pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33446995
Cervical cancer: Epidemiology, risk factors and screening
Chin J Cancer Res.2020 Dec 31; 32(6)：720-728.
PMCID: PMC7797226
PMID:33446995
要旨
子宮頸癌は世界的に女性の癌死亡の主要な原因の一つであり、その行動は疫学的に感染性の低い性病のようである。初交年齢の早さや複数の性的パートナーがリスクに強い影響を及ぼすことが示されている。
国によって罹患率に大きな差があるのは、検診の導入にも影響されている。一般的に子宮頸癌の罹患率および死亡率は減少しているが、性行動の変化により子宮頸癌のリスクが増加している可能性がある。
喫煙とヒトパピローマウイルス（HPV）16/18は、子宮頸部における多因子による段階的発癌の概念において、現在重要な問題である。したがって、社会に根ざした予防・管理対策、検診活動、HPVワクチン接種が推奨される。
子宮頸癌スクリーニング法は、細胞形態観察から分子検査へと発展してきた。ハイリスクHPVジェノタイピングとリキッドベース細胞診は、世界中で広く推奨され使用されている一般的な方法である。将来的には、正確で、安価で、迅速で使いやすい方法がより普及するだろう。
人工知能もまた、画像認識とビッグデータ技術を統合することで、子宮頸がん検診において有望であることを示している。一方、中国は子宮頸がんの予防とコントロールにおいて数々のブレークスルーを成し遂げており、これは他の発展途上国や資源に乏しい地域にとって大きな実証となりうる。結論として、子宮頸がんは女性の健康を脅かすが、包括的な予防・管理戦略によって人類が初めて撲滅できるがんとなりうる。
キーワード 子宮頸がん、疫学、危険因子、スクリーニング
はじめに
子宮頸がんは、世界的に2番目に多い女性の悪性腫瘍であり、女性の健康を深刻に脅かしている。高リスクのヒトパピローマウイルス（HPV）の持続感染が子宮頸癌の必要な原因であることが明らかにされている(1,2)。明確な病因は、子宮頸がんの包括的な予防・管理システムの確立と実施を加速させた。2018年5月、世界保健機関（WHO）は世界的に子宮頸がん撲滅を求める呼びかけを行い、70以上の国と国際学会が直ちに積極的に行動した（3–6）。その後、2020年11月17日、WHOは公衆衛生問題としての子宮頸がん撲滅を加速するための世界戦略を発表し、194カ国が初めて子宮頸がん撲滅を共に約束したことを意味する将来の子宮頸がん予防・管理の道を照らした(7)。この節目の時期に、子宮頸がん撲滅への道を切り開くために、疫学、危険因子、検診における子宮頸がん予防と制御の最新の進捗状況をレビューした。
子宮頸がんの疫学
子宮頸がんは、女性のがん死亡の主な原因のひとつである(8)。過去30年間で、子宮頸がんに罹患する若い女性の割合は10％から40％に増加している(9)。WHOと国際がん研究機関（IARC）の推計によると、2008年には世界で529,000件の子宮頸がんが新たに発生した。発展途上国では、子宮頸がんの新規患者数は452,000人で、女性患者の悪性腫瘍の中で第2位であった(10)。逆に、先進国での子宮頸癌の新規症例数は77,000例で、女性の悪性腫瘍の中では第10位であった。
2018年の世界における推定患者数は57万人、死亡者数は31万1,000人で、子宮頸がんは診断頻度の高いがんの第4位、女性のがん死亡原因の第4位にランクされている(11)。しかし、子宮頸がんによる世界的な死亡の約85％は低開発国や発展途上国で発生しており、低所得国や中所得国では裕福な国に比べて死亡率が18倍も高い(12)。子宮頸がんは、人間開発指数（HDI）の低い環境では、乳がんに次いで罹患率および死亡率で第2位であるが、28カ国では最も多く診断されるがんであり、42カ国ではがんによる死亡原因の第1位であり、その大部分はサハラ以南のアフリカと東南アジアにある(13)。地域別罹患率と死亡率が最も高いのはアフリカである(14)。相対的には、北米、オーストラリア／ニュージーランド、西アジア（サウジアラビアとイラク）では7〜10倍低い(15)。
