚の黒ずみや性腺機能低下症も認めなかった。治療用の瀉血は、合併症を予防するために症状のある患者、またはすでに末梢臓器障害を発症している患者で、血清フェリチンが男性または閉経後の女性で300μg/L以上、妊娠中の女性で200μg/L以上である場合に適応となる50。

脾臓摘出術では、各セッションで約200～250mgの鉄分を含む450mLの全血が採取される。瀉血の最適なレジメンやエンドポイントに関する真のガイドラインはない。ある著者は、血清フェリチン濃度が50ng/mL以下に低下し、トランスフェリン飽和度が50%以下になるまで、週1回の瀉血を推奨している51 。一方で、ヘモグロビン濃度が10～12g/dL、平均細胞量が正常下限、血清フェリチンが正常、TIBCが300μg/dLを超え、トランスフェリン飽和度が10%～20%になるまで瀉血を続けることを推奨している52 。Adamsらによると、これらの目標に到達した後は、血清フェリチンを50ng/mL～100ng/mLに維持するために、2～4ヶ月ごとに治療用の瀉血を行うべきであるとしている51。二次性ヘモクロマトーシスの患者に関しては、骨髄移植患者における複数回の輸血など、最初に鉄過負荷を引き起こした輸血の適応がなくなった場合には、遺伝性ヘモクロマトーシスと区別して、長期的な維持のための瀉血スケジュールは必要ない。

赤血球造血は、現在では瀉血術に代わる方法として考えられている。より多くの鉄分を除去することができ、必要とされる回数も少なくて済み、費用も瀉血術と同じです32,53。貧血やその他の併存疾患のために脾臓摘出術に耐えられない患者には、デスフェリオキサミンメシル酸塩またはデフェラシロックスが適応となる。肝硬変または肝細胞がんの患者には、起立性肝移植が唯一の解決策となっている53。

ポルフィリア・カタネア・タルダ

Porphyria cutanea tarda（PCT）は、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素欠損症によって引き起こされるまれな代謝障害で、肝臓、血漿、尿、時には糞便中にウロポルフィリノーゲンと高度にカルボキシル化されたポルフィリンが蓄積する。PCTには家族性のものが2つ、散発性のものが1つの3つのタイプがある。ほとんどの症例は散発性（約80%）であり、アルコール乱用、C型肝炎、エストロゲン使用、喫煙、肝シデ症、ヒト免疫不全ウイルス感染症などのいくつかの危険因子と関連している55。C型肝炎は最も重要な危険因子の一つであり、最近のシステマティックレビューとメタアナリシスでは、PCT患者の50%がC型肝炎に感染していることが判明しており、病態生理はまだ不明であるものの、PCTの病態に重要な役割を果たしていることが示唆されている56,57。HFE遺伝子変異、特にC282Yホモ接合はPCT患者でも発見されており、真のヘモクロマトーシスはまれではあるが、この疾患の鉄過剰を説明している57。

臨床的には、光過敏症、水疱、びらんを伴う皮膚脆弱性の亢進、日光に曝された部位に生じる色素沈着の亢進または低色素沈着などの慢性的な水疱性皮膚症状が特徴的であるが、これらの皮膚症状は特異的ではなく、診断を確定するものではない。肝硬変、線維症、肝細胞癌のリスクが高い散発性の場合には、特に肝臓病変もよくみられる54。PCTの診断には臨床的特徴と生化学的特徴の両方が必要である。臨床検査では、血漿中および/または尿中のウロポルフィリンおよびヘプタカルボキシルポルフィリンが著しく増加し、ペンタカルボキシルポルフィリンおよびヘキサカルボキシルポルフィリンの量が少ないことを示すポルフィリンのクロマトグラフィー分離が行われる。また、主にイソプロポルフィリンからなる糞便性ポルフィリンも増加しているが、赤血球性ポルフィリンは正常である57。家族性PCTでは遺伝子シークエンシングによるUROD活性解析が必須である58。

肝生検は、血清トランスアミナーゼ値の著明な上昇によって示される肝障害の場合に適応となるが、皮膚生検では炎症を最小限に抑えた表皮下水疱のみを示すことが多いため、ほとんど有益ではない54。治療の重要な側面は、アルコール、過剰な鉄分やエストロゲン、C型肝炎など、潜在的に障害を悪化させる可能性のある危険因子を避けることである。治療的な瀉血術は、長い間、PCT患者のほとんどに選択される治療法と考えられていた。Rocchiらによると、1回の瀉血で450mLの全血を採取し、ヘモグロビン値が11g/dL以下になるまで、または血清フェリチン値が正常値の下限に近い20ng/mL以下になるまで、2週間ごとに瀉血を繰り返すべきである。ほとんどの患者が寛解を達成するには6ヶ月を必要とするが、瀉血を開始してから3ヶ月目には臨床的な改善が見られることがある60。ヒドロキシクロロキンはポルフィリンの産生を減少させるという点では瀉血術よりも優れていることがわかったが、肝疾患はヒドロキシクロロキン群でより重篤であった61。瀉血術とデスフェリオキサミン注射の間には違いは見られなかった62。

