神経変性疾患におけるカルシウム恒常性の破綻

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概要

カルシウム(Ca2+)の調節不全が、神経変性疾患を引き起こすという説は1980年代に、Khachaturian博士によって最初に提案された。

その後30年にわたって、様々な種類のカルシウム恒常性メカニズムの破綻が報告されてきたが、アミロイド、タウ仮説が主流となる中で埋没してきたという経緯がある。

カルシウムイオンの役割

カルシウムイオン(Ca2+)は、非常にさまざまな細胞機能に関与するセカンドメッセンジャー。

神経伝達物質の放出、シナプス可塑性の誘導などの生理機能に関わる一方で、細胞死をはじめとする病態にも関与している。

Molecular and cellular physiology of intracellular calcium stores. - PubMed - NCBI
Physiol Rev. 1994 Jul;74(3):595-636. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review
カルシウム貯蔵庫である小胞体

細胞内の小器官のひとつである小胞体は多くの機能を有するが、そのひとつとして細胞内のカルシウムを貯蔵するカルシウムストアとしての役割を担っている。

基底細胞の小胞体カルシウム濃度は300μM程度であるのに対し、細胞質カルシウム濃度は5~50nMと数千倍低く抑えられている。(細胞外カルシウムは1~2μM)

 

カルシウムイオンは小胞体の内腔に貯蔵され、一定の条件下でカルシウムイオンを細胞質に放出する機能をもつ。

https://bsd.neuroinf.jp/wiki/細胞内カルシウムストア

 

小胞体ストレスと神経変性疾患

アルツハイマー病のカルシウム恒常性破綻

カルシウム恒常性の破壊には、カルシウム緩衝能の変化、カルシウムチャネル活性の調節解除、または興奮毒性などのいくつかのメカニズムがありうる。

Pathways towards and away from Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Nature. 2004 Aug 5;430(7000):631-9. Review
Alzheimer's disease: genes, proteins, and therapy. - PubMed - NCBI
Physiol Rev. 2001 Apr;81(2):741-66. Review
Neuronal calcium mishandling and the pathogenesis of Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Trends Neurosci. 2008 Sep;31(9):454-63. doi: 10.1016/j.tins.2008.06.005. Epub 2008 Jul 31. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, N.I.H., Intr...
Calcium and neurodegeneration. - PubMed - NCBI
Aging Cell. 2007 Jun;6(3):337-50. Epub 2007 Feb 28. Research Support, N.I.H., Intramural; Review

家族性アルツハイマー病とカルシウム恒常性破綻

これまでの証拠は家族性アルツハイマー病が、細胞内カルシウム恒常性の不均衡に関連していることを示唆する。

Calcium dysregulation in Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2008 Mar-Apr;52(4-5):621-33. Epub 2007 Oct 5. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
ER calcium and Alzheimer's disease: in a state of flux. - PubMed - NCBI
Sci Signal. 2010 Mar 23;3(114):pe10. doi: 10.1126/scisignal.3114pe10. Review
Presenilin-2 dampens intracellular Ca2+ stores by increasing Ca2+ leakage and reducing Ca2+ uptake. - PubMed - NCBI
J Cell Mol Med. 2009 Sep;13(9B):3358-69. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00755.x. Epub 2009 Mar 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

プレセニリンは小胞体内のカルシウム濃度制御に重要な役割を果たす。

ER calcium and Alzheimer's disease: in a state of flux. - PubMed - NCBI
Sci Signal. 2010 Mar 23;3(114):pe10. doi: 10.1126/scisignal.3114pe10. Review

プレセニリン1、プレセニリン2遺伝子は、MAMに局在しMAM機能の維持に役割を果たしている。

Is Alzheimer's disease a disorder of mitochondria-associated membranes? - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2010;20 Suppl 2:S281-92. doi: 10.3233/JAD-2010-100495. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
アミロイドβ凝集

アルツハイマー病におけるCa2+調節異常の原因には、アミロイドβ凝集と変異型プレセニリン(PS1)が含まれる。

Amyloid beta peptide 1-42 disturbs intracellular calcium homeostasis through activation of GluN2B-containing N-methyl-d-aspartate receptors in cort... - PubMed - NCBI
Cell Calcium. 2012 Feb;51(2):95-106. doi: 10.1016/j.ceca.2011.11.008. Epub 2011 Dec 15. Research Support, Non-U.S. Gov't
The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-beta. - PubMed - NCBI
Nat Immunol. 2008 Aug;9(8):857-65. doi: 10.1038/ni.1636. Epub 2008 Jul 11. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
SERCA pump activity is physiologically regulated by presenilin and regulates amyloid beta production. - PubMed - NCBI
J Cell Biol. 2008 Jun 30;181(7):1107-16. doi: 10.1083/jcb.200706171. Research Support, N.I.H., Extramural

パーキンソン病

αシヌクレイン凝集によって引き起こされる重要な病理学的特徴に、カルシウム恒常性のは破綻が報告されている。

Ca2+代謝に関わる遺伝子変異とパーキンソン病との関連

いくつかのパーキンソン病関連遺伝子は、小胞体カルシウムストアの枯渇と関与している。例えば、遺伝子BST1(骨髄間質細胞抗原-1)は、ヨーロッパの散発性パーキンソン病と関連している。

Genome-wide association study confirms BST1 and suggests a locus on 12q24 as the risk loci for Parkinson's disease in the European population. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2011 Feb 1;20(3):615-27. doi: 10.1093/hmg/ddq497. Epub 2010 Nov 17. Research Support, Non-U.S. Gov't
SOCEの喪失

原形質膜と会合しているCa2+依存性ホスホリパーゼA2、(PLA2G6)の常染色体劣性突然変異は早発性のジストニア – パーキンソニズムを引き起こす。

PLA2G6の機能喪失はSOCEを損なう。SOCEは正常な脳において適切なレベルのドーパミンを維持するために重要な役割を果たす。

PLA2G6 variant in Parkinson's disease. - PubMed - NCBI
J Hum Genet. 2011 May;56(5):401-3. doi: 10.1038/jhg.2011.22. Epub 2011 Mar 3. Research Support, Non-U.S. Gov't
ロテノン・MPTPによるCa2+恒常性破綻