中国では、子宮頸がんは女性で2番目に大きな悪性腫瘍である(11)。2015年の国立がんセンターのデータによると、子宮頸がんの新規患者数は98,900人、死亡者数は30,500人であった(16)。過去20年間、中国では子宮頸がんの罹患率と死亡率が徐々に増加している(17)。
2004年から2007年にかけて、中国の科学研究チームはWHO/IARCおよび米国のクリーブランド医療センターと協力し、8つの農村部と都市部（山西省襄源県、山西省陽城県、河南省新美県、新疆ウイグル自治区ホータン県、上海市、北京市、広東省深圳市、遼寧省瀋陽市）で、15～59歳の女性を対象とした人口ベースの多施設共同HPV型分布調査を実施し、中国の農村部と都市部における優勢なHPV型、女性のHPV感染状況と年齢分布を明らかにした(18)。高リスク型HPVの持続感染が子宮頸癌の発生と密接な関係があることは、これまでの研究で確認されている。高リスク型HPVには、HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73の14種類がある。多施設横断調査研究によると、中国における高リスク型HPVの感染率は約14.3％で、主な型はHPV16（2.9％）、HPV52（1.7％）、HPV58（1.5％）、HPV33（1％）、HPV18（0.8％）であり、思春期と更年期にダブルピークを示した(19)。世界的には、HPV16の感染率が最も高く、HPV18が2番目に多く、HPV33はアジアに多く、HPV52とHPV58の感染率は比較的低い。このことは、世界のHPV疫学と比較して、中国のHPV疫学には類似点と相違点があることを示している。
その後、中国の科学研究チームは、7つの地域（中国東北部、華北、西北、華中、華東、西南、華南）の19の病院を対象に、多施設横断的な子宮頸がんおよび前がんHPV遺伝子型調査を実施した。厳密な品質管理のもとで行われた病理検査の結果、子宮頸がん組織における優勢なHPV型は、それぞれHPV16、18、31、52、58であり、HPV16と18が最も発がん性が高く、子宮頸がんの84.5％以上を引き起こす可能性があることが判明した(20)。以上のようなHPV優勢型に関する様々な観点からの研究は、今後の中国人の予防用HPVワクチンや体外診断技術、疫学研究、医療経済学研究の研究や応用に確かな科学的根拠と支持を与えるものである。
子宮頸がんの危険因子
子宮頸癌の危険因子の多くは、HPVへの曝露と関連している(21,22)。侵襲性癌の発生過程は、性感染HPVによる前駆病変から最大20年延長する可能性がある(23)。しかし、子宮頸癌の危険因子（生殖・性因子、行動因子など）は他にも数多くあり、その中には若年（16歳未満）での性交渉、複数の性的パートナー、喫煙、高い分娩率、低い社会経済水準などが含まれる(24,25)。
性感染症（STI）
ヒトパピローマウイルス
子宮頸部前癌病変および癌病変の主な原因は、高リスク型または癌原性HPVの感染である。子宮頸癌のほとんどの症例はHPV16および18の感染によって起こる。高リスク型、特にHPV16型はヒト集団に非常に多く存在することが判明している(22)。感染は通常、性的接触によって感染し、扁平上皮内病変を引き起こす。ほとんどの病変は免疫学的介入により6～12ヵ月後に消失する。しかし、これらの病変のごく一部は残存し、癌を引き起こす可能性がある。
メタアナリシスの結果、HPVの有病率が最も高いのは25歳であり、これは性行動の変化と関連している可能性があることが示された(26)。メタアナリシスの研究では、いくつかの地域における子宮頸癌の二峰性分布が研究されている。この分布では、性交渉の直後にHPVの発生が観察され、成人年齢でプラトーが続き、45歳以降に再び2番目のピークが観察される(27)。高リスク型のHPVのいずれかに長期間にわたって感染すると、子宮頸部上皮内新形成（CIN）が発症する。HPVが発癌に寄与する主なメカニズムには、2つのウイルス性オンコプロテインE6とE7の活性が関与しており、これらのオンコプロテインは主要な癌抑制遺伝子であるP53とレチノブラストーマを阻害する。さらに、E6とE7は宿主のDNAとウイルスのDNAメチル化の変化と関連している。E6およびE7と細胞タンパク質との相互作用やDNAメチル化修飾は、遺伝的完全性、細胞接着、免疫応答、アポトーシス、細胞制御を制御する主要な細胞経路の変化に関連している(28)。
