Carotenoids: How Effective Are They to Prevent Age-Related Diseases?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6539799/

要旨

人間の積極的な発達を示す平均寿命の増加にもかかわらず、新たな課題が生じている。老化は、生物学的および認知的変性、例えば認知機能の低下、心理的障害、および物理的虚弱性と正に関連している。高齢者は、内因性抗酸化システムの非効率性のために酸化ストレスを受けやすい。

カロテノイドは、フリーラジカルの伝播を阻害することで酸化ストレスを軽減することで、加齢に伴う疾患（加齢関連疾患）との間に逆の関係があることが多くの研究で示されており、カロテノイドは加齢に伴う疾患への潜在的な介入として期待されている。したがって、酸化ストレスに対抗し、健康的な老化を促進するカロテノイドの役割は、さらなる議論に値する。

このレビューでは、加齢関連疾患の予防に関与するカロテノイドの基礎的なメカニズムについて議論した。まとめて、加齢関連疾患におけるカロテノイドの役割を理解することで、老化プロセスに影響を与え、その後の健康的な長寿を促進する可能性のある介入についての洞察を得ることができるであろう。

キーワード

老化、癌、心血管疾患、認知症、糖尿病、炎症、酸化ストレス

1. はじめに

平均寿命はここ数十年で急速に上昇しており、2016年の世界平均は72.0歳であった[1]。しかし、健康寿命は2016年の世界全体で63.3歳であった[1]。2000年から 2050年までの世界の人口動態を考えると、60歳以上の人口は6億500万人から 20億人に増加すると推定されている[2]。多くの国では、60歳の平均寿命は2016年にはさらに20.5年生きると予想されている[1]。この長寿化は、加齢関連疾患（加齢関連疾患）とその結果としての経済的・社会的負担の増加の原因となっている[3]。実際、加齢は、認知機能の低下、心理的障害、身体的虚弱性などの生物学的・認知的変性と正の関連がある[4]。

活性酸素種（ROS）は、通常の好気性代謝では副産物として継続的に発生しているが、ストレス下でその量が増加すると、潜在的な生物学的損傷を引き起こす可能性がある[5]。酸化ストレスは、プロおよび/または抗酸化分子の不均衡から生じ、酸化的攻撃に対抗するための内因性システムの能力が低下し、その後、分子および細胞の損傷につながることを特徴としている[6]。酸化ストレスは、メタボリックシンドローム、動脈硬化、骨粗鬆症、肥満、認知症、糖尿病、癌、関節炎などの 加齢関連疾患 [7] の病態生理および病態形成の主な原因であると認識されている[8,9]。

加齢関連疾患は、ここ数十年で最も一般的な健康上の脅威となっている。加齢関連疾患はミトコンドリアの構造変化と関連しており、流動性の低下や電子輸送鎖複合体活性の変化などの膜の生物物理的特性の変化を伴っており、これがミトコンドリアの障害やエネルギーの不均衡を引き起こしている。この摂動はミトコンドリア機能と細胞の恒常性を損ない、酸化ストレスに対する感受性を高める [10,11]。高齢者は、内因性抗酸化システムの非効率性により、酸化ストレスの影響を受けやすい[12]。活性酸素による酸化的崩壊の不可逆的な進行もまた、寿命の短縮、疾病発生率の増加、生理機能の障害など、老化の生物学に悪影響を及ぼす[13]。酸素の消費量が多く、複製速度が限られている心臓や脳などのいくつかの臓器は、これらの現象に対して脆弱であり、高齢者集団における神経疾患や心血管疾患（心血管疾患）の有病率が高いことを示唆している[14,15]。活性酸素の増加は、老化の進行や発症と関連している。活性酸素の発生は老化の必須因子ではないかもしれないが[16]、ミトコンドリアとの相互作用により加齢関連疾患の発症を悪化させ、酸化的損傷を引き起こす可能性が高い[17]。これらの反応性により、高レベルの活性酸素は、プロオキシダントレベルと抗酸化レベルのバランスを崩して酸化ストレスを発生させる可能性がある[18]。カロテノイドは酸化ストレスと加齢関連疾患の進行を減少させることができることが、かなりの証拠によって明らかにされている[19]。リコピンは、トマトに豊富に含まれるカロテノイドであり、重要な抗酸化源である。メタアナリシス研究では、リコピンの摂取量と心血管疾患（心血管疾患）リスクとの間に逆の関係があることが示されている[20]。この好ましい効果は、炎症反応やコレステロールレベルの低下、生体分子の酸化の減少に起因している可能性がある[21]。心血管疾患以外にも、カロテノイドを豊富に含む果物や野菜を摂取することで、前立腺がんや子宮頸がんなどのがんを予防できることがいくつかの研究で明らかになっている[22,23,24]。多くの研究では、カロテノイドの摂取がフリーラジカルの形成を阻害し、その後酸化ストレスを減少させることにより、加齢関連疾患と負の関連性があることが示されており、カロテノイドは加齢関連疾患のための有望な栄養学的アプローチとして期待されている。したがって、酸化ストレスと戦い、健康長寿を促進するカロテノイドの役割は、さらに議論する価値がある。このレビューの中で特に関心があるのは、加齢関連疾患の予防に関与するカロテノイドの根本的なメカニズムについて議論したことである。加齢関連疾患におけるカロテノイドの役割を理解することは、老化プロセスに影響を与える可能性があり、その後の健康的な長寿を促進する可能性のある介入のための洞察を提供するだろう。

