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中国広州市のCOVID-19患者におけるSARS-CoV-2およびその他の呼吸器病原体との感染症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32462695/
これまでの研究では、人体がインフルエンザウイルスに感染すると免疫系がダメージを受け、細菌の共感染、さらには二次的な真菌の共感染を引き起こし、死亡率が高いことがわかっています3,4,5,6 最近では中国でもSARS-CoV-2やその他の呼吸器系病原体との共感染例が報告されています。
本稿では、他の呼吸器病原体と共感染したCOVID-19の14例を報告し、中国・広州でのCOVID-19患者の臨床的特徴と検査結果を共感染の有無で比較した。本研究では、2020年1月1日から2020年3月1日までの間にCOVID-19が確認された32例を対象とした。
人口統計学的特徴、臨床的特徴、放射線学的特徴および臨床検査データを収集した。症状発症10～25日後に採取した喀痰検体と各患者から採取した単一検体中の病原菌をRT-PCRおよび培養により同定した。これらの症例のうち，14例はウイルス感染，細菌感染，真菌感染を含む他の病原体に感染していた。
5例は、小児や乳幼児に流行している呼吸器同期ウイルス（RSV）、ヒトパラインフルエンザウイルス（HPIV）、ヒトメタニューモウイルス（hMPV）、ライノウイルスオ（rRhV）、エンテロウイルス（EV）に感染していた（表S1）；
しかしながら、これらのウイルスは免疫不全の成人にも多く見られた。これらのウイルスによる感染がCOVID-19患者の免疫不全状態によるものかどうかは不明であった。
さらに、CoV-HKU1(表S1)との共感染の興味深い2例を発見したが、これは A株であり、グループの他のコロナウイルスと類似したゲノム構造を有し、以前に報告されている。
このことは、この被験者が2つの異なる-グループのコロナウイルスに同時に感染していたことを示している。COVID-19患者10例（31％）は、グラム陰性菌のStaphylococcus epidermidisとAcinetobacter baumanniiを含む日和見病原菌に感染していた。
また、カンジダ・アルビカンス感染もこれらの患者では一般的であった（表S1）。この知見は、重症患者における二次感染の可能性にさらに注意を払い、適切な対策を講じる必要があることを示唆している。我々の結果から、COVID-19のICU患者のうち、他の呼吸器病原体感染症を有する患者の割合は、他の呼吸器病原体感染症を有しない患者に比べて有意に高かった（P0.05）（表1）。
両群間の症状の違いは、主に患者の呼吸に現れ、COVID-19患者では、他の呼吸器病原体感染症を有する患者の方が、より重度の呼吸困難を呈していた（P0.05）（表1）。
さらに、COVID-19に感染した患者は、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）やショックなどの合併症を起こす可能性が高かった（P＜0.05）（表1）。COVID-19合併患者のCT画像は、より複雑で多様であり、合併していない患者とは異なっていた。
さらに、COVID-19感染者と非感染者の検査結果を比較したところ、新規コロナウイルス感染者のリンパ球数と血小板数は非感染者に比べて有意に低く（P＜0.05）（表S2）、COVID-19期間中はリンパ球減少症が感染の危険因子として同定された（表S3）。の発生以来
COVID-19の多くの症例で末梢血中のリンパ球数の有意な減少が臨床的に観察されており、臨床ガイドラインでは検査指標の一つとして挙げられている。
COVID-19患者1,099人を対象とした研究では、入院時の患者の83.2％にリンパ球減少症が認められた13。COVID-19患者にリンパ球減少症が出現すると、免疫不全状態となり、ウイルス、細菌、さらには真菌を含む他の呼吸器病原体に感染しやすくなる。
最近のプレプリント研究では、ヒト免疫細胞ではウイルスの複製が検出されなかったため、ヒト初代末梢血単球（PBMCs）はSARS-CoV-2に感受性がないことが示された。
興味深いことに、SARS-CoV-2ウイルス様粒子は電子顕微鏡で一次CD4+ T細胞に観察された14。セプシスは大量のプロ炎症性サイトカインと抗炎症性サイトカインをもたらし、リンパ球アポトーシスの減少と慢性免疫応答を誘発する15。
まとめると、COVID-19患者、特に重症のICU患者では共感染の発生に注意しなければならない。リンパ球減少症は感染症の発生に重要な役割を果たしている可能性があり、その潜在的なメカニズムとCOVID-19患者の病態への影響を探るための追加研究に値する。
共感染
免疫細胞集団における異常調節された炎症および変化のパターンのいくつかは、敗血症におけるものと類似している。このことから、疾患の重症度には共感染や微生物叢主導の炎症が関与している可能性があると考えられる。
中国での初期のデータでは、死亡した SARS-CoV-2 患者の 50％が共感染していることが示唆されているが、軽症の患者では 10％以下の共感染が示唆されている。共感染に関連する病原体の詳細は限られているが、グラム陰性病原体と真菌が複合的に感染した例があると報告されていいる。
必要に応じて抗菌薬を選択することに加え、これらのパターンを知ることは、ワクチン接種などの予防戦略を推進する上で重要である。細菌ワクチン、特に肺炎球菌を対象としたワクチンは、季節性インフルエンザやパンデミック時のインフルエンザ関連の罹患率や死亡率の予防の要となるであろう。
