COVID-19 メカニズム/重複感染・重感染

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重感染・重複感染・二次感染

共感染

免疫細胞集団における異常調節された炎症および変化のパターンのいくつかは、敗血症におけるものと類似している。このことから、疾患の重症度には共感染や微生物叢主導の炎症が関与している可能性があると考えられる。

中国での初期のデータでは、死亡した SARS-CoV-2 患者の 50%が共感染していることが示唆されているが、軽症の患者では 10%以下の共感染が示唆されている。共感染に関連する病原体の詳細は限られているが、グラム陰性病原体と真菌が複合的に感染した例があると報告されていいる。

必要に応じて抗菌薬を選択することに加え、これらのパターンを知ることは、ワクチン接種などの予防戦略を推進する上で重要である。細菌ワクチン、特に肺炎球菌を対象としたワクチンは、季節性インフルエンザやパンデミック時のインフルエンザ関連の罹患率や死亡率の予防の要となるであろう。

季節性インフルエンザの管理は、著者らがレビューでまとめているように、抗ウイルス療法の開発から大きな恩恵を受けている。

100 years of influenza research seen through the lens of Covid-19

より一般的な重複感染

https://cidrap.umn.edu/news-perspective/2020/04/researchers-report-21-covid-19-co-infection-rate

COVID-19と他の呼吸器病原体との同時感染率は21%以前考えられていたよりも高い率であることが発見された。

最も一般的な共感染の病原体
  • ライノウイルス/エンテロウイルス(6.9%)
  • RSウイルス(5.2%)
  • COVID-19以外のコロナウイルス(4.3%)
インフルエンザとアスペルギルス感染
COVID-19感染者の侵襲性真菌感染症はまだほとんど報告されておらず、診断が不十分である可能性がある。

ARDSでICUに入院した患者において、特にアスペルギルスなどの重感染が少なくとも10%報告された。

重度のインフルエンザA、B感染で入院したICU患者の侵襲性肺アスペルギルス症(IPA)の発生率は高く、インフルエンザ以外の重度の肺炎の患者が5%であるのに対して、19%に達する。

一部のヨーロッパのセンターでは、インフルエンザ/ IPAの同時感染による死亡率が23%に達する。

シャウヴリーゲによる研究では、インフルエンザの3か月死亡率は、IPAに関連する場合51%、IPAに関連しない場合28%であった。

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S115652332030069X

二次感染

細菌および/または真菌の二次感染または共感染の存在は、不十分な注意から生じる死亡率に影響を与える別の重要な要因である可能性がある。

細菌感染症および真菌感染症は、特に重症患者ではウイルス性肺炎の一般的な合併症であり、集中治療の必要性が増加し、死亡が増加する。

システマティックレビューでは、2009年のパンデミック中のH1N1患者の約4人に1人が細菌または真菌感染症であることが明らかになっている。

SARS患者の二次感染の病原体は様々であり、陰性の桿菌が最も一般的な病原体であると報告されているが、カンジダ菌も珍しくない。

COVID-19患者における細菌および真菌感染症は、これまでのところ十分に調査および報告されていない。臨床データを伴う数百の発表された記事の中で、詳細な病原体のない二次感染を報告したのはほんのわずかでしかない。二次感染データが利用可能なこれらの研究でも、抗生物質の使用率(94%-100%)は、報告された二次感染の発生率(10%-15%)よりもはるかに高いことがわかった。

さらに、細菌または真菌感染症の合併症は、ほとんどの論文の予後分析には含まれていなかった。

現在のほとんどの感染管理プロトコルは、COVID-19ウイルス自体の伝染と交差感染を防ぐことを目的としており、細菌や真菌の二次感染の予防を見逃している。

ウイルス-ウイルス間、ウイルス-細胞間の相互作用

フランスのアルプスで生じたクラスター感染。 興味深いことに、症状を示さない感染者の子供が学校内で多数の子供と密接な交流があったにも関わらずウイルスを感染させなかったことが後の分析でわかった。

子供では、潜在的に異なる感染のメカニズムがあることが示唆される。 メカニズムはわからないが、ピコルナウイルスとインフルエンザの感染がそれらの家庭や学校で蔓延していたようであり、宿主でのウイルス同士の干渉が感染の感受性に影響を与えていた可能性があるかもしれない。

Cluster of coronavirus disease 2019 (Covid-19) in the French Alps, 2020
AbstractBackground. On 07/02/2020, French Health authorities were informed of a confirmed case of SARS-CoV-2 coronavirus in an Englishman infected in Singapore

インフルエンザウイルス感染の流行は、呼吸器合胞体ウイルス(RSV)の流行を妨害することが観察されており、この効果を疫学的干渉効果と呼ぶ。

The Clinical Features of Respiratory Syncytial Virus: Lower Respiratory Tract Infection After Upper Respiratory Tract Infection Due to Influenza Virus - PubMed
An epidemiological interference between RSV and influenza virus was observed in Tsuna county in two of the three winter seasons. However, there was no differenc...
ウイルス干渉

ウイルス干渉とは、ウイルスに感染した細胞が、次のウイルス感染に対して抵抗する現象。 その他のメカニズムもあるが、自然条件で発生するウイルス干渉のほとんどのケースは、感染細胞によって産生されるインターフェロンによって媒介されると想定されている。

Viral Interference and Interferon - PubMed
Viral interference is a phenomenon for which a cell infected by a virus becomes resistant toward a second outcoming infection by a superinfectant virus. Even th...

I型インターフェロンは、抗ウイルス、免疫刺激機能で広く認められているが、ウイルス、細菌感染における不適切、過剰、または誤ったI型IFN応答による有害な影響の認識が高まっている インフルエンザ感染後の細菌の重複感染は、I型IFNが免疫応答を誤って誘導する状況の顕著な例

Disease-promoting Effects of Type I Interferons in Viral, Bacterial, and Coinfections - PubMed
While type I interferons (IFNs) are universally acknowledged for their antiviral and immunostimulatory functions, there is increasing appreciation of the detrim...