2. カロテノイド

カロテノイドは、真菌類、いくつかの細菌、および藻類や植物のプラスチッドによって産生される天然に存在する有機色素化合物の一族である[25]。注目すべきは、遺伝子導入により真菌からカロテノイドを産生する動物は、アカエンドウアブラムシ（Acyrthosiphon pisum）とハダニ（Tetranychus urticae）だけである[26]。植物では、カロテノイドは光合成機械に寄与し、光損傷から保護している[27]。カロテノイドは、太陽光の存在下で化学エネルギーに変換するプロセスである光合成が可能なすべての生物に存在する。一般に、カロテノイドは400～550ナノメートルの間の波長を吸収するため、化合物は赤色、オレンジ色、または黄色の色をしている[28]。

約600種類のカロテノイドが自然界で同定されており、幅広いスペクトルの機能を調節している[29]。しかし、ヒトの典型的な食事には約50種類のカロテノイドしか含まれていない[30]が、ヒトの組織や血液には約20種類のカロテノイドが含まれている[31]。カロテノイドは、その化学成分によってキサントフィルとカロテンの2つのグループに分類される[32]。酸素化誘導体はキサントフィルと呼ばれ、炭化水素のみのカロテノイド（リコピン、β-カロテン、α-カロテン）はカロテンと呼ばれる。また、アルデヒド基（β-シトラウリンエポキシド基（ネオキサンチン、アネラクサンチン、ビオラキサンチンオキソ/ケト基（カンタキサンチン、エキネノン酸素置換基（ゼアキサンチン、ルテイン）は複合キサントフィルに分類される[33]。

3. 化学構造

特に、カロテノイドの多くは、40個の炭素原子を含み、8個のイソプレン分子に由来するテトラテルペノイドである[34]。カロテノイド類はすべてポリイソプレノイド構造を有し、複数の二重結合で隣接する長共役鎖を伴い、中央の二重結合には対称性がある。カロテン類とキサントフィル類の分子構造をそれぞれ図1と図2に示す。基本的な非環状構造を変化させることで、酸素に富む官能基が獲得された[35]。カロテノイドの特徴の一つは強い着色であり，これは共役鎖の存在下での光吸収の結果である[36]．ポリエン構造の電子豊富な共役系の存在により、カロテノイドはペルオキシラジカルを捕捉し、一重項酸素を消光することでフリーラジカルを消去する[37]。実際、共役二重結合は、例えば光合成生物の光吸収など、カロテノイドの適切な機能に不可欠である[36]。

図1

カロテン類（フィトエン、リコピン、γ-カロテン、α-カロテン、β-カロテン、δ-カロテン）の分子構造。

図2

一般的なキサントフィル（β-クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、アスタキサンチン、フコキサンチン）の分子構造。

4. 食物源

カロテノイドは色素の濃い野菜や果物に豊富に含まれている（表1）が、橙黄色野菜や果物にはβ-カロテン、α-カロテンが豊富に含まれている。一方、α-クリプトキサンチン、リコピン、ルテインは、オレンジ色の果物、トマトやトマト製品、濃い緑色の野菜にそれぞれ含まれている[38]。卵黄はゼアキサンチンとルテインの生物学的利用可能性の高い供給源である[39]。カロテノイドの不飽和な性質により、酸化しやすい[40]。pH、光、温度などの他の要因もまた、食品の色や栄養価に影響を与える可能性がある[41]。一般的な家庭で行われている調理方法の中には、茹でたり、蒸したり、電子レンジで調理したりするものがあるが、食品中のカロテノイドの含有量の程度に著しい変化はない[42]。しかし、極端な熱はカロテノイドに酸化的な損傷を与える可能性がある[42]。

表1　いくつかの一般的な食品に含まれるカロテノイドの含有量

5. 代謝とバイオアベイラビリティー

カロテノイドの吸収、バイオアベイラビリティー、分解、輸送、および貯蔵に影響を与えるいくつかの要因がある。例えば、カロテノイドの消費（調理した野菜または生野菜のサラダ）と同じ食事で脂肪（サラダドレッシング、食用油（例えばエキストラバージンオリーブオイルまたは全卵）の形で）を摂取すると、いくつかのカロテノイドの吸収を効果的に増加させることがわかっている[56,57,58,59]。カロテノイドを同じ食事内で摂取すると、吸収時にカロテノイド間の競合により、カロテノイドのバイオアベイラビリティが低下する可能性がある[60]。また、植物由来の食物繊維、例えばグアーガムやペクチンはカロテノイドの吸収を低下させることが判明しており[61]、カロテノイドが植物の色芽細胞や葉緑体に局在することでバイオアベイラビリティーが低下する可能性があると考えられている[62]。Hornero-MendezとMínguez-Mosqueraによって報告された研究[63]は、植物のカロテノイドに対する調理の影響を評価した。そのデータは、熱によってカロテノイドの含有量は減少するが、カロテノイドのバイオアベイラビリティは対照（調理されていない）と比較して高められていることを示した[63]。さらに、Baskaranら[64]は、生体内試験試験でカロテノイドの腸内取り込みに関連してミセルリン脂質を評価した。その結果、ホスファチジルコリンは、血漿および肝臓におけるルテインおよびβ-カロテンの蓄積を抑制することが示され、食物および胆汁由来のリン脂質が、腸管内に形成された混合ミセルに可溶化されたカロテノイドの細胞内取り込みに影響を与えうることが示唆された。さらに、カロテノイドのバイオアクセシビリティの速度は、食物マトリックスの影響を大きく受ける。先行研究では、β-クリプトキサンチン、ゼアキサンチン、ルテインの試験管内試験移行率は、サツマイモ、グレープフルーツ、キウイ、オレンジなどの果物からほぼ100%であることが明らかにされており、ほうれん草、ブロッコリーなどの野菜からの移行率は19～38%であった[65]。この観察は、食品マトリックスからのカロテノイドの放出とその後の吸収が、潜在的な健康上の利点を提供するための決定因子であることを示している。