季節性インフルエンザの管理は、著者らがレビューでまとめているように、抗ウイルス療法の開発から大きな恩恵を受けている。
より一般的な重複感染
cidrap.umn.edu/news-perspective/2020/04/researchers-report-21-covid-19-co-infection-rate
COVID-19と他の呼吸器病原体との同時感染率は21％以前考えられていたよりも高い率であることが発見された。
最も一般的な共感染の病原体
- ライノウイルス/エンテロウイルス（6.9％）
- RSウイルス（5.2％）
- COVID-19以外のコロナウイルス（4.3％）
インフルエンザとアスペルギルス感染
ARDSでICUに入院した患者において、特にアスペルギルスなどの重感染が少なくとも10%報告された。
重度のインフルエンザA、B感染で入院したICU患者の侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）の発生率は高く、インフルエンザ以外の重度の肺炎の患者が5％であるのに対して、19％に達する。
一部のヨーロッパのセンターでは、インフルエンザ/ IPAの同時感染による死亡率が23％に達する。
シャウヴリーゲによる研究では、インフルエンザの3か月死亡率は、IPAに関連する場合51％、IPAに関連しない場合28％であった。
ヒトメタニューモウイルス
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420305687
ハイライト
- Viral-Track: 宿主-ウイルス感染マップを解析するための計算フレームワーク
- バイスタンダー細胞から感染したウイルスを選別し、ウイルス誘導発現を明らかにするウイルストラック
- SARS-CoV-2は上皮細胞に感染し、重症患者の免疫ランドスケープを変化させる
- SARS-Cov-2とhMPVの共感染は単球に影響を与え、インターフェロン応答を減衰させる
概要
ウイルスは、現在のCOVID-19パンデミックによって強調されているように、世界の健康に対する絶え間ない脅威である。現在のところ、ヒト宿主がSARS-CoV-2ウイルスを含むウイルスとどのように相互作用するかについてのデータが不足しており、効果的な治療介入が制限されている。
我々は、マップされていないシングルセルRNAシーケンシング（scRNA-seq）データをグローバルにスキャンしてウイルスRNAの存在を確認し、感染細胞とバイスタンダー細胞の転写細胞の選別を可能にする計算手法であるViral-Trackを紹介する。
我々は、教師なしの方法で、B型肝炎ウイルスを含む複数の感染モデルのウイルスを系統的に検出するためのViral-Trackの感度と特異性を実証している。
重症および軽症のCOVID-19患者からの気管支アルベロアレイベージサンプルにViral-Trackを適用すると、軽症と比較して重症患者の免疫系にウイルスが劇的に影響を与えることが明らかになった。
Viral-Trackは、主にI型インターフェロン(IFN)シグナル伝達に障害を受けた単球に存在するヒトメタニューモウイルスの予期せぬ共感染を検出した。
Viral-Trackは、ウイルス感染と病理のメカニズムを解明するための強固な技術を提供する。
二次感染
細菌感染症および真菌感染症は、特に重症患者ではウイルス性肺炎の一般的な合併症であり、集中治療の必要性が増加し、死亡が増加する。
システマティックレビューでは、2009年のパンデミック中のH1N1患者の約4人に1人が細菌または真菌感染症であることが明らかになっている。
COVID-19患者における細菌および真菌感染症は、これまでのところ十分に調査および報告されていない。臨床データを伴う数百の発表された記事の中で、詳細な病原体のない二次感染を報告したのはほんのわずかでしかない。二次感染データが利用可能なこれらの研究でも、抗生物質の使用率（94％-100％）は、報告された二次感染の発生率（10％-15％）よりもはるかに高いことがわかった。
さらに、細菌または真菌感染症の合併症は、ほとんどの論文の予後分析には含まれていなかった。
現在のほとんどの感染管理プロトコルは、COVID-19ウイルス自体の伝染と交差感染を防ぐことを目的としており、細菌や真菌の二次感染の予防を見逃している。
ウイルス-ウイルス間、ウイルス-細胞間の相互作用
フランスのアルプスで生じたクラスター感染。 興味深いことに、症状を示さない感染者の子供が学校内で多数の子供と密接な交流があったにも関わらずウイルスを感染させなかったことが後の分析でわかった。
子供では、潜在的に異なる感染のメカニズムがあることが示唆される。 メカニズムはわからないが、ピコルナウイルスとインフルエンザの感染がそれらの家庭や学校で蔓延していたようであり、宿主でのウイルス同士の干渉が感染の感受性に影響を与えていた可能性があるかもしれない。
academic.oup.com/cid/article/doi/10.1093/cid/ciaa424/5819060
インフルエンザウイルス感染の流行は、呼吸器合胞体ウイルス（RSV）の流行を妨害することが観察されており、この効果を疫学的干渉効果と呼ぶ。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16091079/
ウイルス干渉
ウイルス干渉とは、ウイルスに感染した細胞が、次のウイルス感染に対して抵抗する現象。 その他のメカニズムもあるが、自然条件で発生するウイルス干渉のほとんどのケースは、感染細胞によって産生されるインターフェロンによって媒介されると想定されている。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/778995/
