イベルメクチンコロナウイルス予防と治療ピーター・マカロー医薬(COVID-19)早期治療・在宅治療治療・補助療法 COVID-19

高リスクSARS-CoV-2(COVID-19)感染症に対する早期外来多剤併用療法後の臨床成績

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Clinical outcomes after early ambulatory multidrug therapy for high-risk SARS-CoV-2 (COVID-19) infection

 2020年12月30日

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33388006/

Brian C. Procter1, Casey Ross1, Vanessa Pickard1, Erica Smith1, Cortney Hanson1, Peter A. McCullough,2,3,4,*.

1McKinney Family Medicine, McKinney, 75070, TX, USA

2ベイラー大学医療センター、ダラス、75226,テキサス州、米国

3ベイラー心臓血管研究所、ダラス、75226,TX、米国

4ベイラー・ジャック・アンド・ジェーン・ハミルトン心臓血管病院、ダラス、75226,テキサス州、米国

要旨

コロナウイルス疾患2019(COVID-19)の急性期患者における早期外来治療は、疾患の進行と入院・死亡のリスクを軽減する試みとして緊急の必要性がある。このような管理は,50 歳以上のハイリスク患者,または心血管疾患を含む 1 つ以上の医学的問題を有する患者に適用すべきである.2020年3月から9月までの合計922人の外来患者を評価した。

すべての患者は、前鼻腔スワブサンプルからの現代的リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイ検査を受けた。年齢50.5±13.7歳(範囲12~89歳)女性61.6%、COVID-19の中等度または高リスクの患者は、遠隔医療を介して経験的管理を受けた。SARS-CoV-2に対する抗ウイルス活性を有する少なくとも2種類の薬剤(亜鉛、ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン)と1種類の抗生物質(アジスロマイシン、ドキシサイクリン、セフトリアキソン)が、吸入ブデゾニドおよび/またはデキサメタゾンの筋肉内投与とともに使用され、COVID-19の早期治療に関する最新の科学的知見と一致していた。

症状の重症度が高い患者には、アルブテロールネブライザー、吸入ブデゾニド、静脈内容量拡大のための非経口チアミン500mg、硫酸マグネシウム4g、葉酸1g、ビタミンB121mgの補充を伴う緊急の臨床内投与が行われた。総症例数は320/922例(34.7%)で,それぞれ6/320例(1.9%),1/320例(0.3%)が入院,死亡した。

我々は,早期の外来(入院せず,自宅で治療する)での多剤併用療法は安全であり,実行可能であり,入院と死亡の発生率が低いことを結論づけた。ハイリスク患者に対しては、外来管理のための無作為化試験やガイドラインが待たれる中、緊急対策として早期治療を検討すべきである。

キーワード

SARS-CoV-2 SARS-CoV-2; COVID-19; 多剤併用; 入院; 死亡率; 外来; 抗ウイルス剤; 亜鉛; ヒドロキシクロロキン; イベルメクチン; ドキシサイクリン; アジスロマイシン; ビタミン; コルチコステロイド

1. 背景

重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2(SARS-CoV-2)感染症コロナウイルス病2019(COVID-19)のパンデミック性ウイルスアウトブレイクは、伝染制御に焦点を当てた公共政策措置にもかかわらず、米国全土で衰えることなく進行している(McCullough et al 2020)。米国は、技術的に先進的な病院を有し、現在までに入院を必要とする患者の急増に対応するのに十分な能力を有しているにもかかわらず、人口100万人当たりの死亡者数が877人となっている(Worldometer, 2020)。

逆に、COVID-19の早期治療を広く実施している国であるインドでは、100万人あたり102人の死亡者が出ている(Worldometer, 2020)。規制当局と国立衛生研究所は、主に後期入院患者とワクチン開発に焦点を当てていた(COVID-19治療ガイドライン 2020)。

これにより、在宅でのCOVID-19の早期外来治療の役割に空白が生じている。このような管理は、症状の強さや重症度を軽減し、入院や死亡を防ぐという目標を持っている。現在、米国ではCOVID-19またはその合併症の外来治療に適応のある薬剤または薬剤の組み合わせは承認されていない。

単剤および併用レジメンの決定的な無作為化試験が行われていない中で、大量の患者に直面している臨床医は、SARS-CoV-2感染の進行を抑え、症状を改善し、合併症を回避し、合併症および死亡のリスクを低減することを試みる革新的な経験的アプローチで対応してきた。多剤併用療法が世界的に転帰を改善するメカニズムとしては、ウイルス複製、サイトカインストーム、血栓症などが考えられる。本報告では、入院・死亡リスクの高い急性COVID-19患者を対象とした早期外来治療の実際のデータと臨床結果を公開している。

