COVID-19 症状/呼吸器系以外の損傷

この記事は約17分で読めます。
Generic selectors
Exact matches only
記事タイトル検索
記事内容検索
Search in posts

コロナウイルス  メモ書き

サイトのご利用には利用規約と免責事項への同意が必要です。

概説

SARS-Cov2ウイルス感染の呼吸器系以外への損傷に関する現在の理解、体系的な検討 (消化器系、泌尿生殖器系、中枢神経系、循環器系)

New understanding of the damage of SARS-CoV-2 infection outside the respiratory system
Since early December 2019, a number of pneumonia cases associated with unknown coronavirus infection were identified in Wuhan, China, and many additio…

COVID-19と内分泌系:未踏の領域を探る

COVID-19 and the endocrine system: exploring the unexplored
膵臓

ACE2 は膵臓で発現し、mRNA レベルは肺よりも膵臓の方が高い。発現は膵島と同様に外分泌膵臓で見られます。外分泌膵障害は、非重症および重症のCOVID-19患者の1-2%および17%で、それぞれ血清アミラーゼおよび/またはリパーゼの上昇として発現します[2]。

どんな大きな病気でもストレスに関連した高血糖と関連する可能性がありますが、Yangらは、グルココルチコイドの投与を受けたことのないSARS(SARS-CoV、SARS-CoV-2の「いとこ」が原因)患者は、非SARS肺炎患者と比較して、空腹時血糖値が有意に高いことを報告しています

生殖腺

精巣ではACE2の発現が高く、精巣におけるACE2のmRNAとタンパク質の発現量は、人体の中で最も高いレベルにあります。さらに、ライディッヒ細胞、セルトリ細胞、精巣はすべてACE2を発現しています。

それにもかかわらず、COVID-19の血清テストステロンレベルは慎重に解釈する必要があります。なぜなら、いかなる急性重篤な病気でも視床下部-下垂体-精巣軸の抑制を引き起こし、生化学的に黄体形成ホルモン(LH)、卵胞刺激ホルモン(FSH)、テストステロンの低下として現れるからです。

しかし、COVID-19の男性81人を対象とした最近の研究では、年齢をマッチさせた健康な男性100人と比較して、血清総テストステロン(T)が低い(統計的には有意ではないが)一方で、血清LHが有意に高いことが示された。

血清T:LH比もCOVID-19患者では有意に低く、疾患の重症度と負の関係があった[18]。COVID-19の男性における血清LHの上昇は、視床下部-下垂体-精巣軸の抑制の可能性を否定し、原発性ライディッヒ細胞障害の可能性を示唆している。この観察によれば、SARSの合併症として睾丸炎が知られていたことに注目すべきである[19]。さらに、SARS-CoV感染は、雄マウスの血清テストステロンを有意に減少させることが示された[20]。

副腎

インフルエンザウイルスと同様に、SARS-CoVによって利用される主要な免疫侵襲戦略の一つは、宿主のコルチゾールストレス応答をノックダウンすることである。非常に興味深い仮説として提案されていたのは、宿主の副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)の分子模倣である特定のアミノ酸配列がSARS-CoVによって発現しているということです。

このような分子模倣は、ウイルス粒子に対して産生された抗体が循環するACTHを不用意に破壊するため、ストレス誘発性コルチゾールの上昇を実際に鈍らせることができる[21]。SARS-CoV-2の蛋白質のほとんどが元のSARS-CoVの蛋白質と非常に相同性が高い(95~100%)という事実から、SARS-CoV-2も同様に分子模倣の戦略を採用しているのではないかと考えられる[22]。

したがって、重度のCOVID-19を有する患者は、重篤な疾患に関連したコルチコステロイド不全(CIRCI)を発症しやすいかもしれない。しかし、COVID-19患者のコルチゾール動態に関するデータはまだ得られていない。それにもかかわらず、臨床家はCOVID-19患者における相対的なコルチゾール欠乏の可能性に注意しなければならない。

特筆すべきは、SARS発生時に短時間、高用量のグルココルチコイドを無差別に使用したことが疑問視されており、普遍的に有用であるとは認められていないことである。COVID-19患者31人を対象とした最近の研究では、コルチコステロイド治療はウイルスクリアランス時間、入院期間、症状の持続時間とは関連していないことが示された [23]。

COVID-19におけるコルチコステロイドの有効性と安全性に関する別の臨床試験が現在進行中である(NCT04273321)。それにもかかわらず、原発性副腎不全(PAI)の患者は下気道感染症のリスクが高いため、現在進行中のパンデミックの中で特別な予防措置をとるべきである。