I型インターフェロンは、抗ウイルス、免疫刺激機能で広く認められているが、ウイルス、細菌感染における不適切、過剰、または誤ったI型IFN応答による有害な影響の認識が高まっている インフルエンザ感染後の細菌の重複感染は、I型IFNが免疫応答を誤って誘導する状況の顕著な例
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25714109/
ウイルス間（や細胞との)の相互干渉のメカニズムは、もっともらしい説明として、IL10とインターフェロンが関与して、免疫抑制または感受性の増強につながるのではないかと推定されている。（どちらも保護的にも有害にもなりえる)
インフルエンザウイルスとSARSCoV-2は同じ感染経路を共有している。 中国のとった政策はインフルエンザの感染もコントロールしていることがわかった。 インフルエンザを制御したことが、結果的にある程度COVID-19を予防、制御できたたことにもつながった可能性がある。
ウイルス-細胞間
ウイルス-ウイルス間だけではなく、ウイルス-細菌間でも、相互作用が広く報告されている。 最もよく知られているウイルスと細菌の相互作用は、インフルエンザウイルスと肺炎連鎖球菌の間の相乗作用。
インフルエンザウイルス感染だけでも致命的となる可能性があるが、細菌の重感染が発生すると死亡率は劇的に増加する。 1918年〜1919年の「スペイン風邪」パンデミックでは数百万人が死亡したが、そのほとんどが二次肺炎球菌性肺炎によるものであった。
HHV-6 HHV-7
SARS-COV-2としてのウイルス活性化の可能性のある誘発因子
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32558172/
我々は、コロナウイルス疾患2019（COVID-19）パンデミック時にPityriasis rosea（ジベルばら色粃糠疹）患者が有意に増加したことを記述したDursun R.らの論文を興味深く読みました1 。
我々は、ジベルばら色粃糠疹(PR)はヒトヘルペスウイルス（HHV）-6およびHHV-7の再活性化と関連しており、ヘルペスウイルスの再活性化を引き起こす要因の一つは、COVID-19の原因物質である重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）1である可能性があると述べている著者に同意する。
我々は、基礎となる病原性のメカニズムを示唆するいくつかの見解を述べたい。実際、多くの研究で、全身活動性のHHV-6および/またはHHV-7の再活性化がPRの発症に関与していることが確認されており、PR患者の血漿中のHHV-6および/またはHHV-7のDNAの検出、PR病変におけるmRNAおよび特異的なウイルス抗原の発現、PR病変における様々な形態形成段階にあるHHVウイルスの電子顕微鏡による検出、PR患者の共培養末梢血単核球上清中のHHV-6および/またはHHV-7の再活性化は、すべて全身活動性感染のマーカーとなっている2-5。
さらに、PRにおいては、HHV-7が潜伏HHV-6の再活性化をもたらすプライマーとして機能していることも証明されている；再活性化されると、潜伏HHV-6のゲノムが優勢になり、HHV-7が消失したり、PCRや血清検査での検出を妨げたりすることがある6 。これは、あるウイルス感染が、他の（潜伏している）ウイルスの再活性化を可能にするトランザクティベート機能を持つ可能性があることを示す明確な例である。
急性疾患の原因となる他のウイルスとの相互作用の例としては、HHV-6とエプスタインバーウイルス（EBV）、HHV-6とサイトメガロウイルス（CMV）、HHV-6AとHHV-6B、HHV-1またはHHV-6とヒト免疫不全ウイルス（HIV）-1、HHV-6とヒトパピローマウイルス（HPV）などがある7 。
同様に、COVID-19パンデミック時にDursun R.らが観察したPR患者数の増加を説明するために、SARS-CoV-2がHHV-6/7の再活性化を誘発するトランザクテーターとして作用し、それによって間接的にPRの臨床症状を引き起こしているのではないかと推測することができる。
最近報告されたCOVID-19患者のびまん性丘疹性扁平上皮炎の症例では、SARS-CoV-2の感染が鼻咽頭スワブのPCRで確認され、血液中のPCRでEBVの活性な複製が確認された。
重要なことに、同じ患者の新鮮な皮膚生検標本の SARSCoV-2 の PCR は陰性であることが証明された8 。
同様に、SARS-CoV-2 感染は水痘帯状疱疹ウイルスの潜伏期からの再活性化の引き金となる可能性があり、スペインの皮膚科医が SARS-CoV-2 患者で観察した帯状疱疹の症例数が多いことを説明している9 。
サイトメガロウイルス（CMV）
“古代と新”：サイトメガロウイルスとSARS-CoV-2感染には相互作用があるのか？
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32501397/
サイトメガロウイルス（CMV）は持続的なヘルペスウイルス感染症であり、その有病率は加齢とともに増加するが、免疫機能の主要な調節因子であり、いくつかの観察から、感染がSARS-CoV-2感染後の臨床転帰に影響を及ぼす可能性が示唆されている。
特に、CMVは免疫老化の加速と関連しており、様々な心血管疾患や代謝障害との関連が指摘されている。
サイトメガロウイルス