食品マトリックスからのカロテノイドの放出は、その状態だけでなく、タンパク質などの他の食品成分との関連付けに大きく依存する[66]。例として、カロテノイドの微結晶形態、例えばトマトのリコピンおよびニンジンのβ-カロテンは、脂質滴に完全に浸漬されたものと比較して、それらのバイオアベイラビリティを低下させる[36]。カロテノイドのバイオアベイラビリティは食品中で顕著に変化する。以前のデータでは、カロテノイドの5%近く（全量、生野菜）が腸で吸収されるのに対し、ミセル化溶液からは50%まで吸収されると述べられている[67]。この知見は、腸管粘膜細胞に存在するカロテノイドの物理的形態が極めて重要であることを示唆している。多くの研究は、熱処理がカロテノイドのバイオアクセス性を高め、結合の緩みと細胞壁の破壊により吸収を改善することを明らかにしている[68]。それらは消化管粘膜細胞に吸収され、組織や循環の中で変化せずに残っている[69,70]。腸内では、カロテノイドは胆汁酸と食餌性脂肪によって形成されたミセルに取り込まれた後、受動的拡散を介して吸収される。その後、これらのミセル状のカロテノイドはカイロミクロンに取り込まれ、リンパ系に放出される。最終的には、肝臓でリポタンパク質と結合し、血流に放出される [71]。カロテノイドは、主に脂肪組織と肝臓に蓄積される;一方、脳幹組織では、カロテノイド濃度は検出限界以下である[72,73]。性別、加齢、栄養状態、遺伝的要因、感染症などの他の要因もカロテノイドのバイオアベイラビリティに影響を与える可能性がある[74,75]。消化管からの脂肪の異常な吸収を伴う疾患は、カロテノイドの取り込みを著しく変化させることが実証されている。さらに、アスピリンやスルホンアミドなどの薬物との相互作用は、β-カロテンのバイオアベイラビリティーを低下させることがわかっている[74]。

6. 老化における生理学的変化

老化は、組織や器官のシステムが徐々に失われ、衰えていくことを特徴としている。その変性率は個人差があり、遺伝や環境因子（例えば、運動、電離放射線、汚染物質曝露、食生活など）に大きく依存している。一般に、加齢による生理的変化は、(1)細胞外液量、血液、体温などの細胞恒常性メカニズムの変化、(2)臓器量の減少、(3)身体系の機能的予備能の喪失および低下の3つのグループに分けられる[76]。機能的予備能の喪失は、例えば外傷や手術などの外的課題に対処する個人の能力を損なう可能性がある。

心血管系の老化は、収縮性および機械的効率を減衰させる。具体的な変化としては、平滑筋緊張の増加、コラーゲン分解活性およびエラスチン分解活性の促進、および動脈壁の肥厚が挙げられる[77]。その後、血管は加齢とともに徐々に硬化し、収縮期動脈圧の上昇に寄与し、心臓の残荷重と全身の血管抵抗を増加させる。この現象は通常、孤立性収縮期高血圧症で示され、左心室は硬くなった大動脈に血液を排出するために懸命に働かなければならず、その結果、仕事量が増加し、左室肥大の一因となる。増加した後負荷に応答する筋細胞の肥大は、心周期と同様に収縮時間を促進する可能性がある。心室弛緩は僧帽弁開弁時に遅延し、拡張機能障害をもたらす。さらに、早期拡張期充填率も加齢とともに低下し、後期拡張期充填率の上昇によって部分的に補償される。加齢はまた、血圧の低下に対する心拍出量の減少にも関連している[77]。

中枢神経系との関連では、加齢は神経密度を低下させ、80歳までに脳の質量が30%近く失われ、その大部分は灰白質である。加齢は、アセチルコリン、セロトニン、カテコラミンなどの中枢神経伝達物質の減少と関連している。さらに、加齢はドーパミン取り込みトランスポーターを減少させ、γ-アミノ酪酸、β-アドレナリン、α2-アドレナリン、皮質セロトニン結合部位を減少させる可能性もある。これらの変化はすべて、記憶や処理の速度を低下させる可能性がある[77]。

栄養素のバイオアベイラビリティに影響を及ぼす消化管生理の最大の変化は、高齢者人口の約20%にみられる萎縮性胃炎である[78]。ペプシンおよび塩酸の分泌量のわずかな低下が加齢とともに起こることが示されている。栄養素の吸収は、胃の低酸状態によって影響を受ける。研究証拠は、年齢を重ねることが、ビタミンB12,β-カロチン、鉄、カルシウムなどの活性メカニズムによって吸収される特定の物質の吸収の年齢的な低下と関連していることを明らかにした[79]。例えば、食事性ビタミンB12は、ビタミンB12分子が内因性R結合体に結合する前に消化されなければならない食物タンパク質に連結されている。この消化は、ペプシンと酸の存在下で行われる。胃酸が低いと、ビタミンB12の消化が効果的に行われない[78]。