副腎の危機を避けるために、COVID-19の疑いがある場合には、病欠日ガイドラインに注意し、副腎皮質ステロイドの投与量を自分で増やすべきである。COVID-19を発症しているPAI患者は、グルココルチコイドの非経口投与を必要とすることがある;COVID-19患者では低カリウム血症が報告されているので、血清カリウムは厳密にモニターされるべきである[8]。

視床下部-下垂体

COVID-19患者では神経学的症状が発現し、特に低汗症が含まれる。嗅上皮支持細胞によるACE2の発現が、これらの嗅覚症状の多くを説明している可能性がある [24]。中枢神経系(CNS)へのウイルスの侵入経路は不明のままであり、血行性経路を経由するか、あるいは直接篩状板を経由するかのどちらかである。

視床下部および下垂体組織はACE2を発現しており、理論的にはウイルスの標的となりうる。実際、剖検調査では、視床下部で浮腫と神経細胞の変性、およびSARSゲノムの同定が示されています。

SARSにおける視床下部-下垂体の関与を示す生化学的証拠は、2005年にLeowらによって初めて報告された。SARS生存者61人を回復後3ヵ月およびその後も定期的に評価した。

患者の40%に中枢性低コルチゾール症の証拠が認められ、その大部分(62.5%)は1年以内に消失した。特筆すべきは、中心性低コルチゾール症を有する患者の87.5%が、最初の募集時に疲労および/または姿勢のめまいを経験していたことである。

少数の患者(5%)は中枢性甲状腺機能低下症も有していた。著者らは、可逆性の甲状腺機能低下症や直接視床下部の損傷により、視床下部-下垂体機能障害の状態になっている可能性を提案していた[25]。現在のところ、COVID-19の患者についてはそのようなデータはないが、神経症状の頻度が高いことから、SARS-CoV-2は視床下部-下垂体にも直接または免疫介在性下垂体炎を介して影響を及ぼす可能性があると考えられる。

したがって、臨床家はCOVID-19生存者、特に原因不明の疲労、倦怠感、倦怠感、倦怠感、起立性めまい、食欲不振および無気力を訴えている患者では、中枢性低コルチゾール症を疑う閾値を低くすべきである。

下垂体-視床下部障害を有する患者は、しばしば基礎となる多汗症(DI)を有している;多汗症患者におけるCOVID-19は、発熱およびタキプネアによる不可逆性の水分喪失を引き起こし、最終的には高ナトリウム血症を引き起こす可能性がある [26]。したがって、患者と治療担当医はこの点に注意する必要がある。

甲状腺

コロナウイルスによる甲状腺の関与に関するデータは最も少ない。2003年のSARS発生時に行われた研究では、SARS患者の血清T3とT4のレベルが対照群に比べて急性期と回復期の両方で低かったことが報告されている。これは単に、基礎となる副甲状腺機能不全症候群を示唆している可能性がある。

甲状腺機能不全症候群の集中治療患者は、コロイドの枯渇に伴う甲状腺濾胞サイズの減少の結果、平均甲状腺重量が低下する傾向がある [27]。しかし、SARS患者5人の剖検研究では、甲状腺の濾胞細胞と傍濾胞細胞の著しい破壊が示されている[28]。濾胞細胞の破壊はT3とT4の低下として現れ、傍濾胞細胞の損傷は理論的には血清カルシトニンの低下につながる。これは、回復したSARS患者に見られる大腿骨頭の骨壊死のもっともらしいメカニズムとして提案されている;カルシトニンの欠乏は破骨細胞の阻害を引き起こし、骨壊死を引き起こす [28]。

甲状腺機能または甲状腺病理に関するデータは、COVID-19ではまだ得られていない。英国甲状腺協会と内分泌学会(BTA/SfE)は、COVID-19パンデミック時の甲状腺機能障害に特有の問題に関するコンセンサス声明を発表している。基礎となる甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者には、通常通り処方された薬を継続することが推奨される。しかし、抗甲状腺薬(ATD)を服用している患者は、まれではありますが、無顆粒球症のリスクがあります。

無顆粒球症の症状はCOVID-19の症状と重なることが多く、臨床的に両者を鑑別することは困難である。したがって、無顆粒球症を示唆する症状が発現したATD患者は、直ちに本剤を中止し、早急に全血球検査を受けることが推奨される。

血栓症

コロナウイルスの血栓の謎が激化
https://www.nature.com/articles/d41586-020-01403-8
オランダとフランスからの研究は、血栓が危篤状態COVID-19患者の20~30%で発生することを示唆している。 COVID-19に感染した3人の肺と皮膚のサンプルを調べたところ、毛細血管が血栓で詰まっていることがわかった。