サイトメガロウイルスは、ヒト集団内で最も一般的な持続感染症の一つであり、現在40億人以上が感染していると考えられている[5]。感染は人生のごく初期に遭遇することが多いが、何歳になっても発症する可能性があり、通常は無症状である。その後、ウイルスは骨髄細胞、血管内皮、腎組織を含む様々な組織に持続する。
特筆すべきは、北イタリア、中国、スペインなど、SARS-CoV-2感染による死亡率が高い集団では、CMV血清陽性率（持続感染のマーカー）が非常に高いことである[6]。さらに、SARS-CoV-2 感染による死亡率が高いと思われる集団のサブセットである低社会経済グループの人々では、感染率が高くなっている [7]。
Covid-19の顕著な特徴は、女性に比べて男性の死亡率が高いことであり、ここでは女性の長期的な健康に対するCMVの影響が男性で観察されたものよりも少ない可能性があることに注目すべきであろう[8]。
免疫免疫
サイトメガロウイルス感染の特徴的でユニークな特徴の一つは、免疫応答への影響である。
ウイルスは、免疫レパートリーの成熟と長期的な構成に非常に重要な影響を及ぼすように作用する[9、10]。このことは、CMV陽性者では末梢循環内の細胞傷害性Tリンパ球およびNKリンパ球の数と割合が30～40％増加していることに最も明確に表れている[11-13]。
重要なことは、このようなウイルス特異的エフェクター細胞およびメモリー細胞の数の増加は、ナイーブリンパ球の相対的な割合の大幅な減少と関連していることである。さらに、全身の炎症性マーカーの変化や骨髄系細胞の感染も関連している。
SARS-CoV-2感染が免疫健康に及ぼす影響との関連で、これらの知見の意義を以下に論じる。
CMVがSARS-CoV-2感染の臨床転帰に関与する可能性のあるメカニズム
免疫力の低下
Wikbyらは、2002年に高齢者の死亡率増加に関連する「免疫リスク表現型」の構成要素としてCMVを初めて同定した[14]。この画期的な発見をきっかけに、多くの追加の疫学調査が行われ、その多くは異なる集団においてこの最初の発見を確認した[15, 16]。
しかし、CMV感染だけでは、すべての研究で独立した危険因子として確認されていないことにも留意すべきであり、危険にさらされる可能性のある集団については、まだいくつかの議論が残っている [17]。高齢者のワクチン反応に対するCMV血清状態の影響についても、さまざまな研究で相反する知見が得られている[18, 19]。
驚くべきことに、CMVの血清陽性状態は若年者のワクチン反応を高めることが示されている[20]。新たなコンセンサスは、CMVは若年層では免疫機能を高めるように作用するが、高齢者では免疫機能に悪影響を及ぼすというものである[22]。
このように、SARS-CoV-2感染による死亡リスクと年齢の上昇との間に深い相関関係があることは、CMVが高齢者の免疫機能に負の影響を与えることによって部分的に説明できるかもしれない（図1）。
この影響は、CMV特異的なエフェクター細胞やメモリー細胞が加齢とともに徐々に蓄積される「メモリー・インフレーション」という現象によって引き起こされていると考えられる[23]。重要なことに、これはナイーブT細胞プールの減少と関連している[11]。
実際、CMV感染はナイーブT細胞プールの減少を約20年で加速させると推定されており、まさにこのナイーブレパートリーこそが、SARS-CoV-2のような新規ウイルスに対する適応免疫応答を生成するために必要とされる[9]。このように、CMV特異的免疫への宿主の莫大な投資は、ナイーブなレパートリーを犠牲にして、この新規感染に対する防御免疫応答を制限する直接的なメカニズムとして作用する可能性がある。
SARS-CoV-2に対する適応免疫応答の大きさに加えて、CMV感染はエフェクター細胞の質にも影響を及ぼす可能性がある。これは、異種ウイルスや免疫原に対するCD4+応答に関連してすでに示されており、抗原特異的細胞の表現型プロファイルがCMV血清状態によって影響を受けることが示されている[24]。
他の潜在的なメカニズムも関連している可能性がある。骨髄系細胞のCMV感染は、重度のCovid-19表現型に見られる「マクロファージ活性化」のプロファイルを調節する可能性がある。
また、循環血清プロテオームに対するCMV感染の影響にも関心が寄せられており、これは感染性の挑戦に対する免疫応答の性質を偏らせる働きをする可能性がある。
アスペルギルス症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32396381/
初期のコホート研究では、ICUに入院した患者のかなりの致死率が報告されており、そのうち半数が二次感染を発症していた[1]。2月下旬、オランダ南部がCOVID-19のホットスポットとして浮上し、ICUに入院したCOVID-19患者に侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）が発生していることが明らかになった。
発生から3週間の間に135人の成人患者がアンフィア・ブレダ病院（700床の教育病院）に入院し，COVID-19が実験室で確認された。これらの患者のうち31人（23％）がICUでの機械換気を必要とした。11人のCOVID-19 ICU患者が二次感染を発症し、そのうち6人（19ꞏ4％）が侵襲性肺アスペルギルス症（IPA）と推定された。
5人の患者でAspergillus fumigatusを同定し、3人の患者では気管支肺胞ラバージ（BAL）液にAspergillus抗原ガラクトマンナン（GM）（Platelia Aspergillus, Biorad）が陽性であった（表1）。3名の患者は肺疾患の既往歴があったが、EORTC/MSGERC宿主因子陽性は認められなかった[2]。
