Covid-19: Researcher blows the whistle on data integrity issues in Pfizer’s vaccine trial
www.bmj.com/content/375/bmj.n2635
2021年11月02日掲載
ポール・D・サッカー（調査報道ジャーナリスト）
著者の所属
ファイザー社の重要なワクチン試験であるCOVID-19の実施に協力していた委託研究会社で、不適切な業務が行われていたことが明らかになり、データの完全性と規制当局の監督に疑問が生じた。ポール・D・サッカーのレポート
2020年秋、ファイザー社の会長兼CEOであるアルバート・ボーラは、パンデミックを終わらせるために安全で効果的なCOVID-19ワクチンに希望を託している世界中の何十億もの人々に向けて公開書簡を発表した。「前にも言ったように、我々は科学のスピードで動いている」と、ボーラは書いており、ファイザー社のワクチンが米国で認可される時期を国民に説明していた1。
しかし、この秋、テキサス州のいくつかの施設でファイザー社のワクチンをテストしていた研究者たちにとって、スピードはデータの完全性と患者の安全性を犠牲にしていたかもしれない。研究機関であるVentavia Research Groupに勤務していた地域責任者は、同社がデータを改ざんし、患者の盲検化を解除し、十分な訓練を受けていないワクチン接種実施者を採用し、ファイザー社の主要な第3相試験で報告された有害事象のフォローアップが遅かったとBMJ誌に語っている。品質管理のチェックを行ったスタッフは、発見された問題の多さに圧倒されていた。このような問題を何度もVentavia に報告していたリージョナルディレクターのブルック・ジャクソンは、米国食品医薬品局（FDA）にメールで苦情を申し立てた。Ventavia は同日中に彼女を解雇した。ジャクソンはBMJに数十枚の社内文書、写真、音声記録、電子メールを提供している。
劣悪なラボ管理
しかし、ジャクソンはBMJに対し 2020年9月にVentavia に勤務していた2週間の間に、実験室の管理不良、患者の安全性に関する懸念、データの整合性に関する問題を上司に何度も報告していたと述べている。ジャクソンは、訓練を受けた臨床試験監査人で、以前は運営ディレクターの役職に就いており、臨床研究の調整と管理において15年以上の経験を持ってVentavia に入社した。ジャクソンは、ヴェンタビアが問題に対処しないことに憤慨し、ある夜遅く、携帯電話で写真を撮っていくつかの問題を記録した。BMJに提供された1枚の写真には、注射針がシャープスコンテナBOXではなく、プラスチック製のバイオハザードバッグに入れられて廃棄されている様子が写ってた。また、被験者の識別番号が書かれたワクチンの包装材が放置されており、被験者の盲点となる可能性があった。Ventavia 社の幹部は、ジャクソンがこの写真を撮影したことを後に問い詰めた。
不注意な盲検化は、はるかに広範囲に渡って行われていた可能性がある。試験デザインによると、盲検化されていないスタッフは、試験薬（ファイザー社のワクチンまたはプラセボ）の準備と投与を担当していた。これは、治験参加者および治験責任医師を含む他のすべての施設スタッフの盲検化を維持するために行われるものであった。しかし、Ventavia 社では、ジャクソン氏がBMJ誌に語ったところによると、薬剤の割り当てを確認するプリントアウトが被験者のカルテに残されており、盲検実施者がアクセスできるようになっていたとのことである。治験の募集を開始して2カ月が経過し、すでに約1000人の参加者が登録されていた9月に行われた是正措置として、品質保証チェックリストが更新され、スタッフがカルテから薬剤の割り当てを削除するよう指示された。
2020年9月下旬、ジャクソンと2人の取締役との間で行われた会議の録音では、Ventavia 社の幹部が、品質管理のために治験の書類を検査した際に見つかったエラーの種類と数を定量化できなかったと説明しているのが聞こえる。Ventavia 社の幹部は、「私の頭の中では、毎日何か新しいことが起こっている」と言っている。「我々はそれが重要であることを知っている」。
Ventavia 社は、データ入力に関する問い合わせに対応していなかったことが、ファイザー社がこの試験で提携していた研究委託先のICON社から送られてきたメールで明らかになった。ICONは 2020年9月のメールでVentavia に念を押した。「この試験では、すべての問い合わせに24時間以内に対応することが期待されている。」 その後、ICONは3日以上経過した100件以上の未解決の問い合わせを黄色で強調表示した。例としては、「被験者は重度の症状/反応を報告している。.プロトコルに基づき、グレード3の局所反応を経験している被験者は連絡を取る必要がある」という2人が含まれてた。UNPLANNED CONTACTが行われたかどうかを確認し、適切に対応するフォームを更新してほしい」。治験実施計画書によれば、「詳細を確認し、臨床的に必要とされる施設訪問の有無を決定するために 」電話連絡が行われるべきであった。