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）
HIVに感染している女性では、高リスク型HPVに感染するリスクが高い(29)。HIVと子宮頸癌の関係に関する研究の結果、HIV感染者では複数の癌遺伝子ウイルスを持つHPVの持続感染率が高く、パパニコロウ（Pap）スメア異常が多く、CINおよび浸潤性子宮頸癌の発生率が高いことが示唆された(23)。HIVに感染している女性は、早期（13～18歳）にHPVに感染するリスクが高く、子宮頸癌のリスクが高い。非感染女性と比較して、子宮頸癌のHIV陽性患者は早期（15～49歳）に診断される(30)。
生殖および性的要因
性的パートナー
性行動に関する要因も子宮頸がんと関連している。ある研究では、複数の性的パートナーを持つ人に子宮頸癌のリスク増加が観察されることを発見した(31)。さらに、多くの研究で、複数の性的パートナーを持つ女性は、HPVの獲得や子宮頸癌のリスクが高いことも示唆されている(32,33)。メタアナリシスから、パートナーが少ない人に比べ、複数の性的パートナーを持つ人では、非悪性子宮頸部疾患と子宮頸癌の両方で、子宮頸部疾患の有意なリスク増加が観察された(34)。この関連は、子宮頸癌の主な原因であるHPVの感染状況をコントロールした後でも存在した。また、初交年齢の早さも子宮頸癌の危険因子である(35)。
経口避妊薬（OC）ピル
OCピルは子宮頸癌の危険因子であることが知られている。子宮頸がんに関する国際共同疫学研究において、現在OCを使用している人の相対リスクは、OCの使用期間が長くなるにつれて増加した。OCを5年以上使用すると、がんのリスクが2倍になることが報告されている(36)。また、多施設共同症例対照研究において、HPV DNAが陽性であった女性において、OCピルを5年以上使用した場合、子宮頸癌のリスクは3倍に増加した(37)。さらに、最近のシステマティックレビューとメタアナリシスでも、OCピルの使用は子宮頸癌、特に腺癌の発症に確実に関連するリスクがあることが示唆されている。この研究では、OCピルの使用は子宮頸がんを引き起こす独立した危険因子であると結論づけている(38)。
子宮頸がん検診
世界的な子宮頸がん撲滅の背景から、子宮頸がん検診は、HPVワクチン接種のほかに、包括的な予防と管理における役割が高まっており、特に優れた臨床成績を示した方法が重要である。
子宮頸がん検診法の概要
子宮頸癌のスクリーニング法には、主に従来のパップスメア、酢酸・ルゴールヨードによる視触診（VIA/VILI）、液体細胞診（LBC）、HPV検査がある。子宮頸がんの疾病負担は、先進国では1950年代以降、米国を中心にパップスメアによって著しく減少してきた。しかし、従来のPap smearの精度は、細胞診室のレベル、専門技術者、サンプリング方法、スライドの質、染色技術、細胞診担当者の経験などの要因に影響されやすい。標準的な実験条件と技術水準の高い先進国では、細胞診の感度は80％～90％と高いが、資源に乏しい地域では30％～40％と低い。子宮頸がんスクリーニングにおける従来のパップスメアーの限界を克服するために、LBCが開発され、1996年に食品医薬品局（FDA）によって臨床使用の目的で承認された。従来のパップスメアと比較して、LBCの感度は著しく改善された。一方、先進国では、子宮頸がん検診が継続的かつ効果的に実施されるよう、組織的かつ実用的なLBC検診プログラムが確立されている。
子宮頸がん検診は、その原因が解明されて以来、容易になった。子宮頸がん検診では、細胞診に加え、HPV検査が重要な役割を担っている。