CAPA診断前に他の免疫抑制薬は投与されておらず、全員がCOVID-19に対してクロロキンとロピナビル/リトナビルによる治療を受けていた。COVID-19のICU患者の臨床的特徴には、CAPAが推定された患者と推定されなかった患者との間に有意差はなかった（表2）。CAPAはCOVID-19の症状発現から中央値で11.5日後（範囲8-42）、ICU入院から中央値で5日後（3-28）に発現した。胸部CTPスキャンは、真菌感染の明らかな徴候がない1人の患者で実施された。1人の患者では気管支鏡検査が異常で、左気管支にムコ状の白色痰が認められた。
血清GMは3例で陰性であった。4例（66ꞏ7％）がICU12日中央値（11～20日）で死亡した。汚染のリスクを考慮して剖検は実施されなかった。 考察 我々は31人のICU患者のコホートにおいて、推定アスペルギルス症の高い発生率（19ꞏ4%）を観察したが、これはCOVID-19患者がIPAを発症するリスクがあることを示している可能性がある。
COVID-19患者では、二次性真菌感染症の報告が増えている。中国武漢の研究では、9人中3人に二次感染が報告されている 3％）の患者と17人中6人（35ꞏ3％）の重症患者に認められた[3,4]。
Lescureらは、A. flavusに対する抗真菌治療を受けたCOVID-19 ICU患者で、症状発症後24日目に死亡したと報告している[5]。フランスのCAPAシリーズの全死亡率は9例中3例（33ꞏ3％）、ドイツのCAPAシリーズは5例中4例（80ꞏ0％）であった[7,8]
このCOVID19例における二次性アスペルギルス症の高い発生率は、オランダやベルギーのICUで報告されているインフルエンザ関連肺アスペルギルス症（IAPA）の高い発生率（16％と23％）と類似している[9]。
B型慢性肝炎
B型慢性肝炎感染とCOVID-19との逆相関：免疫枯渇か偶然か？
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32502247/
我々は、2019年12月1日から2020年3月25日までのCOVID-19感染例を報告し、具体的にHBV感染率と入院率を定義した英語で書かれたすべての査読付き論文を評価したところ、入院したCOVID-19症例における慢性HBVの有病率が驚くほど低いことを発見した。
実際、この情報で報告された2054例のうち、HBV陽性と報告されたのは28例（1.36％）のみであった。これらの研究のいくつかでは、COVID19に感染した個人のHBV発症率が0％であったと報告されている。
評価された研究におけるCOVID-19感染者の年齢中央値は47～51歳であり、これに対応するHBV率は7～11％であったが、COVID-19感染者のHBV率は0～1.3％であった。
これが単純な疫学的「誤接続」なのか、それともHBVに慢性的に感染していることが臨床的に重要なSARS-CoV-2への感染の可能性に影響を与え、入院の減少につながるのかは、ZhaoらがHIVおよびHCVについて報告したのと同様の方法であるかどうかは不明である。
この点に関して、HBVの慢性感染はウイルス特異的なT細胞反応性の低下または消失をもたらすことが研究で報告されている（ただし、HBV特異的なT細胞は存在する）。この現象は、「免疫疲弊」として知られる「Downloaded from academic.oup.com/cid/advance-article-abstract/doi/10.1093/cid/ciaa592/5851928 by guest on 08 June 2020 Accepted Manuscript」によると、ウイルスに対する免疫反応が何年にもわたって継続的であるにもかかわらず非効率的であることから、適切なサイトカインを二次的に産生するTリンパ球の能力が低下することによって現れている[3]。免疫疲弊もまた、慢性HCV感染では頻繁に観察される[4]。
このような状況では、Tリンパ球の疲弊が他のウイルスへの反応能力に影響を与え、COVID-19患者で注目されている「サイトカインストーム」の程度を低下させて、重症化しにくい疾患に到達する可能性がある。臨床症状や予後に影響を及ぼす免疫相互作用の同様のパターンは、HBVや統合失調症に感染した患者でも報告されている[5]。
この疫学的異常値が免疫異常の結果なのか、それとも単なる偶然の一致なのかを明らかにするためには、さらなる研究が必要である。もし前者であるならば、COVID-19の免疫病理学についての重要な洞察を提供し、予防と治療のためのユニークな場を開く可能性がある。
エピジェネティクスとの相互作用
代謝関連経路
- トリグリセリド異化
- 糖尿病合併症におけるAGE-RAGEシグナル伝達経路
- インスリン抵抗性
- cAMPシグナル伝達経路
- 流体せん断応力とアテローム性動脈硬化症
- 糖尿病
感染症関連経路
- IL-4、IL-13シグナル伝達
-
ホストウイルス相互作用
-
インフルエンザA
-
単純ヘルペス感染症
-
HTLV-I感染症
実験レベル、細胞レベルでは、脂質代謝がCOVID-19の治療標的として提案されている。
脂質代謝は一本鎖RNAウイルスにとって重要な標的であり、宿主細胞へ侵入後のライフサイクルにおいてウイルスエンベロープを形成する重要な役割を果たす。
オートファジーを介したトリグリセリドと脂肪滴の異化作用は、DENV感染で確認されたメカニズムの1つ。
SARS-CoV患者では、脂質代謝の変化が最初に感染してから12年後にも検出されている。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32344305/