上記の効果に加えて、加齢によって線維芽細胞やケラチノサイトの数が減少し、表皮細胞のターンオーバーが低下し、バリア機能が損なわれることがある[80]。さらに、加齢は、丸い毛腺や球根などの血管網を減少させることもある（皮膚萎縮や線維化）。特筆すべきは、高齢者はビタミンD合成の低下による皮膚機能の変化を受けやすいことである。これらの変化は、皮膚の断裂や瘡蓋などの皮膚損傷に対する感受性を高める[77]。

7. 加齢関連疾患予防におけるカロテノイドの役割

抗酸化物質は、フリーラジカルの中間体を破壊することにより、酸化的連鎖反応の終結に優勢な役割を果たしている[81]。抗酸化物質は、いくつかのメカニズムを介して、フリーラジカルの形成を阻害したり、フリーラジカルの伝播を抑制したりすることで、自己酸化を制御する。この化合物は、-O2-を消光し、自己酸化的連鎖反応を断ち切り、過酸化物の形成を阻害し、過酸化を促進する種を消去することで容易にする[82]。

カロテノイドは、非常に効果的な物理的・化学的一重項酸素消去剤であり、活性酸素の強力なスカベンジャーであることが知られている[83]。先行研究では、リコピンの抗酸化活性はα-トコフェロールおよびβ-カロテンよりも優れていると述べられている[84]。この好ましい効果は一重項酸素消光能に起因している[85]。このことは、2つの非共役二重結合と11個の共役二重結合を持つ四量体炭化水素ポリエンが求電子試薬と容易に相互作用し、その後酸素と酸素化フリーラジカル種の反応性に影響を与えることを示唆している[85]。これまでの所見では、カロテノイドの多量摂取は加齢関連疾患と逆に関連していることが明らかにされている[86]。慢性疾患の緩和は主にカロテノイドの抗酸化特性によるものであることが示唆されている[87]。図3は、酸化ストレスとカロテノイドの相互作用が加齢関連疾患と関連していることを示している。

図3

加齢関連疾患に関連した酸化ストレスの影響とカロテノイドの相互作用。活性酸素種（ROS）の蓄積は、炎症、細胞機能障害や細胞死、ミトコンドリア機能障害を引き起こす。ミトコンドリア機能の低下、加齢に伴う酸化ストレス応答、異常タンパク質の蓄積は、加齢関連疾患に寄与する可能性がある。カロテノイドの摂取は、活性酸素の産生をブロックする可能性がある。

7.1. 眼の障害

視力障害は、障害を伴う生活の2番目に多い原因となっている[88]。糖尿病網膜症、緑内障、白内障、加齢黄斑変性症（加齢黄斑変性症）は、高齢者の間で最も一般的な視力低下のタイプである[89]。加齢黄斑変性症の発症は年齢要因だけでなく、他の要因、例えば食事、酸化ストレス、喫煙などもリスクを高める可能性がある[90]。Tosiniら[91]は、エネルギー効率の高い電球や電子機器から放出される青色光への長時間の曝露が網膜細胞の損傷を促進することを明らかにした。この研究はさらに、エネルギー効率の高い電球や電子機器への長期暴露が視覚機能を低下させ、加齢黄斑変性症を促進することを実証した[91]。

先進国では、75歳以上の高齢者の失明の主な原因は加齢黄斑変性症である[92,93]。加齢黄斑変性症は世界の全失明の約8.7%を占めている[94]。注目すべきは、2010年から 2050年の間に加齢黄斑変性症患者の割合が2倍になると予測する研究が出てきたことである[95]。網膜色素上皮細胞や光受容体を含む非増殖性の分裂後細胞は、他の細胞に比べてDNA損傷検出システムがないため、酸化損傷に対して特に敏感である[96]。白内障の文脈では、ゼアキサンチンおよびルテイン治療は、有意な有益な結果をもたらしている[97]。ゼアキサンチン/ルテイン（2mg/10mg）は、白内障手術のリスクを有意に減少させた[98]。さらに、加齢黄斑変性症は、カロテノイドをほとんど摂取しない、または全く摂取しない人と比較して、カロテノイドを豊富に含む食事（5～10mg/日）の摂取と逆相関している[98]。

カロテノイドは視力保護剤として実証されている[99]。このようなカロテノイドは、網膜に変換可能な置換β-イオノン環（γ-カロテン、α-カロテン、β-カロテン、β-クリプトキサンチン）からなるプロビタミンAに分類される[100]。2つの食事性カロテノイド、すなわちゼアキサンチンとルテインは、ヒトの網膜に見られる黄斑色素である[101]。黄斑色素は抗酸化特性を発揮し、短波長および高エネルギーの青色光を吸収し、その後光化学的損傷から網膜を保護することができる[86]。この色素は、紫外線誘発性の過酸化から保護し、活性酸素を中和することができる[101]。

ビタミンAの欠乏は免疫に影響を与え、光感受性受容体にダメージを与える可能性がある[102]。さらに、ビタミンAの欠乏は、口腔乾燥症と呼ばれる永久失明につながる可能性もある[103]。以前の研究では、ゼアキサンチン（2mg/日/）やルテイン（10-20mg/日/）などのカロテノイドの補給は、黄斑色素の光学濃度レベルを高めることができると述べられている[104,105]。Hammondら[104]およびNolanら[106]によって報告されたいくつかの研究もまた、ゼアキサンチン/ルテイン（2 mg/10 mg/日/）が光ストレス回復、まぶしさ耐性、およびコントラスト感度などの視覚性能を向上させることを示している。カロテノイドの摂取は、酸化ストレスの改善のための潜在的なアプローチであり、眼の健康と機能に潜在的な利益を提供する可能性がある。カロテノイドが加齢黄斑変性症に及ぼす影響や、他の栄養素と組み合わせた場合のゼアキサンチンやルテインの摂取量については、無作為化臨床試験でさらに調査する価値があると考えられる。

