コロナウイルス　　メモ書き

概説

SARS-Cov2ウイルス感染の呼吸器系以外への損傷に関する現在の理解、体系的な検討 （消化器系、泌尿生殖器系、中枢神経系、循環器系）

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220303875

COVID-19と内分泌系：未踏の領域を探る

link.springer.com/article/10.1007%2Fs40618-020-01276-8

膵臓

ACE2 は膵臓で発現し、mRNA レベルは肺よりも膵臓の方が高い。発現は膵島と同様に外分泌膵臓で見られます。外分泌膵障害は、非重症および重症のCOVID-19患者の1-2％および17％で、それぞれ血清アミラーゼおよび/またはリパーゼの上昇として発現します[2]。

どんな大きな病気でもストレスに関連した高血糖と関連する可能性がありますが、Yangらは、グルココルチコイドの投与を受けたことのないSARS（SARS-CoV、SARS-CoV-2の「いとこ」が原因）患者は、非SARS肺炎患者と比較して、空腹時血糖値が有意に高いことを報告しています

生殖腺

精巣ではACE2の発現が高く、精巣におけるACE2のmRNAとタンパク質の発現量は、人体の中で最も高いレベルにあります。さらに、ライディッヒ細胞、セルトリ細胞、精巣はすべてACE2を発現しています。

それにもかかわらず、COVID-19の血清テストステロンレベルは慎重に解釈する必要があります。なぜなら、いかなる急性重篤な病気でも視床下部-下垂体-精巣軸の抑制を引き起こし、生化学的に黄体形成ホルモン（LH）、卵胞刺激ホルモン（FSH）、テストステロンの低下として現れるからです。

しかし、COVID-19の男性81人を対象とした最近の研究では、年齢をマッチさせた健康な男性100人と比較して、血清総テストステロン（T）が低い（統計的には有意ではないが）一方で、血清LHが有意に高いことが示された。

血清T:LH比もCOVID-19患者では有意に低く、疾患の重症度と負の関係があった[18]。COVID-19の男性における血清LHの上昇は、視床下部-下垂体-精巣軸の抑制の可能性を否定し、原発性ライディッヒ細胞障害の可能性を示唆している。この観察によれば、SARSの合併症として睾丸炎が知られていたことに注目すべきである[19]。さらに、SARS-CoV感染は、雄マウスの血清テストステロンを有意に減少させることが示された[20]。

副腎

インフルエンザウイルスと同様に、SARS-CoVによって利用される主要な免疫侵襲戦略の一つは、宿主のコルチゾールストレス応答をノックダウンすることである。非常に興味深い仮説として提案されていたのは、宿主の副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）の分子模倣である特定のアミノ酸配列がSARS-CoVによって発現しているということです。

このような分子模倣は、ウイルス粒子に対して産生された抗体が循環するACTHを不用意に破壊するため、ストレス誘発性コルチゾールの上昇を実際に鈍らせることができる[21]。SARS-CoV-2の蛋白質のほとんどが元のSARS-CoVの蛋白質と非常に相同性が高い（95～100％）という事実から、SARS-CoV-2も同様に分子模倣の戦略を採用しているのではないかと考えられる[22]。

したがって、重度のCOVID-19を有する患者は、重篤な疾患に関連したコルチコステロイド不全（CIRCI）を発症しやすいかもしれない。しかし、COVID-19患者のコルチゾール動態に関するデータはまだ得られていない。それにもかかわらず、臨床家はCOVID-19患者における相対的なコルチゾール欠乏の可能性に注意しなければならない。

特筆すべきは、SARS発生時に短時間、高用量のグルココルチコイドを無差別に使用したことが疑問視されており、普遍的に有用であるとは認められていないことである。COVID-19患者31人を対象とした最近の研究では、コルチコステロイド治療はウイルスクリアランス時間、入院期間、症状の持続時間とは関連していないことが示された [23]。

COVID-19におけるコルチコステロイドの有効性と安全性に関する別の臨床試験が現在進行中である（NCT04273321）。それにもかかわらず、原発性副腎不全（PAI）の患者は下気道感染症のリスクが高いため、現在進行中のパンデミックの中で特別な予防措置をとるべきである。

副腎の危機を避けるために、COVID-19の疑いがある場合には、病欠日ガイドラインに注意し、副腎皮質ステロイドの投与量を自分で増やすべきである。COVID-19を発症しているPAI患者は、グルココルチコイドの非経口投与を必要とすることがある；COVID-19患者では低カリウム血症が報告されているので、血清カリウムは厳密にモニターされるべきである[8]。

視床下部-下垂体

COVID-19患者では神経学的症状が発現し、特に低汗症が含まれる。嗅上皮支持細胞によるACE2の発現が、これらの嗅覚症状の多くを説明している可能性がある [24]。中枢神経系（CNS）へのウイルスの侵入経路は不明のままであり、血行性経路を経由するか、あるいは直接篩状板を経由するかのどちらかである。

視床下部および下垂体組織はACE2を発現しており、理論的にはウイルスの標的となりうる。実際、剖検調査では、視床下部で浮腫と神経細胞の変性、およびSARSゲノムの同定が示されています。