SARS-CoV-2と他の呼吸器系病原体との間の共感染が増えてきているのだろうか？
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.26089
現在、SARS-CoV-2と他の呼吸器病原体との共感染率は当初の予想よりも高いことがエビデンスから示唆されており、診断と治療の課題となっている。1-4
Kimら2は、呼吸器症状のある患者1217例の検体を報告している。SARS-CoV-2 感染が確認された患者のうち、20.7％（n=24）が 1 つ以上の追加となる病原体が陽性であり、その中で最も多かったのはライノウイルス／エンテロウイルス（6.9％、n=8）、呼吸器同期ウイルス（5.2％、n=6）、およびその他のコロナウイルス（4.3％、n=5）であった。2 。3）
SARS-CoV-2感染者115名を対象とした調査では、4.35％（n=5）がインフルエンザに感染していた（インフルエンザAは3名、インフルエンザBは2名）9。
また、Khodamoradiら5は、SAS-CoV-2とA型インフルエンザの感染により重症肺炎を呈した4例を報告している。は、COVID-19のより重篤な発現の原因として、Haemophilus parainfluenzaeやMoraxella catarrhalisなどの他の微生物との感染が考えられることを述べている6。
最近では、Orozco-Hernándezら7が、SARS-CoV-2とライノウイルス/エンテロウイルスに感染した肥満の若年成人で、重度の多床性肺炎を発症し、集中治療室でのサポートを必要とした症例を報告している。2-4,6
Ou et al.6 や Cuadrado-Payán et al.10 が報告しているように、ウイルス、細菌、真菌、さらには 3 つの病原体による感染を示唆する可能性のある各患者の臨床的および疫学的危険因子の同定が必要である。
同様に、各国が感染症に対する保健システムやサーベイランスシステムを強化することが重要である。タイムリーな同定を可能にし、その結果、共感染患者の正しい同定と管理を保証する。要約すると、SARS-CoV-2と同時に分離された異なる感染体の報告は少なくとも10件ある（表1）1-10。さらに最近、メタアナリシスを行わない2つの簡潔なレビューでは、現在の感染症の評価には必ずしも含まれていないものの、追加の症例11,12が見つかっている。
そのうちの1つは、2020年5月2日に発表されたもので、彼らは、含まれている18の研究に基づいて、COVID-19患者の8％が入院中に細菌/真菌感染症を経験したことを発見した11にもかかわらず、このレビューでは、現在の論文の含まれている研究のうちの1つだけを考慮した2が、残りは考慮しなかった。1,3-10
2020年5月23日にオンラインで発表された2つ目の論文12では、著者らは、非生存者の間でその有病率が最大50％に達する可能性があることから、感染症が致死的転帰の危険因子となることを示唆しているが、彼らはメタアナリシスを行わず、我々の表1.1,6,7,9,10に含まれている5つの報告を含まなかった。
COVID-19を持つ人々の共感染。システマティックレビューとメタアナリシス
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32473235/
過去のインフルエンザパンデミックでは、細菌の共感染が死亡率の主な原因となっていた。我々は COVID-19 の患者における共感染の負荷を評価することを目的とした。
結果
3834人の患者を含む30の研究が含まれた。全体として、入院していたCOVID-19患者の7%が細菌感染を持っていた(95% CI 3-12%, n=2183, I 2=92∙2%)。
ICUの患者の方が混合病棟/ICUの患者よりも高い割合で細菌の共感染を持っていた(14%、95% CI 5-26、I2=74∙7% vs 4%、95% CI 1-9、I2=91∙7%)。
最も一般的な細菌はMycoplasma pneumonia、緑膿菌、Haemophilus influenzaeであった。ウイルス感染のプールされた割合は3%(95% CI 1-6, n=1014, I2=62∙3%)であり、呼吸器症候群ウイルスとインフルエンザAが最も一般的であった。3つの研究では真菌感染が報告された。
結論
COVID-19の患者の中で細菌との共感染の割合は低い；以前のインフルエンザパンデミックの時よりも少ない。これらの所見は、COVID-19感染が確認された患者の管理における抗生物質のルーチン使用を支持するものではない。
季節性／大流行性インフルエンザ、中東呼吸器症候群コロナウイルス（MERS-CoV）、SARS-CoV-1 などの他の呼吸器ウイルスは、細菌／真菌の共感染のレベルが異なる。例えば、「インフルエンザに関連した細菌感染全体では、CAP症例の30％までを占める可能性がある」と示唆されている7。
MERS-CoV8 に感染した患者では共感染は起こらず、SARS-CoV-1 に感染した患者ではまれに起こるという証拠がある9。さらに、パンデミックや季節性インフルエンザでは、共感染はより重篤な転帰と関連している7。
COVID-19の入院患者を対象とした多くの研究では、大多数の患者で抗生物質が経験的に使用されていることが報告されている；5, 10, 11 しかし、プロカルシトニンやC反応性蛋白の上昇など、通常細菌感染に関連する炎症性血清学的マーカーが、対応する細菌感染が発生していなくてもCOVID-19患者に現れる可能性があるという証拠がある12, 13。
方法