子宮頸部病変の生検や剥離細胞における高リスクHPVの検出は、制限酵素切断パターンやハイブリダイゼーション技術から、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）ベースのシステム（39）、そして最近では次世代シークエンシング（NGS）アッセイ（40）へと発展してきた。現在、HPVジェノタイピングは、高度に保存されたL1遺伝子を利用する様々な方法とPCRに基づく方法による個々の型の検出が主体である。これらのPCR法は、MY09/11|PGMYシステムでは455bp（41）、GP5+/6+システムでは150bp（42）、SPF10では100bp未満（43）など、異なるサイズの断片を標的にして増幅できるコンセンサスプライマーを採用している。そしてもう一つ注目すべき点は、これらの手法はすべて、臨床的に関連性のあるHPVを同定し、特徴付けるための最も有効な方法論であり続けたということである(44–46)。
さらに、HPVジェノタイピングを達成するためには、DNAシーケンシングの他に、型特異的プローブが常に使用される(46,47)。その他の型特異的アッセイ法では、”onetube “アッセイで特定のHPV型を即座に識別し、定量することができる。これらの方法では、リアルタイム（RT）-PCR技術を用い、特殊な検出システムを用いて内部品質管理のためにβグロビンを検出する(48)。
子宮頸がんの悪性化経路は、ウイルスE6およびE7オンコプロテイン活性と密接に関連しており、細胞ゲノム変異の蓄積やウイルス統合にも寄与している可能性がある(47)。したがって、HPV E6/E7 mRNAの同定は、子宮頸癌スクリーニングにおいて有望であることが示されている。そして、ほとんどのアッセイは、E6/E7ゲノム断片を同定するために逆転写酵素PCRまたは核酸配列ベースの増幅を利用している(49)。
近年、HPVのCpG部位メチル化レベルの上昇と高悪性度子宮頸部病変との相関も多くの研究で証明され、CpGメチル化を標的とした定量的アッセイの開発が促進されている(50,51)。子宮頸癌発生におけるメチル化のメカニズムの解明に役立つ1分子CpGメチル化レベルを、NGSアッセイが提供できることを示す研究がある(39,50)。
HPV検出の応用は、子宮頸がん検診の形態学から分子生物学への移行を加速させた。HPV検査は当初、意義不明の非定型扁平上皮細胞（ASC-US）を有する集団の反射的トリアージ法として使用された。2014年、FDAは子宮頸部スクリーニングにおけるHPV検出の使用を承認した。その後、HPV検出は子宮頸がん検診においてますます重要な役割を果たしている。現在、世界中で425以上のHPV検査が開発されており、そのうち150以上が中国のものである。HPV検査市場を制限し標準化するために、中国は2015年に臨床エンドポイントに対するHPV検査の臨床性能評価ガイドラインを発表した。他の国でも、世界市場に出回っているHPV検査の59.7％が査読付き論文発表が1件もないことを考慮し、同様の規制を設ける必要がある(49)。子宮頸がん検診の普及率を向上させるためには、迅速、簡便、安価なHPV検査がより普及し、実際の適用をさらに促進できる可能性がある。2008年、中国でcareHPVが開発され、使いやすく、安価で、迅速で、検査室の要件に優しいにもかかわらず、スクリーニングにおいて優れた性能を示した(52,53)。2018年、careHPVはWHOが発行する事前資格認定を達成し、アフリカや東南アジアなどの発展途上国や資源の乏しい地域で、より多くの人々に恩恵をもたらすことが期待された(54)。さらに、費用対効果の高い反射的トリアージ、女性の紹介、さまざまな資源レベルの地域に適した管理戦略も評価中であった(55–58)。
近年、科学技術の急速な発展に伴い、人工知能（AI）を利用した製品の応用が盛んになっている。子宮頸がんの予防と管理においても、AIは画像パターン認識に基づく細胞診ベースのスクリーニングやコルポスコピー検査において有望であることが示されている(59,60)。これらのAIベースの技術やシステムは、インテリジェントに病変を識別し、臨床検査や診断において医療スタッフを支援することができる。