ロテノン、MPTPなどの環境毒素にさらされた細胞は、ミトコンドリアCa2+流入が低下し、細胞質Ca2+が増加する。

Possible involvement of Ca2+ signaling in rotenone-induced apoptosis in human neuroblastoma SH-SY5Y cells. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 2005 Mar 11;376(2):127-32. Epub 2004 Dec 9.
Ca2+-induced oxidative stress in brain mitochondria treated with the respiratory chain inhibitor rotenone. - PubMed - NCBI
FEBS Lett. 2003 May 22;543(1-3):179-83. Research Support, Non-U.S. Gov't
MAMの機能低下

ミトコンドリアのCa2+レベルはMAMを介して小胞体によって厳密に制御されている。

αシヌクレインはミトコンドリアではなくミトコンドリア関連小胞体膜(MAM)に存在する。αシヌクレインの突然変異はMAM機能を低下させ、ミトコンドリアの断片化を促進する。MAMの破壊はパーキンソン病の重要な病因の一因となりえる。

α-Synuclein is localized to mitochondria-associated ER membranes. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2014 Jan 1;34(1):249-59. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2507-13.2014. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Suppo...
Ca2+緩衝たんぱく質の発現低下

パーキンソン病の黒質緻密部ドーパミンニューロンの脆弱性は、カルビンジンやパルブアルブミンなどのCa2+緩衝タンパク質の発現低下により、Ca2+増加による緩衝ができなくなることが、重要な要因のひとつとしてある。

The role of Ca2+ signaling in Parkinson's disease
Across all kingdoms in the tree of life, calcium (Ca ) is an essential element used by cells to respond and adapt to constantly changing environments. In multic...

筋萎縮性側索硬化症(ALS)

筋萎縮性側索硬化症の神経病理学的特徴として、カルシウム恒常性、酸化ストレス、小胞体ストレスおよびUPRの調節不全が同定されている。

ALS Patient Stem Cells for Unveiling Disease Signatures of Motoneuron Susceptibility: Perspectives on the Deadly Mitochondria, ER Stress and Calciu... - PubMed - NCBI
Front Cell Neurosci. 2015 Nov 19;9:448. doi: 10.3389/fncel.2015.00448. eCollection 2015. Review

図3

ALS Patient Stem Cells for Unveiling Disease Signatures of Motoneuron Susceptibility: Perspectives on the Deadly Mitochondria, ER Stress and Calciu... - PubMed - NCBI
Front Cell Neurosci. 2015 Nov 19;9:448. doi: 10.3389/fncel.2015.00448. eCollection 2015. Review

小胞体ストレス/小胞体カルシウムの枯渇

小胞体の低カルシウム

小胞体ストレスの主な原因は、小胞体の低いカルシウムレベルであると認識されている。

Reduced endoplasmic reticulum luminal calcium links saturated fatty acid-mediated endoplasmic reticulum stress and cell death in liver cells
Chronic exposure to elevated free fatty acids, in particular long chain saturated fatty acids, provokes endoplasmic reticulum (ER) stress and cell death in a nu...
Focus Issue: Endocrine Signaling from Clinic to Cell
Disrupted or aberrant endocrine signaling has profound effects on the health of both children and adults. This issue focuses attention on endocrine signaling me...
小胞体カルシウム枯渇 → たんぱく質ミスフォールディング

小胞体シャペロンは、たんぱく質の折りたたみに最適なカルシウム濃度を必要とする。神経変性疾患においてニューロンたんぱく質の折りたたみ能力の低下に、小胞体カルシウムの枯渇が重要な要素として関連していることが示されている。

ER calcium and the functions of intracellular organelles. - PubMed - NCBI
Semin Cell Dev Biol. 2001 Feb;12(1):11-7. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
細胞質カルシウム過剰 → ミトコンドリア細胞死

サイトゾルカルシウム濃度が高いと、ミトコンドリアはカルシウムイオンを吸収する。ミトコンドリアカルシウムユニポート(MCU)

Integrative genomics identifies MCU as an essential component of the mitochondrial calcium uniporter
Central to the role of the mitochondrion in cellular metabolism is its ability to control the fluxes of the key signalling ion, Ca2+. This is done by a highly s...
A forty-kilodalton protein of the inner membrane is the mitochondrial calcium uniporter
Central to the role of the mitochondrion in cellular metabolism is its ability to control the fluxes of the key signalling ion, Ca2+. This is done by a highly s...

サイトゾル(細胞質内)カルシウムの持続的な増加は、カルシニューリンのようなタンパク質の活性化を介して、またはミトコンドリアカルシウムの過負荷によってミトコンドリア媒介のアポトーシスも誘導し得る。

Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of BAD. - PubMed - NCBI
Science. 1999 Apr 9;284(5412):339-43. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.

小胞体カルシウムポンプ

「serca ryr」の画像検索結果

Posttranslational modifications of cardiac ryanodine receptors: Ca2 + signaling and EC-coupling
In cardiac muscle, a number of posttranslational protein modifications can alter the function of the Ca2+ release channel of the sarcoplasmic reticulu…

小胞体カルシウムイオンの取り込み/SERCA

小胞体内腔へのカルシウムイオン取り込みを担うカルシウムイオンポンプは、筋小胞体(サルコ)/小胞体カルシウムATPアーゼ、英語の頭文字をとってSERCA(sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase)(英語発音はサルカ)と呼ばれる。

SERCAは小胞体膜に局在し、ATPを分解することによってカルシウムイオンを濃度勾配に逆らい取り込む。

脊椎動物では、3つの主要なSERCAタンパク質が3つの異なる遺伝子(ATP2a1 / SERCA1、ATP2a2 / SERCA2ATP2a3 / SERCA3)によってコードされている。

Distribution and isoform diversity of the organellar Ca2+ pumps in the brain. - PubMed - NCBI
Mol Chem Neuropathol. 1998 Apr;33(3):199-208. Review
  • SERCA-1 速筋骨格筋に発現、
  • SERCA-2a 心筋、遅筋
  • SERCA-2b 平滑筋組織、非筋肉組織、脳、ニューロンで発現する主要な形態。
  • SERCA-3 内皮細胞、上皮細胞、リンパ球細胞、血小板
Membrane Transport
Primary active transporters are membrane proteins that ener­gize many of the most basic neural functions. They transduce free energy from ATP hydrolys…