検索戦略および選択基準 このシステマティックレビューおよびメタアナリシスでは、4人同時感染のSARS-CoV-2患者の共感染に関する数値データを報告しているあらゆるデザインの研究をデータベースで検索した。
プール解析では、推定3%の患者にウイルス感染が確認された(95% CI 1-6, n=1014, 16研究, I2=62∙3%)。サブグループ分析では、ICUにいる患者と混合入院患者の間で、それぞれ5%(95% CI 1-14, n=42, 2研究)と3%(95% CI 1-5%, n=972, 14研究, I2=62∙9%)の割合に有意な差は示されなかった(図3)。
小児のみを対象とした3つの研究を除外した結果、全体のウイルス感染者の割合は2%にわずかに減少した(95% CI 1-5%, n=886, 13研究, I2=55∙5%)。
ある研究42では、外来と救急科で受診したSARS-CoV-2陽性患者を対象とし、23/115人（20％）の患者にウイルスが共存していたと報告している。8件の研究では、参加者における共同感染の発生について記載されているが、関与した病原体については記載されていなかった。入院患者の場合、共同感染者の全体的な割合は12％であった（95％CI 2-29、n=991、6の研究では、I2=97∙3%であった。
死亡した患者の特徴を調査した2つの研究では、二次感染が列挙されており、1つは肺の細菌や真菌の病気が病気の後期に発生したことを特定している11, 41 特定の共感染病原体が17の研究で特定されている。
検出された細菌性病原体
最も頻繁に検出された細菌性病原体は肺炎マイコプラズマ（確認された細菌性病原体検出27例中42％）で、次いで緑膿菌（12％、うち1例は菌血症患者）およびインフルエンザ菌（12％）であった。
Klebsiella pneumoniaは4人の患者から分離され、そのうち1人の院内肺炎（HAP）と菌血症の患者からはカルバペネム耐性菌が、もう1人のHAPの患者からはスペクトル拡張βラクタマーゼ陽性菌が分離された。
その他に検出された菌は，Enterobacter種（3名），Acinetobacter baumannii，Chlamydia種（各2名），Enterococcus faecium，Methicillin resistant Staphylococcus aureus（MRSA），Serratia marscecens（各1名）であった（図4）。4つの真菌病原体が3つの研究から同定された10, 23, 35 。
カンジダ・アルビカンスは5人の患者の呼吸器から、6人の患者の尿路から分離された。
呼吸器サンプルからのその他の真菌の共感染は、Aspergillus flavus（2名）、Aspergillus flavus、Candida glabrata（各1名）であった。
共感染性ウイルス病原体
14の研究5, 10, 13, 20, 24, 27, 29-31, 33, 37-39, 42でウィルス性の共感染性呼吸器病原体が同定されている; 呼吸器同期ウイルス(RSV)が最も流行している呼吸器ウィルス(検出率16∙9%)であり、インフルエンザA(15∙5%)がそれに続いている。
死亡率
死亡の粗オッズ比のプール解析では、COVID-19に感染している患者は、感染していない患者よりも死亡する可能性が高いことが示された(プールされたOR 5∙82, 95% CI 3∙4 – 9∙9, n=733, 4件の研究, I2=85∙4%)。
10, 35, 40, 41 ある研究では、細菌感染は一変量回帰分析(ハザード比(HR) 7∙01 (95% CI 3∙65-13∙5, p<001)に基づいて高齢患者の死亡の予測因子であったが、多変量分析では有意な予測因子ではなかった(修正HR 1∙52 (95% CI 0∙71-3∙24, p=0∙28)と報告されている。
32 抗菌剤耐性グラム陰性菌が1件の研究で患者から分離された35；死亡率データを報告した他の研究では共感染病原体は特定されていない。
議論
我々の知る限りでは、本研究はSARS-CoV-2感染が確認された患者における感染症の負担を評価した最初のシステマティックレビューである。
我々のメタ解析では、COVID-19入院患者の7％が細菌感染を有しており、ICU患者のみを対象とした研究では14％に増加していた。これらの分析は、SARS-CoV-2パンデミックの初期の症例から得られたものであり、COVID-19患者での細菌感染はインフルエンザ患者よりも少ないことを示唆している。
2009年のインフルエンザパンデミックでは、インフルエンザA（H1N1）pdm09の重症または致死的な症例の4人に1人が細菌感染症を有しており、明らかに罹患率および死亡率と関連があることが報告されている43。
細菌性病原体
これは，本レビューで確認した細菌性病原体のうち，最も多く検出されたのはM.pneumoniaeであり，次いでP. aeruginosa，H. influenzae，K.pneumoniaeの順であったのとは対照的であった。MRSAの報告は1例のみであり，S.pneumoniae nとの共感染例は認められなかった．またはS.pyogenesである。
我々の知見は、MERS-CoVやSARS-CoV患者の二次感染に関与する細菌を報告している研究と類似している。8, 46, 47 診断法が記載されている研究では、すべてのM.pneumoniae共感染はIgMの検出により血清学的に診断されていることは注目すべきことである。
48 SARS患者を対象とした研究では、血清学的にM.pneumoniaeおよびC.pneumoniaeが陽性であった患者は、呼吸器検体採取時にPCR陰性であった。