7.2. 神経変性疾患

認知症は、行動、思考、記憶、日常生活動作能力の低下がみられる慢性的かつ進行性の神経変性疾患である[107]。認知症は高齢者の障害や依存の主な原因の一つとなっており、全体の60%近くを占めている。2050年までに低・中所得国で1億5,200万人の認知症患者が発生すると予測されている[107]。アルツハイマー病は認知症の中で最も一般的な形態であり、症例の60～70%近くを占めている[107]。

先行研究のデータから、カロテノイドの濃度は、認知機能が損なわれていない人と認知機能が損なわれている人の両方において、認知能力と受動的に関連していることが明らかになった[108,109]。91健常者を含むヒトの研究では、ルテイン（10 mg/日ゼアキサンチン（2 mg/日およびメソゼアキサンチン（10 mg/日）と12ヶ月間のサプリメントは、プラセボ対照群と比較して記憶力が改善されたことを示唆した[110]。Rubinらによって報告された研究[111]はまた、カロテノイド（16mg/日、26日間）が炎症性マーカー、例えばインターロイキン（IL）-1β、腫瘍壊死因子-α（TNF-αIL-6,血管細胞接着分子-1（VCAM-1および単球化学吸引性タンパク質1（MCP-1）と逆に関連していることを、ヒトおよび動物モデルの両方で実証した。40～75歳の参加者3031人を分析した研究では、総カロテノイド（1.63μmol/L）がレチノール結合タンパク質4（RBP4）と負の相関があることが明らかになった[112]。RBP4は脂肪由来サイトカインとしても知られており、脂肪細胞と肝臓から分泌される血液中の唯一のレチノールトランスポーターである[113]。RBP4 は、c-Jun N 末端キナーゼ（JNK）や核内因子κB（NF-κB）経路を活性化することで炎症マーカーとして重要な役割を果たしており[114,115]、IL-1β、IL-6,TNF-αの分泌を増加させる。このように、全身の炎症を制御することは、加齢関連疾患の予防のための標的となる可能性がある。

多くの情報は、カロテノイドがフリーラジカルからの神経細胞の損傷を制限する可能性があることを示しており、これは潜在的に認知機能低下の修正可能な危険因子として機能している。60歳以上の参加者2796人を対象とした2011-2014年国民健康・栄養調査のデータでは、ルテインとゼアキサンチンの補給（2.02mg/日）が認知機能の低下を予防する可能性があることが実証されている[116]。カロテノイドは、いくつかの経路を介して神経変性疾患の進行を遅延させ、例えば、炎症性サイトカインの抑制[117]、Aβペプチド産生のトリガー[118]、酸化ストレスの軽減[119]などが挙げられる。アルツハイマー病関連受容体（ヒストン脱アセチラーゼやP53キナーゼ受容体）との結合エネルギーが高いことから、β-カロチンはアルツハイマー病のアンタゴニストとしての可能性を秘めている[120]。海洋性カロテノイドであるフコキサンチンは、Aβ線維を不安定化し、Aβの形成を抑制する[121]。同様に、小野と山田[122]は、β-カロチンとビタミンAの両方が、Aβペプチド形成中のAβ42とAβ40のオリゴマー化を阻害することを報告している。さらに、リコピン（1-4mg/kg体重/14日）は、脳内のAβ42誘導性炎症性サイトカイン、例えばTNF-α、NF-κB、IL-1β、およびトランスフォーミング成長因子β（TGF-β）を減少させることも報告されている[123]。リコピン、ゼアキサンチン、ルテインなどの血清カロテノイドレベルが高いと、アルツハイマー病の死亡率が低下することが明らかになった[124]。カロテノイドは、神経変性疾患の進行を遅らせる抗酸化物質として重要な役割を果たしている。

7.3. 心血管疾患

世界保健機関（WHO）[125]によると、約1,790万人が心血管疾患で死亡しており、これは全世界の死亡者数の31%に相当する。心血管疾患による死亡者の約85%は脳卒中と心臓発作によるものである[125]。心血管疾患は、脳血管疾患、リウマチ性心疾患、冠動脈性心疾患などの血管や心臓の障害である[125]。心血管疾患は高齢者の主要な臨床的関心事であり、60～79歳の68%が心血管疾患を有し、80歳以上では有病率が85%に増加している[126]。酸化ストレスは心血管疾患の発症と進行に関与している[127]。心臓における高い酸化ストレスは、心血管疾患の共通の特徴の1つである[128]。実際、抗酸化防御の低下と活性酸素蓄積の亢進は、心血管疾患患者において全身の酸化的損傷を引き起こす可能性がある[129]。