SERCA-2bを介したUCP1非依存性のベージュ細胞細胞の熱発生とグルコース恒常性の調節。

UCP1-independent signaling involving SERCA2b-mediated calcium cycling regulates beige fat thermogenesis and systemic glucose homeostasis. - PubMed - NCBI
Nat Med. 2017 Dec;23(12):1454-1465. doi: 10.1038/nm.4429. Epub 2017 Nov 13.
GDF11

成長分解因子11(GDF11)は、骨形成たんぱく質(BMP-11)としても知られる。

GDF11処置は老齢マウスの海馬、皮質の血管構造を改善し、その結果神経新生が増強される。議論の段階にあるが、アルツハイマー病治療や、アンチエイジング(抗加齢)作用をもつ候補のひとつとして一部の研究者から期待されている。

GDF11 - Wikipedia
GDF11 Rejuvenates Cerebrovascular Structure and Function in an Animal Model of Alzheimer's Disease. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis. 2018;62(2):807-819. doi: 10.3233/JAD-170474. Research Support, Non-U.S. Gov't
The influence of GDF11 on brain fate and function
Growth differentiation factor 11 (GDF11) is a transforming growth factor β (TGFβ) protein that regulates aspects of central nervous system (CNS) formation and h...

GDF11の回復は、高齢マウスSERCA2のアップレギュレーションすることが示されている。

Evaluation of growth differentiation factor 11 (GDF11) levels in dogs with chronic mitral valve insufficiency
Growth differentiation factor 11 (GDF11) regulates cell growth and differentiation in both embryonic and adult tissues. Circulating GDF11 levels have recently b...

GDF11の補給は筋肉再生を阻害する。

GDF11 Increases with Age and Inhibits Skeletal Muscle Regeneration
Age-related frailty may be due to decreased skeletal muscle regeneration. The role of TGF-β molecules myostatin and GDF11 in regeneration is unclear. Recent stu...

循環GDF11は、認知症の重症度、加齢とは関連しない。β2-MGが脳の発達、神経新生への役割を果たしている可能性がある。

Quantitation of circulating GDF-11 and β2-MG in aged patients with age-related impairment in cognitive function
Growth differentiation factor 11 (GDF-11) has been implicated in reverse effects of ageing on the central nervous system of humans. β2-microglobulin (β2-MG) has...

小胞体カルシウムイオンの放出/InsP 3 R・RyR

InsP3R (イノシトール三リン酸受容体)

InsP3RからのCa2+放出はInsP3の結合によって引き起こされる。

RyR (リアノジン受容体)

RyRを介したCa2+の放出は、Ca2+のわずかな増加によって活性かされる。

RyR(RyR2)は主に大脳皮質、海馬及び小脳のプルキンエ細胞に発現しているが、3型アイソフォーム(RyR3)は主に海馬領域、大脳基底核、及び嗅球に分布している。

The ryanodine receptor/calcium channel genes are widely and differentially expressed in murine brain and peripheral tissues. | Journal of Cell Biology | Rockefeller University Press

アルツハイマー病遺伝子ApoE4がRyRを介したER Ca 2+放出を増強している可能性があり、このことは受容体のアミロイド斑および神経原線維変化の形成を促進するかもしれない。

Apolipoprotein E immunoreactivity in cerebral amyloid deposits and neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease and kuru plaque amyloid in Creutz... - PubMed - NCBI
Brain Res. 1991 Feb 8;541(1):163-6. Research Support, Non-U.S. Gov't

家族性アルツハイマー病プレセニリン遺伝子の突然変異は、RyRを介したCa 2+放出を増加させるが、これはプレセニリン-RyRタンパク質の相互作用によるチャネルタンパク質の発現増強またはチャネル活性の増感による可能性がある。

アミロイドβ凝集

アミロイドβ凝集体は、InsP3RとRyRを介して、小胞体カルシウムストアからのCa2放出を引き起こすことができる。

Amyloid-beta-(1-42) increases ryanodine receptor-3 expression and function in neurons of TgCRND8 mice. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2006 Dec 15;281(50):38440-7. Epub 2006 Oct 18. Research Support, Non-U.S. Gov't

RyRによるER Ca 2+放出の増強はAβ産生を増加させる

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.
タウのリン酸化とNFTの増加

多くのキナーゼ活性は、Ca 2+によって活性化される。プレセニリン突然変異によるカルシウム恒常性の調節不全は、タウのリン酸化を有意に増強し、神経原線維変化の形成を誘導する可能性がある。

Presenilins regulate calcium homeostasis and presynaptic function via ryanodine receptors in hippocampal neurons
Presenilin (PS) plays a central role in the pathogenesis of Alzheimer’s disease, and loss of PS causes progressive memory impairment and age-related neurodegene...
RyR阻害剤

RyR阻害剤ダントロレンによる短期間の治療は、様々なADマウスモデルにおいて、Ca2+シグナルを安定化し、認知機能低下、神経病理学、アミロイド負荷および記憶障害を軽減する。

Stabilizing ER Ca2+ channel function as an early preventative strategy for Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2012;7(12):e52056. doi: 10.1371/journal.pone.0052056. Epub 2012 Dec 21. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
Ryanodine receptor blockade reduces amyloid-β load and memory impairments in Tg2576 mouse model of Alzheimer disease. - PubMed - NCBI
J Neurosci. 2012 Aug 22;32(34):11820-34. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

ミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)

 

SOCE(ストア作動性カルシウム流入)

SOCEの役割

小胞体へのカルシウム補給

SOCEはストア作動性カルシウム流入(store-operated calcium entry)の頭文字をとった略。

小胞体のカルシウム貯蔵量の減少を感知して、細胞外のCa2+から(形質膜Ca2+チャネルを介して)細胞質へCa2+の流入を促進するメカニズムのこと。

The Physiological Function of Store-operated Calcium Entry
Store-operated Ca entry is a process whereby the depletion of intracellular Ca stores signals the opening of plasma membrane Ca channels. It has long been th...