中国におけるスクリーニング
中国では1990年代から子宮頸がん検診が開始されたが、欧米諸国に比べれば遅かったものの、それでも中国は大きな躍進を遂げた。HPV DNA検出（Hybrid Capture II、HC2）、LBC、VIA/VILIによる視触診など、高リスク地域での臨床的性能評価を経て、一般的なスクリーニング法が初めて中国に導入された(61–63)。同時に、これらの研究は、「発展途上国において、子宮頸がん検診のための生涯に1回以上のHPV検査が実施可能である」ことを明らかにし、中国、さらには世界の子宮頸がん検診の臨床実践に重要な影響を与えた。
2019年7月、国務院は「健康中国行動（2019-2030）」計画を発表し、治療中心から健康中心へ、診断・治療を前倒しし、医療資源の配分を最適化し、国民全体の健康レベルを向上させる必要性を強調した。また、2030年までに子宮頸がん検診の受診率を80％以上にする必要があると明確に指摘しており(64)、子宮頸がん予防と管理の重要性と厳しさを示している。
最後に、科学研究の成果を製品に発展させ、実際に応用できるようにすることである。このような経験と研究成果に基づいて、2005年2月、山西省の深セン母子衛生病院（都市型）と襄源母子衛生病院（農村型）に、2つの「子宮頸がん早期診断・治療国家実証基地」が設置された(65)。その後、中国国家衛生家族計画委員会と中国婦女連合会は、2009年に農村部の35～64歳の女性を対象とした子宮頸がんと乳がんの検診プログラムを開始した(66)。さまざまな資源レベルの地域に対して、異なる検診と管理戦略が設定された。2017年まで、このプロジェクトは7,399万人の女性に子宮頸がん検診を提供してきた。現在、プロジェクトは1,501県をカバーしている(67)。一方、中国は、政府の支援と指導、多部門の協力、専門人材の支援、社会全体の参加を統合することによって、検診、診断から治療、フォローアップ、リハビリテーションの段階をカバーする効果的な子宮頸がん予防・管理ネットワークを発展させてきた。2017年、中国予防医学協会は、中国における子宮頸がん予防・管理の標準化と発展をさらに促進するため、「子宮頸がん包括的予防・管理ガイドライン」を発表した(68)。
がんの予防と制御のための公衆衛生対策の優先順位は、特に資源に乏しい地域における国民の健康に対する政府や社会の関心を反映するものであり、また国や社会の文明や進歩を反映するものでもある。
子宮頸がんは、検診と早期治療によって十分に予防・管理できることが、世界中の多くの研究で確認されている。そして、がん検診の効果だけを考えれば、それは広く認知されている。しかし、最も効果の高い検診方法や解決策がベストとは限らない。限られた医療資源の中で、いかに科学的に検診開始年齢や検診間隔を決定するか、地域の医療資源に応じて適切な検診プログラムを選択するか、限られた医療資源を最大限に活用するためにがんへの介入に重点を置くか、といった医療経済学の観点から様々なプログラムのインプットとアウトプットを分析・比較する必要がある。そして、疾病予防とコントロールの効果が高いだけでなく、費用対効果の原則に沿った検診ソリューションを決定することができた。
結論
子宮頸がんの疾病負担は、ここ数十年で先進国や地域では大幅に減少したが、後発国や地域では依然として深刻であり、これらの地域における効果的な予防対策は依然として深刻な課題に直面している。現在、経済水準の異なる地域のニーズに応えるため、費用対効果が高く、科学的根拠に基づいた様々な予防・管理対策が利用可能である。世界が子宮頸がん撲滅に関する戦略的コンセンサスを達成し、子宮頸がん撲滅を加速するための世界戦略を策定・発表したことは喜ばしいことである。世界的な子宮頸がん撲滅の道のりは長いが、大規模で継続的な推進と、既存の効果的な予防・管理手段の広範な活用により、子宮頸がんは人類が最初に撲滅するがんになると信じられている。
謝辞
本研究は、中国医学科学院医療科学革新基金（No.2017-I2M-B&R-03およびNo.2016-I2M-1-019）の助成を受けた。
脚注
利益相反：著者らは申告すべき利益相反はない。