カロテノイドは、心血管疾患を含む酸化ストレス誘発性疾患を予防することが報告されている[130]。心血管疾患の病態生理に対するカロテノイドの含意は、生体内試験および試験管内試験モデルの両方で広く研究されている[131,132]。ルテインはNF-κBの活性化を抑制し、ヒトの疾患の発症に重要な役割を果たしている。ルテインの抗炎症性および抗酸化性（1～25μM/24時間）は、高齢者集団における冠動脈疾患[134]および心血管疾患[135]のリスクを低下させた。ルテインの摂取（1日1個の軟らかいゆで卵を4週間摂取）は、酸化した低密度リポタンパク質（LDL）を減少させることが示されており、ルテインが動脈硬化の発症を予防する可能性があることを示唆している[136]。血漿中のルテイン濃度が高いと、酸化ストレスやアポトーシスを減少させることで、虚血性障害から心筋を保護することがわかった[135]。387,569人の参加者を対象としたメタアナリシスでは、ルテインの高摂取または血中ルテイン濃度の高さが脳卒中および冠動脈性心疾患のリスクを低下させることが示唆された[137]。Costa-Rodriguesらによって報告された先行研究[138]では、カロテノイド（リコピン）が血管、内皮、心臓の保護に有益であることがさらに明らかになった。さらに、カロテノイドはLDL-コレステロールの血漿中濃度を低下させ[139]、高密度リポタンパク質(HDL)の機能性を促進することも研究エビデンスとして示されている(卵3個30日分) [140]。リコピンをほとんど摂取しない人や不足している人と比較して、リコピンを補給した人は、冠動脈疾患の有意な減少の引き金となる可能性がある[141]。ほとんどの研究で心血管系の健康に対するリコピンの正の効果が報告されているが、すべてのデータがそのような関連性を実証したわけではない。いくつかのヒト介入研究では、リコピンの摂取量と心血管疾患マーカーとの間の逆の関係を確認できなかった[140,142,143,144,145]。このような負の関連性の根底には多くの理由がある。リコピンの代謝とバイオアベイラビリティーの両方とも、16の遺伝子の28以上の一塩基多型に見られるように、遺伝的変異の影響を強く受けている[146,147]。さらに、異なる研究で利用された心血管マーカーもまた大きく変化しており、詳細な比較は困難である。リコピンの供給源や投与量の違いもリコピン効果を低下させ、その結果、観察された効果に影響を及ぼす可能性がある。さらに、ほとんどの研究では100人未満の被験者を使用しており、結果の統計力が低下している。したがって、さらなる研究は、高い遺伝的変動性を避けるために、大規模な集団、好ましくは同じ地理的な場所からの集団で実施されるべきである。また、トマトの加工方法や摂取量も厳密に管理する必要がある[138]。これらを総合すると、カロテノイドの摂取は、心血管の健康を高めるための有望な戦略であるかもしれない。

7.4. 癌

がんは世界で2番目に多い死因であり、2018年には960万人近くが死亡し、1810万人が新たに発症している[148,149]。新たな研究エビデンスは、主要なリスク因子、例えば定期的な運動、健康的な体重の維持、アルコール摂取量の減少、タバコの回避などを修正することで、がん死亡の30～50%を予防できることを示唆している[148,149]。

カロテノイドは、大腸がん[150]、前立腺がん[151]、肺がん[152]などの特定のがんのリスクを減少させることが報告されている。いくつかのカロテノイド、例えばルテイン、ゼアキサンチン、リコピンは、NF-κB経路を遮断することで炎症性メディエーターの産生を減少させることが報告されている[153,154]。ルテインは、いくつかのタイプの癌と否定的に関連していることが判明した。Changらによる研究[133]では、ルテインは、核内因子E2関連因子2(Nrf2)/抗酸化応答性エレメント(ARE)の活性化とNF-κB経路の阻害を介して、乳がん細胞の増殖を減少させ、活性酸素を改善し、細胞性抗酸化酵素の発現を改善することが報告されている。64～75歳の前立腺がん患者において、ニンジン、トマト、リコピンの摂取量が多い人は、ニンジン、トマト、リコピンの摂取量が少ない人と比較して、前立腺がんのリスクを低下させることが示された[22]。65～85歳の独立した高齢者638人が参加したヒト集団ベースの研究のデータから、血清カロテノイドレベルの上昇ががん死亡率と逆に関連していることが明らかになった [155]。がんに対するカロテノイドの予防的役割は、その抗酸化活性に起因すると考えられる。実際、リコピンなどのカロテノイドの抗がん能は、アポトーシス、細胞周期停止、第II相解毒酵素、および成長因子シグナル伝達などのいくつかのメカニズムを介して調節されている[156]。しかしながら、以前の研究では、β-カロテン（20mg/日、5～8年間）を補充した喫煙者は肺がん発生率の増加を経験し、これらの所見は喫煙したタバコのニコチンまたはタールレベルとは関連しておらず、すべての喫煙者は引き続きβ-カロテンの補充を避けるべきであることを示唆している[157]。喫煙者におけるβ-カロテン補充の有害な効果は、タバコの煙にさらされた後の肺におけるβ-カロテン分子の不安定性に起因する可能性がある。酸化したβ-カロチン代謝物はレチノイン酸レベルを低下させ、その結果、肺発がんを促進する [158]。まとめると、カロテノイドの定期的な摂取は、酸化ストレスを改善するための有用なアプローチになるかもしれない。癌に関連したカロテノイドの有益な効果は注目に値する。

7.5. 糖尿病

糖尿病は、膵臓がインスリンを産生する能力が不足しているか、または効果がないことに起因する慢性疾患である。糖尿病の有病率は1980年の1億800万人から 2014年には4億2200万人に増加している[159]。2016年には世界で160万人近くが糖尿病が原因で死亡している[159]。2型糖尿病は最も一般的な病型であり、全世界の糖尿病症例のほぼ90%を占めている[159]。糖尿病は進行性の疾患であり、大血管および微小血管障害、神経障害、網膜症、腎症などの合併症を伴う[160]。