「soce stim orai」の画像検索結果

Role of SOCE architects STIM and Orai proteins in Cell Death
Calcium (Ca2+) signaling plays a critical role in regulating plethora of cellular functions including cell survival, proliferation and migration. The …
シナプス可塑性・記憶形成

SOCEとシナプス可塑性との間には、強い相関関係を示唆する証拠がある。

AMPAやNMDA受容体などのグルタミン酸受容体からのCa 2+流入は、記憶およびシナプス可塑性において極めて重要な役割を果たしているが、SOCEも同様の大きさのCa 2+流入を提供する。

The role of the store-operated calcium entry channel Orai1 in cultured rat hippocampal synapse formation and plasticity. - PubMed - NCBI
J Physiol. 2017 Jan 1;595(1):125-140. doi: 10.1113/JP272645. Epub 2016 Aug 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
Calcium stores in hippocampal synaptic boutons mediate short-term plasticity, store-operated Ca2+ entry, and spontaneous transmitter release. - PubMed - NCBI
Neuron. 2001 Jan;29(1):197-208. Research Support, Non-U.S. Gov't
脂質代謝恒常性

SOCEは、cAMP産生、中性リパーゼの発現、脂質代謝転写調節因子PGC-1α、PPARαを調節する。

Store-operated Ca2+ entry (SOCE) controls induction of lipolysis and the transcriptional reprogramming to lipid metabolism
Ca signals were reported to control lipid homeostasis but the Ca channels and pathways involved are largely unknown. Store-operated Ca entry (SOCE) is a ubiq...
ミトコンドリア機能と炎症
SOCE, mitochondria, and inflammation
Store-operated calcium entry regulates mitochondrial function to support pathogenic TH17 cells and promote inflammation.

神経変性に寄与するメカニズム

On the Role of Store-Operated Calcium Entry in Acute and Chronic Neurodegenerative Diseases
In both excitable and non-excitable cells, calcium (Ca ) signals are maintained by a highly integrated process involving store-operated Ca entry (SOCE), namely...
SOCE障害による神経細胞死

神経突起スパインの形態を維持し記憶を形成するためには、持続的なCa 2+流入を必要とする。SOCEの障害は小胞体の持続的なCa2+枯渇を引き起こし神経細胞死を誘導するかもしれない。

Sustained ER Ca2+ depletion suppresses protein synthesis and induces activation-enhanced cell death in mast cells. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2002 Apr 19;277(16):13812-20. Epub 2002 Feb 8. Research Support, Non-U.S. Gov't
低酸素・虚血性損傷

虚血後のラット海馬ではORAI1、STIM1の発現が増加によるCa2+蓄積が根底にあり、神経細胞死をもたらすことが示されている。

Suppression of STIM1 in the early stage after global ischemia attenuates the injury of delayed neuronal death by inhibiting store-operated calcium ... - PubMed - NCBI
Neuroreport. 2014 May 7;25(7):507-13. doi: 10.1097/WNR.0000000000000127. Research Support, Non-U.S. Gov't

アルツハイマー病カルシウム仮説

SOCE経路によるアミロイドβ分泌

APPプロセシングの運命決定は、ニューロン内のSOCE経路を介したCa2+濃度によって決定および調節されることが示唆されている。

A polymorphism in CALHM1 influences Ca2+ homeostasis, Abeta levels, and Alzheimer's disease risk. - PubMed - NCBI
Cell. 2008 Jun 27;133(7):1149-61. doi: 10.1016/j.cell.2008.05.048. Research Support, Non-U.S. Gov't

SOCE(STIM1発現)を増強させたCa2+流入が、アルツハイマー病のアミロイドβ分泌を減少させることを示した。

Ca2+ influx through store-operated Ca2+ channels reduces Alzheimer disease β-amyloid peptide secretion. - PubMed - NCBI
J Biol Chem. 2013 Sep 13;288(37):26955-66. doi: 10.1074/jbc.M113.473355. Epub 2013 Jul 31. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov...

ER Ca 2+過剰充填仮説 SOCEの障害は、小胞体カルシウム貯蔵への過剰なCa2+充填から生じ得るという提案がなされているが、反対意見も多く議論の段階にある。

Stim and Orai proteins in neuronal Ca2+ signaling and excitability
Stim1 and Orai1 are ubiquitous proteins that have long been known to mediate Ca release-activated Ca (CRAC) current (I ) and store-operated Ca entry (SOCE) o...
メマンチン

メマンチンはNMDA受容体の過剰刺激を遮断することに加えて、HEK細胞のSOCEを上昇させることも示されている。

Memantine potentiates agonist-induced Ca2+ responses in HEK 293 cells. - PubMed - NCBI
Cell Physiol Biochem. 2008;22(1-4):205-14. doi: 10.1159/000149798. Epub 2008 Jul 25. Research Support, Non-U.S. Gov't

パーキンソン病

SOCE機能の低下は、パーキンソン病モデルでは小胞体ストレスとドーパミン作動性ニューロンの機能不全または変性を引き起こす。

アルツハイマー病マウスモデル、散発性ヒト脳サンプルの両方においてSOCEの機能低下が認められ、シナプス喪失と認知機能の低下の一因となる。

On the Role of Store-Operated Calcium Entry in Acute and Chronic Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Front Mol Neurosci. 2018 Mar 22;11:87. doi: 10.3389/fnmol.2018.00087. eCollection 2018. Review
ハンチントン病・ALS

アルツハイマー病と異なり、ハンチントン病ではシナプスSOCEの上昇(STIM2発現の増加)が引き起こされることにより、線条体のシナプス喪失が生じていることがHDマウスで示唆されている。

Neuronal store-operated calcium entry pathway as a novel therapeutic target for Huntington’s disease treatment
Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative disorder caused by a polyglutamine expansion within Huntingtin (Htt) protein. In the phenotypic screen we ident...