2. 方法と結果

2020年3月から、主治医(BCP)と4人の上級開業医(CR、VP、ES、CH)で構成されるプライマリ・ケア・プロバイダーのチームが、SARS-Co-V感染が疑われ、症候性COVID-19を有する患者の緊急訪問に対応した。すべての患者は標準的なインフォームドコンセントを受け、上級主治医(BCP)を含む免許を持つ医療従事者の直接管理下にあった。前鼻腔スワブサンプルから現代的なリアルタイムポリメラーゼ連鎖反応(PCR)アッセイ検査が得られた。当時、COVID-19検査結果は、特に患者が本症候群の特徴的な症状を有する場合には、誤って陰性になる可能性があることが理解されていた(Woloshin et al 2020)。彼らはさらに、症状の重症度に応じた評価を受け、表1に描かれているようにスコアリングされた。治療法を表2に示す。すべての患者は、ほとんどの場合、COVID-19検査の結果が出る前に、標準的なオフィスプラクティスと伝染制御対策を用いて、提示初日に経験的治療を受けた(Fiorillo et al 2020)。臨床的判断とヒドロキシクロロキン( ヒドロキシクロロキン)の使用計画に従って、QTc間隔を評価するために12本のリード心電図が得られた。症状の重症度が高い患者には、アルブテロールネブライザー、ブデゾニド吸入、非経口チアミン500mg、硫酸マグネシウム4g、葉酸1g、ビタミンB12 1mgの補充による静脈内増量を緊急に臨床内投与した(Flannery et al 2017)。さらに、重症者にはデキサメタゾン8mgとセフトリアキソン1gを筋肉内投与した(表2)。すべての患者は48時間後に対面または遠隔医療によるフォローアップを受けたが、これは治療の一般的な同意の一部であった。一変量統計は、平均値±標準偏差またはカウントと適切な割合で報告した。

表1 SARS-CoV2(COVID-19)の感染が疑われる患者の初期評価における症状重症度スコア

症状 ポイント
1
夜の発熱 1
倦怠感 1
体の痛み 1
1
呼吸困難 1
その他の症状 1
COVID-19の確率:0-1ポイント=低、3-4ポイント=中、5 +ポイント=高

表2 COVID-19が疑われる、または確認されたCOVID-19(中等度以上の確率)の初回外来患者に使用した最低5日間の併用薬と急性期に投与されるサプリメント

エージェント 理論的根拠
亜鉛 SARS-CoV-2RNA合成を阻害
ヒドロキシクロロキン200mg経口入札 ビリオンのエンドソーム移行を阻害し、抗炎症作用
イベルメクチン(200mcg / kg)通常用量12mg経口qd×3日 インポーチンを弱める αα/ββ核内にSARS-CoVの-2の核輸送を媒介
アジスロマイシン250mg経口入札 二次感染における呼吸器細菌性病原体をカバーする
ドキシサイクリン100mg経口入札 二次感染における呼吸器細菌性病原体をカバーする
吸入ブデソニド、デキサメタゾン8 mg IM サイトカインストームを治療する
葉酸、チアミン、ビタミン12 組織の酸化ストレスを軽減
静脈内輸液 血管内容積拡大

12 歳から 89 歳までの合計 922 人の患者を評価した。平均年齢は50.5±13.7歳で、61.6%が女性であった。併存疾患の頻度は、肥満60.5%、糖尿病10%、心血管疾患33.7%、肺疾患17.8%であった。SARS-CoV-2検査陽性率は327/918例(35.6%)であった。検査陰性の591例のうち、162例(27.4%)は、COVID-19の持続性または悪化した症状を発症したため、偽陰性と考えられた。合計320/922人(34.2%)の患者は、年齢>50歳および/または併存疾患(肥満、糖尿病、心肺疾患、慢性腎臓病など)の存在に基づいて治療を受けた。すべての患者は最低90日間追跡された。臨床転帰は、入院または死亡した患者がそれぞれ6/320例(1.9%)1/320例(0.3%)であった(図1)。

図1

 