FDA査察への不安
文書によると、問題は数週間前から発生していた。試験が始まって間もなく、ジャクソンが採用される前の2020年8月初旬にVentavia のリーダーの間で回覧された「行動項目」のリストでは、Ventavia の幹部が、「e-diary問題/データ改ざんなどについて検討する」3人の現場スタッフを特定している。そのうちの1人は、「データを変更したり、遅刻を指摘しないように口頭で注意された」とメモに書かれている。
9月下旬の会議では、ジャクソンとVentavia の幹部は、FDAが査察に来る可能性について何度か話し合った（囲み記事1）。「ジャクソンとVentavia 社の幹部は、9月下旬の会議中に何度か、FDAが査察に来る可能性について話し合った。それはわかっている」と幹部は述べている。
BOX1 緩いモニタリングの歴史
FDAと臨床試験に関して、Citizens for Responsible Care and Research Incorporated（CIRCARE）3の代表であるElizabeth Woeckner氏は、FDAのモニタリング能力は非常に不足していると言う。臨床試験に関する苦情を受けても、FDAには検査のためのスタッフがほとんどいないと言う。また、査察が遅れることもある。
ある例では、CIRCAREと米国の消費者擁護団体Public Citizenが、数十人の公衆衛生の専門家とともに 2018年7月に、人間の参加者を保護するための規制を遵守していない臨床試験について、FDAに詳細な苦情を提出した4。その9カ月後の2019年4月に、FDAの調査官が臨床現場を査察した。今年5月、FDAはトリアリストに、苦情の主張の多くを立証する警告書を送付した。それによると、「あなたは、臨床研究の実施と被験者の保護を規定する、適用される法定要件とFDA規制を遵守していなかったようである」5。
ノースカロライナ大学医学部の社会医学教授で，『Medical Research for Hire』『The Political Economy of Pharmaceutical Clinical Trials』の著者であるジル・フィッシャーは，「契約研究機関や独立した臨床研究施設に対する監督がまったく行われていない」と言う。
Ventavia 社とFDA（米国食品医薬品局）について
Ventavia 社の元従業員がBMJ誌に語ったところによると、同社は緊張しており、ファイザー社のワクチン試験に対する連邦政府の監査を期待していたとのことである。
「臨床研究に携わる人々は、FDAの監査を恐れている」とジル・フィッシャー教授はBMJ誌に語っているが、FDAが書類検査以外のことをすることはほとんどなく、通常は臨床試験が終了してから数ヶ月後に監査が行われる。「なぜ、FDAの監査を恐れるのか分からない」とフィッシャー教授は言う。しかし、従業員が苦情を申し立てた後に、Ventavia 社の検査を怠ったことには驚いたという。「具体的で信憑性のある苦情があれば、それを調査しなければならないと思うだろう」
2007,米国保健社会福祉省の監察局は 2000年から 2005年の間に行われた臨床試験に対するFDAの監督についての報告書を発表した。この報告書によると、FDAが査察を行った臨床試験施設は全体の1%にすぎなかった6。FDAのワクチン・生物製剤部門が実施する査察は近年減少しており 2020年度にはわずか50件しか実施されなかった7。
翌2020年9月25日の朝、ジャクソンはFDAに電話し、Ventaviaにおけるファイザーの臨床試験の不健全な慣行について警告した。その後、彼女はその懸念を電子メールで同局に報告した。その日の午後、ベンタヴィア社はジャクソンを解雇したが、彼女の離職証明書によると、「適合しない」と判断されたようである。
ジャクソンさんは、BMJ誌に、20年間の研究キャリアの中で解雇されたのは初めてだと語った。
懸念事項
ジャクソンは、9月25日にFDAに送ったメールの中で、Ventavia が3つの施設で1000人以上の被験者を登録したと書いている。NCT04368728に登録されている本試験では、多数の企業や学術機関を含む153の施設で約44,000人の被験者が登録されている。そして、彼女は自分が目撃した12の懸念事項を挙げた。