図2

On the Role of Store-Operated Calcium Entry in Acute and Chronic Neurodegenerative Diseases. - PubMed - NCBI
Front Mol Neurosci. 2018 Mar 22;11:87. doi: 10.3389/fnmol.2018.00087. eCollection 2018. Review

STIM/Orai 小胞体カルシウムセンサー

STIMおよびOraiは、SOCE機構を支える小胞体センサーのひとつ。

STIMとγセクレターゼ切断

SOCE障害は、APPプロセシングのγセクレターゼ切断と同様に、STIM1によるγセクレターゼ切断の変化に起因する可能性がある。

STIMおよびAPPは両方とも1型膜貫通タンパク質であり膜貫通ドメイン配列は非常に類似していることから、STIMタンパク質がγ-セクレターゼの基質となりうる可能性がある。

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.

過剰なγ-セクレターゼ開裂により減少したSTIM1シグナルは、Oraiチャンネルに伝達できず、細胞外Ca 2+流入の減弱を導くことが示された。

Familial Alzheimer's disease-associated presenilin 1 mutants promote γ-secretase cleavage of STIM1 to impair store-operated Ca2+ entry. - PubMed - NCBI
Sci Signal. 2016 Sep 6;9(444):ra89. doi: 10.1126/scisignal.aaf1371. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't
長期増強調節作用

STIMは長期増強(LTP)を調節することができ、シナプス可塑性および空間記憶形成において役割を果たす。

Impaired spatial memory and enhanced long-term potentiation in mice with forebrain-specific ablation of the Stim genes. - PubMed - NCBI
Front Behav Neurosci. 2015 Jul 14;9:180. doi: 10.3389/fnbeh.2015.00180. eCollection 2015.
Overexpression of STIM1 in neurons in mouse brain improves contextual learning and impairs long-term depression. - PubMed - NCBI
Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 2017 Jun;1864(6):1071-1087. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.11.025. Epub 2016 Nov 29. Research Support, Non-U.S. Gov't

小胞体-ミトコンドリア-カルシウムサイクル(ERMCC)

細胞内カルシウム濃度は、小胞体-ミトコンドリア-カルシウムのサイクルによって部分的に制御されている。小胞体はMAMを通して、ミトコンドリアにカルシウムを補給する。

Endoplasmic reticulum stress and the ER mitochondria calcium cycle in amyotrophic lateral sclerosis
(2012). Endoplasmic reticulum stress and the ER mitochondria calcium cycle in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis: Vol. 13, No. 2, pp. ...

「ermcc」の画像検索結果

Figure 1: The endoplasmic reticulum mitochondria Ca2+cycle (ERMCC)....
Download scientific diagram | The endoplasmic reticulum mitochondria Ca2+cycle (ERMCC). Ca2+can enter cytosol through: the AMPA receptor, the ryanodine receptor...

シグマ1受容体

MAMでのカルシウム移動

シグマ1受容体はERMCCの調節因子として、MAMにおいてカルシウムをミトコンドリアに移動させる。シグマ1受容体の活性は細胞質内のカルシウム濃度を減少させることが示されている。

シグマ1受容体とアルツハイマー病

シグマ1受容体の遺伝子多型はアルツハイマー病と相関を示す。

シャペロン機能、ミトコンドリアへのCa2+輸送の促進、ATP産生量の増加、

変異型はユビキチンプロテアソーム系の活性が低下することでTDP-43が細胞質に蓄積

シグマ1受容体アゴニスト臨床試験

アルツハイマー病 フェーズ2二重盲検無作為化プラセボ対照試験

ADCS-ADLスコア、MMSEスコア、機能的活動アンケートスコア、神経精神医学的インベントリースコア、ADAS-cog、ADCSのいずれについても、プラセボとの間に有意差はなかった。MMSEおよび神経精神医学的インベントリを用いた回答では、プラセボに対して名目上有意な効果を示した

Safety and Efficacy of Edonerpic Maleate for Patients With Mild to Moderate Alzheimer Disease: A Phase 2 Randomized Clinical Trial. - PubMed - NCBI
JAMA Neurol. 2019 Jul 8. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.1868.
ALSとシグマ1受容体

シグマ1受容体は、ALSにおいて中心的役割を果たしていることを示している。

Sigma 1 receptor activation modifies intracellular calcium exchange in the G93AhSOD1 ALS model
Aberrations in intracellular calcium (Ca2+) have been well established within amyotrophic lateral sclerosis (ALS), a severe motor neuron disease. Intr…

seikagaku.jbsoc.or.jp/10.14952/SEIKAGAKU.2017.890106/data/index.html

リソソームCa2+

リソソームへのCa2+補充は、小胞体のCa2+に大きく依存する。

リソソームのCa2+はオートファジーの調節に重要な役割を果たすリソソームTRPML(ムコリピン1(MCOLN1)しても知られる)を通して放出される。

TRPMLを介したCa2+放出は、転写因子EB(TFEB)を脱リン酸化する。

オートファジー促進因子TFEB(転写因子EB)10の活性方法

カルシウムチャネルTPCの過剰活性

NAADP(ニコチン酸アデニンジヌクオチドリン酸)は、最も強力にCa2+を動員するセカンドメッセンジャー。TPCはこのNAADPの応答を仲介する重要なカルシウムチャネル。

オートファジー調節因子であるmTORC1の阻害に応答して、TPC2は活性化される可能性があり、その結果リソソームCa2+の放出を活性化するかもしれない。

mTORC1 controls lysosomal Ca2+ release through the two-pore channel TPC2. - PubMed - NCBI
Sci Signal. 2018 Apr 10;11(525). pii: eaao5775. doi: 10.1126/scisignal.aao5775. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

「lysosome ca2 tpc naadp」の画像検索結果

Figure 1. A comparison of classical lysosomal Ca 2+ signaling with Ca...
Download scientific diagram | A comparison of classical lysosomal Ca 2+ signaling with Ca 2+ release from cytolytic granules. Simplistic cartoons of Ca 2+ and H...