SARSにおける視床下部-下垂体の関与を示す生化学的証拠は、2005年にLeowらによって初めて報告された。SARS生存者61人を回復後3ヵ月およびその後も定期的に評価した。

患者の40％に中枢性低コルチゾール症の証拠が認められ、その大部分（62.5％）は1年以内に消失した。特筆すべきは、中心性低コルチゾール症を有する患者の87.5％が、最初の募集時に疲労および/または姿勢のめまいを経験していたことである。

少数の患者（5％）は中枢性甲状腺機能低下症も有していた。著者らは、可逆性の甲状腺機能低下症や直接視床下部の損傷により、視床下部-下垂体機能障害の状態になっている可能性を提案していた[25]。現在のところ、COVID-19の患者についてはそのようなデータはないが、神経症状の頻度が高いことから、SARS-CoV-2は視床下部-下垂体にも直接または免疫介在性下垂体炎を介して影響を及ぼす可能性があると考えられる。

したがって、臨床家はCOVID-19生存者、特に原因不明の疲労、倦怠感、倦怠感、倦怠感、起立性めまい、食欲不振および無気力を訴えている患者では、中枢性低コルチゾール症を疑う閾値を低くすべきである。

下垂体-視床下部障害を有する患者は、しばしば基礎となる多汗症（DI）を有している；多汗症患者におけるCOVID-19は、発熱およびタキプネアによる不可逆性の水分喪失を引き起こし、最終的には高ナトリウム血症を引き起こす可能性がある [26]。したがって、患者と治療担当医はこの点に注意する必要がある。

甲状腺

コロナウイルスによる甲状腺の関与に関するデータは最も少ない。2003年のSARS発生時に行われた研究では、SARS患者の血清T3とT4のレベルが対照群に比べて急性期と回復期の両方で低かったことが報告されている。これは単に、基礎となる副甲状腺機能不全症候群を示唆している可能性がある。

甲状腺機能不全症候群の集中治療患者は、コロイドの枯渇に伴う甲状腺濾胞サイズの減少の結果、平均甲状腺重量が低下する傾向がある [27]。しかし、SARS患者5人の剖検研究では、甲状腺の濾胞細胞と傍濾胞細胞の著しい破壊が示されている[28]。濾胞細胞の破壊はT3とT4の低下として現れ、傍濾胞細胞の損傷は理論的には血清カルシトニンの低下につながる。これは、回復したSARS患者に見られる大腿骨頭の骨壊死のもっともらしいメカニズムとして提案されている；カルシトニンの欠乏は破骨細胞の阻害を引き起こし、骨壊死を引き起こす [28]。

甲状腺機能または甲状腺病理に関するデータは、COVID-19ではまだ得られていない。英国甲状腺協会と内分泌学会（BTA/SfE）は、COVID-19パンデミック時の甲状腺機能障害に特有の問題に関するコンセンサス声明を発表している。基礎となる甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症の患者には、通常通り処方された薬を継続することが推奨される。しかし、抗甲状腺薬（ATD）を服用している患者は、まれではありますが、無顆粒球症のリスクがあります。

無顆粒球症の症状はCOVID-19の症状と重なることが多く、臨床的に両者を鑑別することは困難である。したがって、無顆粒球症を示唆する症状が発現したATD患者は、直ちに本剤を中止し、早急に全血球検査を受けることが推奨される。

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発声障害

軽度から中等度のCOVID-19を有するジスフォニア（発声障害）患者の特徴

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32600873/

ヨーロッパの軽度から中等度のCOVID-19患者における発声障害の有病率と発声障害患者の臨床的特徴を探る。

ヨーロッパの19の病院から軽度から中等度のCOVID-19患者702人の臨床および疫学的データを収集した。抽出したデータは、年齢、性別、民族、タバコ消費量、併存疾患、一般、耳鼻咽喉科的症状であった。

発声障害と耳鼻咽喉科的症状は、4 段階の尺度で自己評価した。COVID-19症状の一部である発声障害の有病率を評価した。転帰は、発声障害患者と非発声障害患者で比較した。発語障害の重症度と転帰との関連をベイズ分析により検討した。

結果

188名の患者が発語障害を有し、症例の26.8%を占めた。

女性は男性よりも高頻度に発声障害を発症した（P = 0.022）。

喫煙者の割合は、発声障害者群で有意に高かった（P = 0.042）。

咳、胸痛、粘り気のある痰、関節痛、下痢、頭痛、倦怠感、吐き気、嘔吐などの症状の有病率は、非呼吸困難患者に比べて呼吸困難患者の方が高かった。呼吸困難、嚥下困難、耳痛、顔面痛、咽頭痛、鼻閉塞の重症度は、非発声症群と比較して発声障害群で高かった。発声障害、嚥下障害、咳嗽の重症度との間には有意な関連があった。

結論

軽度から中等度のCOVID-19患者の4分の1に発声障害がみられる可能性があり、感染症の症状リストとして考慮すべきである。

発声障害のあるCOVID-19患者は、発声障害のない患者よりも症状が強い。COVID-19の臨床症状におけるジスフォニアの関連性を調べるためには、今後の研究が必要である。