ウイルス間(や細胞との)の相互干渉のメカニズムは、もっともらしい説明として、IL10とインターフェロンが関与して、免疫抑制または感受性の増強につながるのではないかと推定されている。(どちらも保護的にも有害にもなりえる)

https://www.pnas.org/content/116/52/27142

インフルエンザウイルスとSARSCoV-2は同じ感染経路を共有している。 中国のとった政策はインフルエンザの感染もコントロールしていることがわかった。 インフルエンザを制御したことが、結果的にある程度COVID-19を予防、制御できたたことにもつながった可能性がある。

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ウイルス-細胞間

ウイルス-ウイルス間だけではなく、ウイルス-細菌間でも、相互作用が広く報告されている。 最もよく知られているウイルスと細菌の相互作用は、インフルエンザウイルスと肺炎連鎖球菌の間の相乗作用。

インフルエンザウイルス感染だけでも致命的となる可能性があるが、細菌の重感染が発生すると死亡率は劇的に増加する。 1918年〜1919年の「スペイン風邪」パンデミックでは数百万人が死亡したが、そのほとんどが二次肺炎球菌性肺炎によるものであった。

https://cmr.asm.org/content/19/3/571.short

エピジェネティクスとの相互作用

SARSコロナウイルス感染による宿主代謝のエピジェネティックな調節不全
代謝関連経路
  • トリグリセリド異化
  • 糖尿病合併症におけるAGE-RAGEシグナル伝達経路
  • インスリン抵抗性
  • cAMPシグナル伝達経路
  • 流体せん断応力とアテローム性動脈硬化症
  • 糖尿病
感染症関連経路
  • IL-4、IL-13シグナル伝達
  • ホストウイルス相互作用
  • インフルエンザA
  • 単純ヘルペス感染症
  • HTLV-I感染症

実験レベル、細胞レベルでは、脂質代謝がCOVID-19の治療標的として提案されている。

脂質代謝は一本鎖RNAウイルスにとって重要な標的であり、宿主細胞へ侵入後のライフサイクルにおいてウイルスエンベロープを形成する重要な役割を果たす。

オートファジーを介したトリグリセリドと脂肪滴の異化作用は、DENV感染で確認されたメカニズムの1つ。

SARS-CoV患者では、脂質代謝の変化が最初に感染してから12年後にも検出されている。

HCoV-22EとMERS コロナウイルスが、宿主細胞の脂質代謝をハイジャックすることは、潜伏期を確立するための重要なステップであることが示されている。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344305/

寄生虫

寄生虫(蠕虫)の共感染は、流行地域のCOVID-19の重症度に影響を与えるか?

世界では10億人以上の人々が蠕虫に感染しており、資源に乏しい熱帯地域に住む人々は不釣り合いな影響を受けている。

蠕虫とその宿主の間の複雑な相互作用は、免疫に全身的な影響を与え、2型反応に偏らせ、宿主の免疫環境に大きな影響を与える。

タイプ2応答は、Tヘルパー1(TH1)細胞を抑制し、循環TH2細胞と代替活性化マクロファージ(AAMs)1,2の拡張された集団によって生成されるIL-4、IL-5、IL-9とIL-13の歪んだサイトカイン応答プロファイル。

調節性T(Treg)細胞と調節性B細胞の応答の増幅は、宿主のタイプ1の応答をさらに抑制する。ヘルミンが分泌する免疫調節タンパク質は、IL-10産生とTreg細胞の発達を誘導し、プロ炎症性ケモカインの放出をブロックする。

さらに、腸内マイクロバイオームのヘリコバクターによる変化も全身的な免疫調節効果を持つ。蠕虫の共感染はマウスのウイルス感染の重症度に影響を与えることが実証されている。

興味深いことに、ムリダヘルペスウイルス4(MuHV-4)呼吸器感染症の場合、Schistosoma mansoniに先行感染すると重症度が低下することがわかっている。

しかし、肺コロナウイルスとMuHV-4に対する免疫反応は異なるため、蠕虫の共感染の影響も異なる可能性があります。

COVID-19は、ベタコロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされる。SARS-CoV、SARS-CoV-2とSARSの原因菌に密接に関連したウイルスであるSARS-CoVに感染したヒトおよびマウスでは、疾患の延長期間は、典型的には2型反応に関連しているAAMの血管周囲浸潤および蓄積を伴う肺線維化をもたらした。

SARS-CoVワクチンを投与したマウスでは、肺の免疫病理は好酸球浸潤と関連しており、これも2型細胞性免疫応答に特徴的であった。

集中治療室への入院を必要とするCOVID-19患者は、典型的には、軽症の患者と比較して、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-17、G-CSF、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、TNFおよびIFNγの血漿中濃度が上昇している。

注目すべきことに、SARS患者とは異なり、COVID-19患者はまた、2型サイトカインであるIL-4およびIL-10のレベルも上昇している。

SARSとCOVID-19の免疫病理学における2型反応の関与は、蠕虫感染の潜在的な影響を考える上で懸念される。我々は研究コミュニティに呼びかけて、世界的なヘルムスが流行している地域を介してパンデミックが広がっていく中で、COVID-19の転帰に対するヘルムスの共感染の影響を調査することを求めている。

潜在的な負の影響は、除虫剤の推奨事項に影響を及ぼす可能性がある。

Will Helminth Co-Infection Modulate COVID-19 Severity in Endemic Regions? - PubMed
Will Helminth Co-Infection Modulate COVID-19 Severity in Endemic Regions?
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