図1 SARS-CoV-2鼻腔内PCR検査の結果を左に、陽性が確認され高リスクであった320例のうち、入院・死亡の転帰を右に示した。

3. 考察

本報告書の観察から、プライマリケア医は、COVID-19を有する急性疾患患者に対して、その後の入院および死亡率が非常に低い状態で、組織化された経験的なアプローチをとることができることが示唆される。このプログラムの実行は、遠隔医療技術に大きく依存していた(Cervino and Oteri, 2020)。我々の観察は、入院の大部分が回避され、フォローアップ中の遠隔医療を特徴とする最初の治療-自宅でのアプローチにより、SARS-CoV-2の拡散が低減され得ることを示唆している(Gambardella et al 2020;Tolone et al 2020)。

我々は、市販されており、許容可能な安全性で治療上の利益が得られる可能性が妥当な薬剤を活用した。複数の薬剤が経験的に、緊急パンデミックの文脈を考慮して組み合わせて使用されるため、各成分について遡及的に層別化し、個々の効果を分析することは不可能である。我々は、ビタミン、微量栄養素のサプリメント、処方薬を利用して、ウイルスの複製、サイトカインストーム、酸化ストレスによる組織損傷に対処した(Zhang er al)。 さらに、我々は、SARS-CoV-2のエントリーレセプターであるにもかかわらず、成人呼吸窮迫症候群の前臨床モデルにおいても肺を保護するアンジオテンシン変換酵素2レセプターのアップレギュレーションに対する長期的な理論的効果に基づいて、レニン-アンジオテンシン系阻害剤の使用を奨励した(Lo et al 2020; Palazzuoli et al 2020)。

我々のアプローチは、その後の同時解析およびその後の発表された報告によって支持された(Lo et al 2020;Palazzuoli et al 2020;Derwand et al 2020)。これらの転帰の観察された率は、我々の地域の他の研究で報告されたものよりもかなり低いヒューストンのメソジスト病院からの最近の報告では、入院時に症状が進行した患者が、 ヒドロキシクロロキン、レムデシビル、回復期血漿、および抗凝固剤を使用したにもかかわらず、5.8%の死亡率を示したと報告されている(Vahidy et al 2020)。

外来療法の死亡率の利点の一部は、間違いなく、補助酸素と機械的換気の必要性を減らすことである。イタリアからの最近のシリーズでは、酸素を必要としない患者は7.4%、酸素を必要とする患者は12.9%、機械的換気の患者は23.0%と、死亡率が段階的に増加していることが示されている(Palazzuoli et al 2020)。

我々のデータは、標的外抗ウイルス剤(亜鉛、 ヒドロキシクロロキン、イベルメクチン、アジスロマイシン、ドキシサイクリン)抗生物質、コルチコステロイド、および将来的には経験的抗凝固剤を早期に家庭で使用することの進歩を示唆しており、入院のリスクを著しく低下させ、入院前および入院中の全死亡率を潜在的に低下させる可能性がある(McCullough et al 2020)。

 

我々の報告には、臨床実践アウトカムの報告に共通するすべての制限がある。この間、SARS-CoV-2アッセイの進化したセットがあり、それゆえに臨床症候群との関連で評価すると、報告されているように偽陽性と陰性の両方の検査を経験した。フォローアップは通常の診療のコールログと電子医療システムによって行われ、本報告の時点では一時的に切り捨てられている。

4. 結論

結論として、外来COVID-19に対する経験的な多剤治療は、年齢、併存疾患、初期症状の重症度に応じて、緊密な追跡調査により実現可能である。我々のデータは、このような戦略は、早期に外来で治療を受けたハイリスク患者の入院率が非常に低いことを示唆している。これは、薬物療法、支持的非経口増量、微量栄養素の補給、および対面訪問と遠隔医療による温情的ケアによって症状が緩和されたことによるものであろう。

我々の研究における死亡率から、早期の多剤併用療法は、その後入院する外来患者の治療的虚無に伴う死亡率と比較して、ハイリスク者の死亡率を90%以上減少させることが示唆されている。国立衛生研究所は現在、COVID-19の急性疾患患者に開かれた治療の最初の窓として、早期治療を否定し、後期入院を奨励している(COVID-19治療ガイドライン 2020)

我々の結果に裏付けられた我々の反対の見解は、入院と死亡を減らすための戦略として、急性期のハイリスクCOVID-19患者に対して、早期の外来治療を緊急措置として提供すべきであるというものだ。臨床試験の結果により、この致命的な感染症の可能性のある患者に対する多方面からの治療対応が改善されることを期待しているが、我々の見解では、入院と死亡からの生存の可能性を最大限に高めるためには、感染症の初期段階での行動が印象的かつ緊急に求められていると考えている。

 

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