「これは重度の感染症の人に見られるものではない 」

「これは本当に新しいことだ」
いくつかの人々が血液中の酸素濃度が決定的に低い理由や、なぜ機械的な換気がしばしば助けにならないのかを説明するのに役立つかもしれない。

これは「二重攻撃だ」とオドネル氏は言う。

肺炎は、肺の小さな嚢に液体や膿を詰まらせる。

そして、小さな血栓が酸素を含む血液の移動を制限する。

ウイルスの影響

なぜこの血栓ができるのかはまだ謎である。一つの可能性としては、SARS-CoV-2が血管を構成する内皮細胞を直接攻撃していることが考えられる。内皮細胞は、ウイルスが肺細胞に侵入する際に使用するのと同じACE2受容体を持っている。

スイスのチューリッヒ大学病院とマサチューセッツ州ボストンのブリガム・アンド・ウィメンズ病院の研究者は、腎臓組織内の内皮細胞でSARS-CoV-2を観察した6。カナダのオタワ大学心臓研究所の主任科学者ピーター・リュー氏は、健康な人の場合、血管は「非常に滑らかに裏打ちされたパイプ」であると言う。この内張りは、血栓の形成を積極的に阻止している。

しかし、ウイルスに感染すると、これらの細胞にダメージを与え、このプロセスを誘発するタンパク質の産生を促すことができる。

 

免疫系へのウイルスの影響もまた、血栓形成に影響を与える可能性がある。ある人では、COVID-19は免疫細胞に化学シグナルの奔流を促し、炎症を増大させ、それが様々な経路を介して凝固や凝血につながる。

ウイルスは補体システムを活性化するようで、血液凝固に拍車をかける防御機構である。ローレンスの研究グループは、COVID-19を発症した人の肺や皮膚組織の小さな血管が詰まっていることを発見した。

補体、炎症、凝固というこれらのシステムはすべて相互に関連していると、カナダのバンクーバーにあるブリティッシュコロンビア大学の血液学研究プログラムのディレクターであるアグネス・リー氏は言う。”COVID患者の中には、これらのシステムのすべてがハイパードライブ状態になっている患者もいる。”

COVID-19はどうやって殺すのか? 不確実性が治療法の選択を妨げている

しかし、Lee氏は、COVID-19に特異的ではない他の因子が関与している可能性があると付け加えている。入院した患者は、一般的に血栓症の危険因子を多く持っている。高齢者や太りすぎ、高血圧や糖尿病の可能性がある。

高熱を呈し、重症であるため、おそらく動けなくなっていると思われる。彼らは凝血への遺伝的素因を持っているか、またはリスクを増加させる薬を服用している可能性があります。「それは一種の完璧なサイトカインストームだ。」と彼は言う。

新しい治療法の競争

研究者たちはCOVID-19患者の血栓がどのようにして起こるのかを解明し始めているが、血栓を予防し、破壊することを目的とした新しい治療法の試験に全力で取り組んでいる。

血液をサラサラにする薬は、集中治療室の患者の標準治療であり、COVID-19患者も例外ではない。しかし、投与量については熱い議論が交わされている。

“現在の問題は、どのくらい積極的にすべきかということです “と、ボストンのベス・イスラエル・ディーコネス医療センターの血栓止血・血栓症部門のチーフRobert Flaumenhaftは言う。

ニューヨーク市のマウントサイナイ医科大学の研究者は、機械換気でCOVID-19を持つ入院者が血液シンナーを投与された場合、それらで治療されなかった人よりも低い死亡率を持っていたことを報告した。しかし、チームはこの観察のための他の説明を排除することができず、これらの薬の高用量はリスクを運ぶ。

ニューヨーク市のコロンビア大学では、COVID-19で重症化している人を対象に、血栓予防のための血液シンナーの標準用量と高用量を比較する臨床試験を開始している。カナダとスイスでも同様の試験が計画されている。

また、Beth Israel Deaconess Medical Centerの科学者たちは、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)と呼ばれるより強力な血栓破壊薬を評価する臨床試験の登録を開始した。この薬はより強力であるが、血液サラ-ナーよりも重篤な出血のリスクが高い。

コロナウイルス治療薬レムデシビルへの期待が高まる

科学者たちは、これらの試験などが、医師が困難な治療判断を下すのに必要なデータを提供してくれることを期待している。Lee氏は、「反動的な医療」が多発していることを憂慮している。