グラム陰性菌との共感染の同定は、院内肺炎（HAP）またはICUケアの合併症としてのICU-HAPに頻繁に関連する病原体のタイプと一致しており49、COVID-19におけるグラム陰性菌共感染の特定の傾向を必ずしも示唆しているわけではない。
このレビューに含まれる研究で同定された細菌の抗菌薬耐性パターンに関する具体的なデータはなかったが、1件の研究では、ICUに入院している患者で拡張スペクトラムβ-ラクタマーゼ（ESBL）陽性のK.pneumoniae、ESBL陽性のP. aeruginosa、および9件のカルバペネム耐性K.pneumoniaeが検出されたことが報告されている。35 別の研究では、高耐性の Acinetobacter baumannii が分離された。
真菌病原体
23 我々のレビューに含まれた研究のうち、真菌病原体との共感染を報告しているのは3件のみであった。しかし、COVID-19患者における真菌感染症の有病率はさらに調査が必要であり、執筆時点では、ヨーロッパからCOVID-19に関連する可能性のある、あるいはその可能性のある肺アスペルギルス症患者の報告が増加している。
50-54 インフルエンザによって引き起こされた急性呼吸窮迫症候群の患者は、免疫不全の素因がなくても侵襲性アスペルギルス症（IA）のリスクが高いことが報告されている。56 IAの早期診断は治療を成功させるために重要であるが、従来の顕微鏡検査や呼吸器サンプルの培養では、感度と特異度は50％程度と低い。
このレビューには3,800人以上の患者が含まれているが、これはSARS-CoV-2感染症の総数のごく一部に過ぎず、現在世界では約300万人が感染している65 。65 さらに、COVID-19患者の大多数は入院を必要としないが、本レビューに含まれた研究の患者は入院が主であった。
結論として、COVID-19患者の全体的な細菌感染の割合は、過去のインフルエンザ流行時よりも低く、S.aureus、S.pneumoniae、S.pyogenesが大きな役割を果たしているという証拠はほとんどないことがわかった。全体的に、これらの知見は、COVID-19感染が診断された場合、大多数の患者で経験的抗生物質の投与を中止することを支持するものである。
COVID-19の入院患者における細菌および真菌の同時感染：英国の二次医療施設における後ろ向きコホート研究
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32603803/
少なくともCOVID-19の初期段階では、初期のCOVID病院での細菌感染の頻度は低く、付随する真菌感染の証拠はない。
寄生虫
寄生虫（蠕虫）の共感染は、流行地域のCOVID-19の重症度に影響を与えるか？
世界では10億人以上の人々が蠕虫に感染しており、資源に乏しい熱帯地域に住む人々は不釣り合いな影響を受けている。
蠕虫とその宿主の間の複雑な相互作用は、免疫に全身的な影響を与え、2型反応に偏らせ、宿主の免疫環境に大きな影響を与える。
タイプ2応答は、Tヘルパー1（TH1）細胞を抑制し、循環TH2細胞と代替活性化マクロファージ（AAMs）1,2の拡張された集団によって生成されるIL-4、IL-5、IL-9とIL-13の歪んだサイトカイン応答プロファイル。
調節性T（Treg）細胞と調節性B細胞の応答の増幅は、宿主のタイプ1の応答をさらに抑制する。ヘルミンが分泌する免疫調節タンパク質は、IL-10産生とTreg細胞の発達を誘導し、プロ炎症性ケモカインの放出をブロックする。
さらに、腸内マイクロバイオームのヘリコバクターによる変化も全身的な免疫調節効果を持つ。蠕虫の共感染はマウスのウイルス感染の重症度に影響を与えることが実証されている。
興味深いことに、ムリダヘルペスウイルス4（MuHV-4）呼吸器感染症の場合、Schistosoma mansoniに先行感染すると重症度が低下することがわかっている。
しかし、肺コロナウイルスとMuHV-4に対する免疫反応は異なるため、蠕虫の共感染の影響も異なる可能性があります。
COVID-19は、ベタコロナウイルスSARS-CoV-2によって引き起こされる。SARS-CoV、SARS-CoV-2とSARSの原因菌に密接に関連したウイルスであるSARS-CoVに感染したヒトおよびマウスでは、疾患の延長期間は、典型的には2型反応に関連しているAAMの血管周囲浸潤および蓄積を伴う肺線維化をもたらした。
SARS-CoVワクチンを投与したマウスでは、肺の免疫病理は好酸球浸潤と関連しており、これも2型細胞性免疫応答に特徴的であった。
集中治療室への入院を必要とするCOVID-19患者は、典型的には、軽症の患者と比較して、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-17、G-CSF、CXCL10、CCL2、CCL3、CCL4、TNFおよびIFNγの血漿中濃度が上昇している。
注目すべきことに、SARS患者とは異なり、COVID-19患者はまた、2型サイトカインであるIL-4およびIL-10のレベルも上昇している。
SARSとCOVID-19の免疫病理学における2型反応の関与は、蠕虫感染の潜在的な影響を考える上で懸念される。我々は研究コミュニティに呼びかけて、世界的なヘルムスが流行している地域を介してパンデミックが広がっていく中で、COVID-19の転帰に対するヘルムスの共感染の影響を調査することを求めている。
潜在的な負の影響は、除虫剤の推奨事項に影響を及ぼす可能性がある。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32358579/