酸化ストレスは糖尿病の発症における重要な危険因子として認識されている[161]。例えば、老化、肥満、不健康な食事摂取などのいくつかの危険因子は、すべて酸化的環境に寄与し、その後、耐糖能の障害を介してインスリン感受性を変化させたり、インスリン抵抗性を促進したりする[162]。高血糖症は一般的に糖尿病に関連しており、糖尿病の進行および全体的な酸化的環境につながる[163]。細胞および分子プロセスの調節異常は、2型糖尿病、特にβ細胞において一般的である。反応性窒素種(RNS)と活性酸素、例えば、ヒドロキシルラジカル(OH∙)、ペルオキシナイトライト(ONOO-)、NO、スーパーオキサイドアニオン(O2-)、およびH2O2は、すべての主要な代謝および生理学的プロセスに寄与する[164,165]。

別の一般的なカロテノイドであるアスタキサンチンは、糖尿病の予防および治療のための強力な抗酸化物質である。動物実験では、アスタキサンチン（1.0 mg/マウス/日、13週間）が血糖値を低下させ、インスリンの血清レベルを改善し、2型糖尿病のげっ歯類モデルにおける耐糖能を低下させることが示されている[166]。男女37,846人を対象とした10年間のプロスペクティブ研究では、β-カロチンの高食事摂取（10±4mg/日）が2型糖尿病のリスクを低下させることが明らかになった[167]。血清中のβ-カロテン濃度が低い場合も、インスリン感受性の低下と関連している[168]。もう一つの一般的なカロテノイドであるフコキサンチンは、糖尿病を予防することが実証されている。前田ら[169]は、フコキサンチンが豊富なワカメ脂質（1.06-2.22%）を肥満マウスに給与すると、骨格筋におけるグルコーストランスポーター4型（GLUT4）mRNA発現のアップレギュレーションを介して、インスリンおよび血糖値が回復する可能性があることを明らかにした。Manabeらによって報告された以前の研究[170]では、炎症性マーカーおよびプロ炎症性サイトカイン産生に関連してアスタキサンチンを評価した。データは、アスタキサンチン（10-7-10-4 M）がミトコンドリアにおける高グルコース誘発性活性酸素産生を減少させ、シクロオキシゲナーゼ-2（COX-2TGF-β、NF-κB、およびMCP-1の発現をダウンレギュレートすることを示した。炎症の転帰に焦点を当てた更なる研究では、Kimら[171]は、アスタキサンチンが高グルコース濃度によって誘導されるペルオキシナイトライト（ONOO-一酸化窒素（NOおよびスーパーオキシド（O2-）を抑制することを見出した。これらのデータは、アスタキサンチンが糖尿病性腎症の予防に効果を発揮する可能性を示唆している。127例の糖尿病患者と59-71歳のボランティア1389人を含む血管老化の疫学研究では、血漿中カロテノイドレベルが高い人は有意に血糖値異常症のリスクが減少していることが明らかになった[172]。まとめると、カロテノイドは、糖尿病とその合併症のための有用な栄養介入である可能性がある。

7.6. 骨粗鬆症

骨粗鬆症は最も一般的な代謝性骨疾患であり、骨量の低下と骨脆弱性の増加を特徴とする[173]。骨粗鬆症は世界的なパンデミック病となっており、世界中で年間890万件以上の骨折に影響を与えている[174]。前腕遠位部、脊椎、股関節の骨折の75%近くが65歳以上の患者で発生している[175]。2050年までに、股関節骨折の発生率は女性で240%、男性で310%増加すると予想されている[176]。

生体内試験および試験管内試験モデルの両方での研究から、カロテノイドは酸化ストレスの減少を介して骨の損失を防ぐ可能性が示唆されている。破骨細胞の発生と骨細胞と骨芽細胞のアポトーシスは、酸化ストレスの存在下で促進され、その後骨吸収につながる[177,178]。ある研究では、β-カロチン、β-クリプトキサンチン、ルテイン/ゼアキサンチンの高摂取は、中高年人口の股関節骨折のリスクを低下させることが明らかになった[179]。さらに、疫学研究では、カロテノイドの食事摂取が骨粗鬆症のリスクを減少させ[180]、骨ミネラル密度を改善する可能性があることも明らかにされている[181]。生体内試験研究では、ルテイン（50mg/kg、4週間）がNrf2活性化を介して炎症と破骨細胞特異的マーカー（NFATc1）の発現をダウンレギュレートすることで、卵巣摘出ラットを酸化ストレスと骨粗鬆症から保護することがさらに実証されている[182]。同様に、Tominariら[183]は、ルテイン（3,10,30μM）が破骨細胞性骨吸収を抑制し、骨形成を促進することも示している。血清中のルテインとゼアキサンチンの高濃度は、若く健康な成人の骨密度を増加させ、ルテインとゼアキサンチンが最適な骨の健康において極めて重要な役割を果たしていることを示唆している[184]。