“人々は自分の地域や個人的な経験に反応して治療法を変えているのです」と彼女は言う。彼女は、「しかし、我々は主なことを覚えておかなければならないのは、まず害を及ぼさないということです」と、その衝動を理解している。

深部静脈血栓症

Extremely High Incidence of Lower Extremity Deep Venous Thrombosis in 48 Patients with Severe COVID-19 in Wuhan | Circulation

重症のCOVID-19患者では下肢深部静脈血栓症の発生率が非常に高いことがわかった。

2002年のSARS流行時には、深部静脈血栓症(DVT)が20.5%、肺塞栓症(PE)が11.4%であったが、COVID-19の高死亡率に血栓症が寄与しているかどうかは不明である

今回の調査では,COVID-19によりICU治療を受けた患者の全体的なDVT発症率は,これまでに示されていたものよりもはるかに高かった。Prophylaxis for Thromboembolism in Critical Care Randomized Trialでは、抗凝固療法としてダルテパリンとヘパリンを投与された患者の下肢VTE発症率は5.1%(96/1873)、5.8%(109/1873)であった。

H1N1感染の重症患者でも、下肢深部静脈血栓症(DVT)の発生率は12.7%(9/71)であった3。

凝固活性化もまた、持続的な炎症反応と関連している可能性がある。

感染そのもののほかに、完全な安静、機械的換気、静脈カテーテル治療も重症COVID-19患者で観察される血栓症のリスクの高さに寄与する可能性がある。

我々の研究では、血栓の大部分は下肢遠位部で検出されたが、近位下肢深部静脈ではわずか10.4%であった。近位部深部静脈血栓症(DVT)の発生率が低いのは、入院中に予防的な抗凝固療法として低分子ヘパリンを投与したことに起因すると考えられる。

また、遠位深部静脈血栓症(DVT)による肺塞栓症のリスクは近位深部静脈血栓症(DVT)に比べて低いが、ふくらはぎから発生した血栓の多くは上向きに広がる傾向があることが報告されている

せん妄

せん妄は、初期の研究では、COVID-19の患者の20~30%で示され、全年齢層の重症患者では60~70%で、入院中にせん妄や精神状態の変化を示す。 現在の診断のガイドラインには、日常的なせん妄が含まれておらず、検出不足につながる可能性がある。

Delirium: a missing piece in the COVID-19 pandemic puzzle
Older people are most vulnerable to severe COVID-19 infections and mortality.Current guidance for diagnosis does not routinely include delirium, which may lead

造血

COVID-19, Renin-angiotensin System and Hematopoiesis - PubMed
COVID-19, Renin-angiotensin System and Hematopoiesis

局所造血性骨髄(BM)レニナンジオテンシン系(RAS)の存在

ホジキン病のリンパ節のリンパ腫関連マクロファージにおけるACEの発現亢進は、局所RASに関して以前に実証されている。

皮膚病変

皮膚病変を呈したCOVID-19感染者14例の観察研究。

皮膚病変は、おそらく健康な個人の皮膚血管の免疫学的応答が原因であり、COVID-19感染の晩期症状を表すと考えられる。

高齢の急性COVID-19陽性患者に同様の兆候がないことは、この仮定を裏付けるものである。
Acral cutaneous lesions in the Time of COVID‐19
Coronavirus disease 2019 (COVID‐19) has become a pandemic condition, yet little is known about its dermatologic manifestations. We report here on peculiar (pern...

 

筋肉痛

筋肉痛は全身性炎症とサイトカイン反応を反映しているかもしれないと一般的に提唱されている。

複数の研究により、COVID-19発症時の筋肉痛が一般的な症状であることが示された。(最大で36%)

しかし分析の結果は、筋肉痛は重度COVID-19の予後因子ではないことが示唆された。

World Journal of Emergency Medicine

アスペルギルス症

COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis - PubMed
COVID-19 Associated Pulmonary Aspergillosis

初期のコホート研究では、ICUに入院した患者のかなりの致死率が報告されており、そのうち半数が二次感染を発症していた[1]。

2月下旬、オランダ南部がCOVID-19のホットスポットとして浮上し、ICUに入院したCOVID-19患者に侵襲性肺アスペルギルス症(IPA)が発生していることが明らかになった。

発生から3週間の間に135人の成人患者がアンフィア・ブレダ病院(700床の教育病院)に入院し,COVID-19が実験室で確認された。これらの患者のうち31人(23%)がICUでの機械換気を必要とした。11人のCOVID-19 ICU患者が二次感染を発症し、そのうち6人(19ꞏ4%)が侵襲性肺アスペルギルス症(IPA)と推定された。