リソソームphのアルカリ化

リソソームCa2+の過剰放出はリソソーム内のCa 2+含有量を減少させ、H +を排出する可能性がある。その結果、リソソームpHのアルカリ化が起こり、それによって加水分解酵素とプロテアーゼの活性に最適なpHを破壊するカテプシンBやDのようなカテプシンファミリーの活性(Aβとタウのクリアランスを担う重要なリソソームプロテアーゼ)が減少することを示す証拠がある。

リソソームphのアルカリ化はリソソーム機能を破壊するだけでなく、カルシウム恒常性も損なう可能性がある。その結果、アルツハイマー病に生じるあらゆる病理学的効果をもたらす仮定が可能であることが報告されている。

Lysosome and calcium dysregulation in Alzheimer's disease: partners in crime. - PubMed - NCBI
Biochem Soc Trans. 2013 Dec;41(6):1495-502. doi: 10.1042/BST20130201. Research Support, N.I.H., Extramural; Review
軸索輸送障害

リソソームのアルカリ化は、過剰活性化されたCa 2+排出がダイニン中間鎖サブユニットの過剰リン酸化を誘導し、それによって軸索逆行性貨物輸送を損なう可能性がある。

Lysosome trafficking and signaling in health and neurodegenerative diseases
Lysosomes, single-membrane organelles defined by a uniquely strong acidic lumenal pH and high content of acid hydrolases, are the shared degradative compartment...

カルパイン活性過剰

カルパインは細胞内Ca 2+シグナルのエフェクターとして機能している。

カルパインはアルツハイマー病患者の脳では非常に高い活性が報告されており、Ca2+調節不全およびアルツハイマー病病理に反映している可能性がある。

Calcium-activated neutral proteinase (calpain) system in aging and Alzheimer's disease. - PubMed - NCBI
Ann N Y Acad Sci. 1994 Dec 15;747:77-91. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review

カルパイン阻害または下方制御が、たんぱく質の凝集および毒性に対する治療効果を示すかもしれない。

Calpain inhibition mediates autophagy-dependent protection against polyglutamine toxicity. - PubMed - NCBI
Cell Death Differ. 2015 Mar;22(3):433-44. doi: 10.1038/cdd.2014.151. Epub 2014 Sep 26. Research Support, Non-U.S. Gov't
Overexpression of the calpain-specific inhibitor calpastatin reduces human alpha-Synuclein processing, aggregation and synaptic impairment in [A30P... - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2014 Aug 1;23(15):3975-89. doi: 10.1093/hmg/ddu112. Epub 2014 Mar 11. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

SERCA

SERCA機能不全による小胞体ストレス

小胞体ストレスは、小胞体ストレスセンサーの活性化を導き、ニューロンの障害、神経細胞死を引き起こす。小胞体ストレスはSERCAの機能不全が原因と考えられている。

Endoplasmic reticulum stress features are prominent in Alzheimer disease but not in prion diseases in vivo. - PubMed - NCBI
J Neuropathol Exp Neurol. 2006 Apr;65(4):348-57. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
SERCA

プレセニリン1,2遺伝子欠損では線維芽細胞において、カルシウムポンプであるSERCA活性の低下を示す。

SERCAの過剰発現はAβ40産生の著しい増加を引き起こすが、RNAiノックダウンを介したSERCA発現の減少またはタプシガルギンによる活性の阻害は、Aβ40およびAβ42レベル両方の有意な減少をもたらし得る。

Perturbed Energy Metabolism and Neuronal Circuit Dysfunction in Cognitive Impairment
Epidemiological, neuropathological and functional neuroimaging evidence implicates global and regional derangements in brain metabolism and energetics in the pa...

SERCA活性による小胞体機能の維持

SERCAの活性は細胞質カルシウムイオンの除去によるカルシウムシグナル形成のみならず、小胞体内腔の高いカルシウムイオン濃度の維持に不可欠である。

SERCA活性化は、小胞体カルシウムストアの補充により小胞体ストレスを軽減する。

SERCA活性化は、多くのサイトゾルCa2+を隔離し、ミトコンドリアシグナル伝達によって誘導されるアポトーシスを防ぐことができる。

A new target for Alzheimer’s disease: A small molecule SERCA activator is neuroprotective in vitro and improves memory and cognition in APP/PS1 mice
Amongst the cellular cacophony of altered signals in Alzheimer’s disease (AD), disrupted Ca2+ homeostasis and consequential endoplasmic reticulum (ER)…

カルシウム恒常性の回復

小胞体Ca2+の取り込み活性

アストラガルス

アストラガロシドIVの処理は心筋細胞のSERCA2aの発現を有意に増強し、カルシウムの放出を促進する。in vitro

Astragaloside IV alleviates heart failure via activating PPARα to switch glycolysis to fatty acid β-oxidation
In heart failure (HF), energy metabolism pathway in cardiac muscle changes from fatty acid β-oxidation to glycolysis. However, the exact mechanism is unknown. S...
The Natural Occurring Compounds Targeting Endoplasmic Reticulum Stress
ER stress has been implicated in pathophysiological development of many diseases. Persistent overwhelming stimuli trigger ER stress to initiate apoptosis, autop...
ニトロキシル(次亜硝酸)

ニトロキシル(HNO)は、S-グルタチオン化を介して、SERCAの活性する。

Nitroxyl Activates SERCA in Cardiac Myocytes via Glutathiolation of Cysteine 674
Nitroxyl (HNO) exerts inotropic and lusitropic effects in myocardium, in part via activation of SERCA (sarcoplasmic reticulum calcium ATPase). To elucidate the ...
Shuang-Huang-Lian 漢方薬

ミトコンドリアカルシウムユニポーター(MCU)の活性によるカルシウムの取り込み増加

The Three-Herb Formula Shuang-Huang-Lian stabilizes mast cells through activation of mitochondrial calcium uniporter
Mast cells (MCs) are key effector cells of IgE-FcεRI- or MrgprX2-mediated signaling event. Shuang-Huang-Lian (SHL), a herbal formula from Chinese Pharmacopoeia,...
Schefflera kwangsiensis 漢方薬
Schekwanglupaside C, a new lupane saponin from Schefflera kwangsiensis, is a potent activator of sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase. - PubMed - NCBI
Fitoterapia. 2019 Sep;137:104150. doi: 10.1016/j.fitote.2019.04.005. Epub 2019 Apr 14.
CDN1163

SERCA2b活性剤

Small Molecular Allosteric Activator of the Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+-ATPase (SERCA) Attenuates Diabetes and Metabolic Disorders
Soojeong Kang, Russell Dahl, Wilson Hsieh, Andrew Shin, Krisztina M. Zsebo, Christoph Buettner, Roger J. Hajjar, Djamel Lebeche
イスタロキシム