8. カロテノイドと老化

数多くの動物実験や臨床研究により、抗酸化物質を豊富に含む食事が老化を防ぐことが示唆されている[185]。これを裏付けるように、ある動物研究では、ルテインがショウジョウバエメラノガスターの過酸化水素とパラコートによって誘導される寿命を延ばし、死亡率を改善することが明らかにされている[186]。0.1 mg/mL のルテインを補給すると、オレゴン-R-C（OR）野生型ハエの平均寿命が対照群と比較して 11.35%有意に延長することが示された[186]。この研究ではさらに,0.1 mg/mL ルテインを補給すると、対照群と比較して最大寿命が11.23日以上延長されることが明らかになった[186]。同様に、Neenaらによる研究[187]では、ルテイン（0.5, 1.5, 5, 15 µM）がヒトの皮膚細胞の年齢に関連した衰えを減少させることが実証されている。ルテインを多く含む食事が人間の寿命を促進することができることを示す臨床研究のいずれもないにもかかわらず、いくつかのヒトの臨床研究では、2.4-30 mg/日からの投与量は、望ましくない結果なしに人間の健康に有益であることが明らかになった[188]。別の研究では、矢崎ら[189]は、アスタキサンチン（0.1-1mM）がC.elegansの野生型および長命変異体age-1において寿命を延ばすことを示した。このデータは、アスタキサンチンがDAF-16遺伝子の発現を増加させ、ミトコンドリアの活性酸素産生を減少させることを明らかにし、カロテノイドがインスリン様成長因子1（IGF-1）シグナル伝達の調節に部分的に関与していることを示唆している[189]。実際、IGF-1は生物学的老化において優勢な役割を果たしている[190]。フコキサンチン（0.3-1.0 µM）はまた、寿命を延ばし、ショウジョウバエメラノガスターや線虫などの生物の生存能力を促進することが報告されている[191]。ルテインを豊富に含む食品の十分な摂取は、寿命を通じて極めて重要である。これまでの知見は、ルテインなどのカロテノイドが成人の神経の健康（認知機能や視覚機能）に重要な役割を果たしていることを示唆しており[192]、カロテノイドが最適またはより良い健康の結果をもたらす可能性があることを示唆している。

9. 安全性と毒性

バランスの良い食事であれば、ルテインなどのカロテノイドの摂取で十分に健康を維持することができる。しかし、慢性疾患やカロテノイドの吸収が不十分な場合には、補給が必要である。試験管内試験[193]および動物モデル[193,194]の両方で実施されたいくつかの研究により、ルテインの使用は催奇形性および突然変異原性の結果を伴わずに安全であることが明らかにされている。介入研究と疫学研究の両方でルテインの補給中に毒性の影響が観察されなかったにもかかわらず[195]、食品添加物に関する合同専門家委員会は、1日のルテイン摂取量の安全性の上限を2mg/kgに設定した[196]。一方、欧州食品安全機関（EFSA）は、1mg/kgの安全性上限値を示した[197]。EFSAはさらに、乳児のルテイン含有ミルクの上限値を250μg/Lに設定した[198]。注目すべきは、ルテインの消費量とチトクロームP450酵素活性との間に相互作用がないことを示し、ルテインが内因性物質や外因性物質の代謝を修飾しない可能性を示唆していることである[199]。ある動物実験では、β-カロテンオキシゲナーゼ2を欠損したマウスでは、ミトコンドリア機能障害と酸化ストレスが有意に増加し、病理学的なカロテノイド蓄積を発症したことが示されている[200]。この知見は、特定の状況下では過剰なカロテノイド摂取が毒性に寄与する可能性があることを示唆している。Olmedillaら[201]は、ルテインを15mg/日の用量で20週間補充すると、皮膚の黄ばみ（カロテノ皮膚症）のリスクが増加することを発見した。同様に、観察研究のデータから、ルテインは喫煙者の肺がん、特に非小細胞肺がんのリスクを増加させる可能性があることが明らかになった[202]。また、集団ベースの研究では、ルテインの補給が高齢女性の結晶性黄斑症のリスクを増加させることが報告されている。この有害転帰はルテイン摂取中止後に逆転する[203]。ルテインといくつかの疾患のリスクとの間の正の関連性は研究で実証されているが、EFSAが実施した調査では、得られたデータは有害転帰を示すには不十分であると結論づけられている[197]。EFSAが報告したデータと一致するように、Age-Related Eye Disease Study 2（AREDS2）介入研究では、ルテイン補充後の肺がんリスクは確認されなかった[204,205]。証拠に基づき、10mg/日の用量での慢性的なルテイン補充は安全で無毒であることが示唆されている[204,205]。

10. 結論

他の栄養素の中でもカロテノイドを十分に摂取するためには、果物や葉物の緑黄色野菜を多く摂取することが重要である。エビデンスに基づき、身体の健康を維持するためには、サプリメントではなく、十分な食事を摂ることが推奨されている。これまでの知見から、ゼアキサンチンやルテインを多く食事で摂取することが、加齢黄斑変性症などの加齢関連疾患から保護する可能性が高いことが示唆されている。カロテノイドが加齢関連疾患のリスクを軽減する有益な効果は生体内試験および試験管内試験研究で実証されているが、加齢関連疾患におけるカロテノイドの特定の効果については、一般集団の大規模なコホートを用いた長期臨床試験で解明する必要があり、まだいくつかの論争が残っている。さらに、臨床現場でのカロテノイドの使用を促進し、受容性を高めるためには、病理学的条件および健康な条件での正確な作用機序を評価するための更なる研究が必要である。したがって、研究者は、カロテノイドが人間の健康に果たすべき役割をよりよく解明するために、根本的な作用機序をさらに調査する必要がある。