皮膚の水疱が消失する最初の徴候は、平均して2～3ヵ月、最大で9ヵ月であった;その後、皮膚の脆弱性、多毛症、色素沈着の改善がみられたが、偽性強皮症は一部の患者では改善することがあった59。尿中ポルフィリン値は正常に戻るが、肝機能検査では脾臓摘出術後に改善することがあるが、肝障害の程度は改善しない63,64。寛解が達成された後や鉄欠乏性貧血が発生した場合には瀉血術を中止しなければならないが、特に過度の飲酒などの危険因子が残っている場合には、治療開始から5年間は再発する可能性がある65。

その他の適応症

瀉血はアルツハイマー病の治療の一環として、鉄負荷を減らすことで、アルツハイマー病の発症と進行に重要な役割を果たしている可能性が示唆されているが、これは理論的なものであり、この仮説を裏付けるためには臨床試験が必要である66。

Leoらの無作為化比較試験では、瀉血による鉄分の減少ががん発生のリスクを低下させることが観察された（悪性腫瘍38件に対し、鉄分減少療法を行わなかった群では60件;ハザード比0.65;P=0.036）。また、瀉血を行った群では死亡率が低下することも観察された（ハザード比0.49;P=0.009）67。しかし、この研究はもともと心血管疾患を対象とした研究であり、2群間のがんリスクを比較することを目的としたものではなかった。したがって、報告されたデータは予備的なものと考えるべきであり、さらなる研究が必要であるため、フェリチンと鉄のレベルを下げることで、選択されていない健康な個人におけるがんの発生率が減少すると結論づけることはできない67。

鉄および血清フェリチンは、高脂血症、糖尿病および他の心血管危険因子と関連しており、鉄レベルを低下させることがこれらの危険因子を減少させるのに役立つと推測されていた。瀉血による鉄低下を受けたメタボリックシンドローム患者は、対照群と比較して収縮期血圧、グルコース、HbA1C、HDLコレステロール、鉄、フェリチンの値に統計学的に有意な差があった（P＜0.001）。LDLコレステロールも減少したが、統計学的に有意な程度ではなかった（P=0.16）68。しかし、著者らは、この試験にはいくつかの限界があると指摘している。第一に、メタボリックシンドロームの定義があまり具体的ではなく、患者のサンプルが少なかったため、この結果は一般的なメタボリックシンドローム患者には適用できない可能性がある。第二に、この試験は盲検化されていない。第三に、患者のライフスタイルをコントロールすることができず、試験期間中のライフスタイルの変化が脂質パネルと血圧の改善につながった可能性がある。最後に、試験期間はわずか6週間であり、より長いフォローアップ期間を持つ将来の試験が必要である68。

C型慢性肝炎患者は体内から鉄を排除することが困難であるため、鉄毒性が発生し、鉄がC型慢性肝炎の病態に関与している可能性があると考えられている。ある試験では、インターフェロン単独群と比較して、瀉血治療を併用した群では、インターフェロン群と比較して、より優れた持続的なウイルス反応が得られたことが示された（それぞれ27%対12%）69。著者らは、C69型慢性肝炎の治療においては、瀉血はインターフェロンの補助療法として有用であると結論づけている。Sartoriらは、インターフェロン治療に反応しない患者に対する瀉血術の効果を研究し、C型慢性肝炎患者の50%において、肝機能検査の改善（P<0.003）と同時に、組織学的な肝臓の変化を改善できることを示した（P=0.002）70。しかし、これはレトロスペクティブな研究であり、インターフェロンをベースとした治療を受けている患者は、ペギル化インターフェロンや併用療法がまだ利用可能ではなかった時期に募集された70。このような結果にもかかわらず 2006年に米国消化器病学会はC型肝炎の管理に関するガイドラインを発表し、C型慢性肝炎患者の治療法としては現在のところ瀉血術は推奨できないとしている71。

鎌状赤血球症（SSまたはSA）の患者さんには、単独またはヒドロキシ尿素剤との併用でも効果があるかもしれない。脾臓摘出術はヘモグロビン濃度を下げることで血液の粘度を低下させ、平均肋骨ヘモグロビン濃度を低下させ、鎌状赤血球症におけるHbS分子の重合を減少させる72。Bouchairらは、頻繁に痛みを伴う危機に苦しんでいる鎌状赤血球症の子供7人を対象とした研究で、4年間に渡って頻繁に行われた瀉血検査によって、4年間の観察期間中に、入院日数を年間144日から 20日、5日、6日、1日へと有意に減少させることができたことを実証した。ヘモグロビン濃度は、瀉血前の平均10.7g/dLから瀉血後には有害事象なしで約9g/dLまで低下した72。しかし、この研究は限られた数の患者を対象としたものであり、さらに、ヘモグロビン濃度が高い患者のみが瀉血治療の恩恵を受ける可能性が高い。したがって、これらの結果からは決定的な結論を導き出すことはできず、所見を確認するためには、より多くの患者を対象としたシリーズが必要となるだろう72。別の研究では、13人の鎌状赤血球疾患患者において、週1回の瀉血が痛みを伴う危機の期間、頻度、重症度を改善したことが示されている。これはレトロスペクティブな研究であり、著者らは、定期的な瀉血のプラセボ効果はかなりのものであり、さらに、鎌状赤血球症の危機の改善は年齢の上昇に伴って起こるようであると指摘している。しかし、瀉血の有益な効果は瀉血を開始してから3ヶ月以内に明らかになり、このような効果は年齢の上昇に起因するものではなかった73。