5人の患者でAspergillus fumigatusを同定し、3人の患者では気管支肺胞ラバージ(BAL)液にAspergillus抗原ガラクトマンナン(GM)(Platelia Aspergillus, Biorad)が陽性であった(表1)。3名の患者は肺疾患の既往歴があったが、EORTC/MSGERC宿主因子陽性は認められなかった[2]。

CAPA診断前に他の免疫抑制薬は投与されておらず、全員がCOVID-19に対してクロロキンとロピナビル/リトナビルによる治療を受けていた。COVID-19のICU患者の臨床的特徴には、CAPAが推定された患者と推定されなかった患者との間に有意差はなかった(表2)。CAPAはCOVID-19の症状発現から中央値で11.5日後(範囲8-42)、ICU入院から中央値で5日後(3-28)に発現した。胸部CTPスキャンは、真菌感染の明らかな徴候がない1人の患者で実施された。1人の患者では気管支鏡検査が異常で、左気管支にムコ状の白色痰が認められた。

血清GMは3例で陰性であった。4例(66ꞏ7%)がICU12日中央値(11~20日)で死亡した。汚染のリスクを考慮して剖検は実施されなかった。 考察 我々は31人のICU患者のコホートにおいて、推定アスペルギルス症の高い発生率(19ꞏ4%)を観察したが、これはCOVID-19患者がIPAを発症するリスクがあることを示している可能性がある。

COVID-19患者では、二次性真菌感染症の報告が増えている。中国武漢の研究では、9人中3人に二次感染が報告されている

3%)の患者と17人中6人(35ꞏ3%)の重症患者に認められた[3,4]。

Lescureらは、A. flavusに対する抗真菌治療を受けたCOVID-19 ICU患者で、症状発症後24日目に死亡したと報告している[5]。フランスのCAPAシリーズの全死亡率は9例中3例(33ꞏ3%)、ドイツのCAPAシリーズは5例中4例(80ꞏ0%)であった[7,8]

このCOVID19例における二次性アスペルギルス症の高い発生率は、オランダやベルギーのICUで報告されているインフルエンザ関連肺アスペルギルス症(IAPA)の高い発生率(16%と23%)と類似している[9]。

小児への影響

「SARS-CoV-2関連の炎症性症候群が英国の子供たちに出現している、またはこれらの症例に関連するまだ特定されていない別の感染性病原体が存在するかもしれないという懸念が高まっている。」

症例には共通して、「トキシックショック症候群と非定型の川崎病の重複する特徴があり、血液パラメーターが小児の重度のcovid-19と一致している」

腹部の痛みと胃腸の症状だけでなく、心臓の炎症も一般的な特徴として報告された。

これらのケースの絶対数は非常に少なく、現時点では少数である

Covid-19: concerns grow over inflammatory syndrome emerging in children
Doctors in the UK have been warned over a rising number of children presenting with a multisystem inflammatory state and needing intensive care. In an urgent a...

中毒性ショックと川崎病

小児感染症コンサルタントのカリン・モシャルは、COVID-19の子供たちの多くは「中毒性ショックと川崎病の間の臨床症状」に該当するが、それは川崎病とは別個の症候群であるように見えると述べた。

モシャル 氏はまた、「古典的な川崎病の患者グループの5歳未満であり半分は 2 歳未満ですが、私たちが見ている患者の年齢層ははるかに上の年齢で、7,8歳から17歳まで、13、14歳前後の10代が大半を占めています。腹痛、下痢、胃腸症状と持続的な発熱がこのグループでは特に顕著です。」と述べた。

GOSHの小児科・新生児集中治療コンサルタントであるソフィー・スケレット氏は、彼女の診療科では中毒性ショック型の症状を持つ患者が増えているが「ある種の心臓病 」を持つ患者も増えていると述べた。多くの患者は「虫垂炎の疑いがある 」と言った。

Attention Required! | Cloudflare

早産・新生児への影響

現在、妊娠中の患者の母体のSARS-CoV-2感染、早産と新生児の転帰不良との間に関連性を示す証拠が増えている。

COVID-19の症例では対照群に比べて早産の発生率が有意に増加しており、膜の早期破裂や胎盤出血などの妊娠合併症に起因しているとの報告している。

COVID-19 in Pregnancy: Risk of Adverse Neonatal Outcomes - PubMed
We read with great interest the study by Siyu Chen and colleagues. The authors evaluated the clinical features and outcomes of five pregnant patients with COVID...
タイトルとURLをコピーしました