特異性が低い。

Istaroxime, a first in class new chemical entity exhibiting SERCA-2 activation and Na-K-ATPase inhibition: a new promising treatment for acute hear... - PubMed - NCBI
Heart Fail Rev. 2009 Dec;14(4):277-87. doi: 10.1007/s10741-009-9136-z. Epub 2009 Feb 24. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't...
Istaroxime stimulates SERCA2a and accelerates calcium cycling in heart failure by relieving phospholamban inhibition
Calcium handling is known to be deranged in heart failure. Interventions aimed at improving cell Ca cycling may represent a promising approach to heart failur...
ピリドン誘導体
Istaroxime, a first in class new chemical entity exhibiting SERCA-2 activation and Na-K-ATPase inhibition: a new promising treatment for acute hear... - PubMed - NCBI
Heart Fail Rev. 2009 Dec;14(4):277-87. doi: 10.1007/s10741-009-9136-z. Epub 2009 Feb 24. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't...

シグマ1受容体活性

プロゲステロン

プロゲステロンはシグマ1受容体の活性化を介して、神経保護効果をもつ可能性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16945406/

Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal tra... - PubMed - NCBI
Curr Med Chem. 2003 Oct;10(20):2073-80. Historical Article; Review
DHEA
Sigma-1 receptor ligands: potential in the treatment of neuropsychiatric disorders. - PubMed - NCBI
CNS Drugs. 2004;18(5):269-84. Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.; Review
プレグネノロン
Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal tra... - PubMed - NCBI
Curr Med Chem. 2003 Oct;10(20):2073-80. Historical Article; Review
フルボキサミン・フルオキセチン・セルトラリン
Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain. - PubMed - NCBI
Eur J Pharmacol. 1996 Jun 20;307(1):117-9. Research Support, Non-U.S. Gov't
シタロプラム
メマンチン

メマンチンは、NMDA状態の遮断効果に加え、細胞内Ca2+の基底レベルを低下させ、SOCEを増強することができる。

Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine. - PubMed - NCBI
Eur J Neurosci. 2004 Apr;19(8):2212-20. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't
ドネペジル
TAK-147, an acetylcholinesterase inhibitor, increases choline acetyltransferase activity in cultured rat septal cholinergic neurons. - PubMed - NCBI
Neurosci Lett. 1999 Jan 22;260(1):5-8.
DMT
The hallucinogen N,N-dimethyltryptamine (DMT) is an endogenous sigma-1 receptor regulator. - PubMed - NCBI
Science. 2009 Feb 13;323(5916):934-7. doi: 10.1126/science.1166127. Research Support, N.I.H., Extramural

コカイン・メタンフェタミン

Understanding the molecular mechanism of sigma-1 receptors: towards a hypothesis that sigma-1 receptors are intracellular amplifiers for signal tra... - PubMed - NCBI
Curr Med Chem. 2003 Oct;10(20):2073-80. Historical Article; Review

SOCE活性

セントジョーンズワード(ヒペリフォリン)

TRPC6活性を直接活性化できる天然化合物

Hyperforin--a key constituent of St. John's wort specifically activates TRPC6 channels. - PubMed - NCBI
FASEB J. 2007 Dec;21(14):4101-11. Epub 2007 Jul 31. Research Support, Non-U.S. Gov't
Tetrahydrohyperforin Inhibits the Proteolytic Processing of Amyloid Precursor Protein and Enhances Its Degradation by Atg5-Dependent Autophagy
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of amyloid-β (Aβ) peptide. We have previously shown that the compound...
Tetrahydrohyperforin prevents cognitive deficit, Aβ deposition, tau phosphorylation and synaptotoxicity in the APPswe/PSEN1ΔE9 model of Alzheimer's disease: a possible effect on APP processing
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by a progressive deterioration of cognitive abilities, amyloid-β peptide (Aβ) accumulatio...
NSN21778

TRPC6を介したOAG(ジアシルグリセロールの細胞透過性類似体)誘導性Ca 2+流入を促進することによる、SOCEの調節剤。

ガストロジン

ガストロ人はorai1およびSTIM1発現への作用を介してSOCEを抑制する。

Gastrodin Inhibits Store-Operated Ca2+ Entry and Alleviates Cardiac Hypertrophy
Cardiac hypertrophy is a major risk factor for heart failure, which are among the leading causes of human death. Gastrodin is a small molecule that has been use...

TRPML1阻害剤

TRPML1やTPC2などのリソソームのCa 2+チャンネルはオートファジーを調節することができるため、チャンネル特異的阻害剤によってそれらの活性を制御することはアルツハイマー病に有益である可能性がある。

TPC2阻害剤 テトランドリン

テトランドリン(Tetrandrine)は、中国のハーブ、Stephania tetrandraの根から抽出されたアルカロイドの一種

テトランドリンは、リソソームのTPC2チャネルを阻害することが最近示されている。

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.
Ebola virus. Two-pore channels control Ebola virus host cell entry and are drug targets for disease treatment. - PubMed - NCBI
Science. 2015 Feb 27;347(6225):995-8. doi: 10.1126/science.1258758. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U....
Two-Pore Channel Function Is Crucial for the Migration of Invasive Cancer Cells. - PubMed - NCBI
Cancer Res. 2017 Mar 15;77(6):1427-1438. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0852. Epub 2017 Jan 20. Research Support, Non-U.S. Gov't

リソソームCa2+

酸性ナノ粒子

多くのエビデンスが、オートファジー障害がアルツハイマー病ニューロンの病理学的特徴であり、そして、破壊されたリソソームCa 2+がニューロンオートファジーに関係していることを示している。

リソソームを酸性ナノ粒子で再酸性化すると、リソソームの異常なCa 2+欠乏の回復に役立つ可能性を示す。

Presenilin 1 Maintains Lysosomal Ca(2+) Homeostasis via TRPML1 by Regulating vATPase-Mediated Lysosome Acidification. - PubMed - NCBI
Cell Rep. 2015 Sep 1;12(9):1430-44. doi: 10.1016/j.celrep.2015.07.050. Epub 2015 Aug 20. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

カルパイン阻害剤

ケルセチン
Calpain inhibitory flavonoids isolated from Orostachys japonicus
(2009). Calpain inhibitory flavonoids isolated from Orostachys japonicus. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry: Vol. 24, No. 3, pp. 676-679.
ノニ(ヤエヤマアオキ)

Morinda citrifoliaの根

セリンプロテアーゼとシステインプロテアーゼの両方を阻害するため、選択的ではない。

Inhibitory Effects of Morinda citrifolia Extract and Its Constituents on Melanogenesis in Murine B16 Melanoma Cells
J-STAGE
ヨウシュヤマゴボウ(アストラガリン)

※山ごぼうとはまったく異なる。

Calpain inhibitory flavonoids isolated from Orostachys japonicus
(2009). Calpain inhibitory flavonoids isolated from Orostachys japonicus. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry: Vol. 24, No. 3, pp. 676-679.