- 注射後の被験者が廊下に出され、臨床スタッフがモニタリングしていないこと
- 有害事象が発生した患者のフォローアップがタイムリーに行われていない
- プロトコルの逸脱が報告されていない
- ワクチンが適切な温度で保管されていない
- 実験室での検体のラベル貼り間違い
- このような問題を報告したVentavia社のスタッフが標的にされていること。
その数時間後、ジャクソンはFDAからメールを受け取り、懸念を表明してくれたことに感謝するとともに、結果として生じる可能性のある調査についてはコメントできないことを通知された。数日後、ジャクソンはFDAの査察官から電話を受け、彼女の報告について話したが、それ以上の情報は提供できないと言われた。その後、彼女は自分の報告書について何も聞かされなかった。
2020年12月10日に開催されたFDA諮問委員会で、ファイザー社のCOVID-19ワクチンの緊急使用認可申請について議論するために提出したファイザー社の説明文書では、Ventavia社のサイトでの問題については一切触れられなかった。その翌日、FDAは同ワクチンの認可を出した8。
ファイザー社のワクチンが完全に承認された後の今年8月、FDAは同社のピボタル・トライアルに対する査察の概要を発表した。この試験では、153施設のうち9施設が査察を受けた。Ventavia 社のサイトはこの9つの中には含まれておらず 2020年12月の緊急承認後の8カ月間、成人が募集されたサイトへの査察は行われなかった。FDAの査察官はこう指摘している。「BIMO（バイオリサーチ・モニタリング）査察のデータインテグリティと検証部分は、試験が進行中であり、検証と比較に必要なデータがIND（治験薬）にまだ利用できないため、制限された。」
他の社員の証言
ここ数カ月、ジャクソンは、全員が会社を辞めたか解雇されたVentavia の元社員数人と再会した。そのうちの1人は、9月下旬に行われた会議に参加した関係者の1人だった。6月に送られてきたテキストメッセージの中で、この元職員は「あなたが訴えたことはすべて正しかった」と謝罪している。
Ventavia 社の2人の元従業員は、報復を恐れて匿名でBMJに語ってくれたが、緊密な研究コミュニティでの仕事の見通しが立たなくなることもあった。二人ともジャクソン氏の訴えの大まかな部分を認めている。一人は、自分のキャリアの中で、多くの大規模な臨床試験を含む40件以上の臨床試験に携わってきたが、ファイザー社の臨床試験におけるVentavia 社のような「ヘルタースケルター」な職場環境は経験したことがないと述べた。
彼女はBMJ誌に「彼らが私に求めていることをしなければならなかったことは一度もなかった」と語った。彼女はBMJ誌にこう語っている。「許可されていたことや期待されていたことが、普通とは少し違うように思えたのです」。
ジャクソンは、Ventavia 社での勤務中、連邦政府による監査を期待していたが、それは実現しなかった。
ジャクソンが退社した後も、Ventavia社では問題が続いていたと、この従業員は言う。Ventavia 社では、コビッドのような症状を訴えたすべての治験参加者に対して、感染の有無を調べるための綿棒を用意する従業員が不足していたケースがいくつかあった。実験室で確認された症候性コビッド-19は、この試験の主要評価項目であったと、この従業員は指摘している。(今年8月に発表されたFDAの審査メモによると、試験全体で、症候性コビッド-19が疑われる477人から綿棒を採取していなかったとのことである)
この従業員は、Ventavia 社がファイザー社の試験のために作成したデータについて、「クリーンなデータではなかったと思う」と述べている。「狂ったように混乱していた」。
2人目の従業員もまた、20年間研究をしてきた中で経験したことのないVentavia 社の環境について語っている。彼女がBMJに語ったところによると、Ventavia 社がジャクソン氏を解雇した直後に、ファイザー社にVentavia 社のワクチン試験に関する問題が通知され、監査が行われたとのことである。
ジャクソン氏が2020年9月にVentavia の問題をFDAに報告して以来、ファイザー社は他の4つのワクチン臨床試験（小児・若年成人、妊婦、ブースター投与のCOVID-19ワクチン、およびRSVワクチン試験;NCT04816643,NCT04754594,NCT04955626,NCT05035212）でVentavia を研究下請けとして雇用している。なお、Centers for Disease Control and Preventionの諮問委員会は、11月2日にCOVID-19小児用ワクチン試験について議論する予定である。