小胞体ストレス誘導 Ca2+経路

クルクミン

クルクミンは、カルノシン酸と相乗作用して、Ca 2+恒常性の破壊を介して癌選択的細胞毒性様式で急性骨髄性白血病(AML)細胞にアポトーシスを誘導する可能性がある。

Cancer-selective cytotoxic Ca2+ overload in acute myeloid leukemia cells and attenuation of disease progression in mice by synergistically acting polyphenols curcumin and carnosic acid
Acute myeloid leukemia (AML) is an aggressive hematologic malignancy characterized by extremely heterogeneous molecular and biologic abnormalities that hamper t...

クルクミンのSERCA阻害作用

Curcumin for malaria therapy. - PubMed - NCBI
Biochem Biophys Res Commun. 2005 Jan 14;326(2):472-4. Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U.S. Gov't, P.H.S.
An update on Curcuma as a functional food in the control of cancer and inflammation. - PubMed - NCBI
Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2015 Nov;18(6):605-11. doi: 10.1097/MCO.0000000000000227. Review
Drug Interactions With the Ca2+-ATPase From Sarco(Endo)Plasmic Reticulum (SERCA)
The sarco(endo)plasmic reticulum Ca -ATPase (SERCA) is an intracellular membrane transporter that utilizes the free energy provided by ATP hydrolysis for active...
ベルベリン

ベルベリンは活性酸素種(ROS)の産生と細胞内Ca2+濃度を増加させる。 GRP78、ATF6、PERK、eIF2α、CHOPを含むERストレス関連タンパク質がベルベリンによって有意にアップレギュレートされること見出されていることから、細胞質におけるCa 2+恒常性のの破壊は小胞体ストレスによって生じる可能性がある

Berberine-Induced Apoptosis in Human Glioblastoma T98G Cells Is Mediated by Endoplasmic Reticulum Stress Accompanying Reactive Oxygen Species and Mitochondrial Dysfunction
Japan's largest platform for academic e-journals: J-STAGE is a full text database for reviewed academic papers published by Japanese societies
バイカレイン

バイカレインは、Ca2+の上昇、小胞体ストレスの活性化、Bcl-2発現の下方制御、Bax発現の上方制御、およびミトコンドリア膜電位の低下を介して細胞アポトーシスを誘導する

The Role of Ca2+ in Baicalein-induced Apoptosis in Human Breast MDA-MB-231 Cancer Cells through Mitochondria- and Caspase-3-dependent Pathway
ニコチン

ニコチンは、褐色脂肪組織の摂食量の減少、熱産生の増加により体重が減少すると報告されており、この活動は小胞体ストレスの活性化に関連している可能性がある。

ニコチン治療は、血清インスリン、肝臓脂質の減少、脂肪症、炎症の低下、肝臓における小胞体ストレスを含む、総合的な脂質プロファイルの改善とも関連していた。

Nicotine Improves Obesity and Hepatic Steatosis and ER Stress in Diet-Induced Obese Male Rats
Nicotine, the main addictive component of tobacco, promotes body weight reduction in humans and rodents. Recent evidence has suggested that nicotine acts in the
アマチャズル

Gynostemma pentaphyllum Makino(アマチャズル)から分離されたジペノシド、トリテルペノイドサポニンは、ヒト肝癌細胞のカルシウム調節小胞体ストレス、ミトコンドリア機能障害を通してアポトーシスを活性化する。

サポニン曝露により、イノシトール1,4,5-トリスリン酸受容体およびSOCのタンパク質レベルがアップレギュレーションされ、SERCAのダウンレギュレーションが示された。

Gypenosides Induce Apoptosis by Ca2+ Overload Mediated by Endoplasmic-Reticulum and Store-Operated Ca2+ Channels in Human Hepatoma Cells | Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals
Abstract Gypenosides (Gyps) are triterpenoid saponins contained in an extract from Gynostemma pentaphyllum Makino and reported to induce apoptosis in human hepa...
セラストロール

セラストロール誘発によるプロテアソーム阻害は、IP 3 RとMCUの両方をアップレギュレーションさせ、小胞体からのCa2+の放出と増加、そしてそれに続くミトコンドリアのCa 2+流入に寄与する。

http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=2256&path[]=3734

セラストロールは、小胞体ストレス活性化およびポリユビキチン化タンパク質蓄積の増加を通じて、口腔扁平上皮癌(OSCC)細胞の増殖を減少させ、細胞アポトーシスを増加させる。

Celastrol induces unfolded protein response-dependent cell death in head and neck cancer
The survival rate for patients with oral squamous cell carcinoma (OSCC) has not seen marked improvement in recent decades despite enhanced efforts in …
カンフェン(Camphene)

テレビン油、ヒノキ油、樟脳油、シトロネラ油、ネロリ油、ジンジャーオイル、カノコソウ精油の微量成分として含まれる。

Piper cernuum Vellの精油から分離された。葉は小胞体ストレスの誘導を通してメラノーマ細胞のアポトーシスを活性化することが示されており、これはカルシウム障害およびミトコンドリア機能障害に関連している可能性がある。

Camphene isolated from essential oil of Piper cernuum (Piperaceae) induces intrinsic apoptosis in melanoma cells and displays antitumor activity in vivo
Natural monoterpenes were isolated from the essential oil of Piper cernuum Vell. (Piperaceae) leaves. The crude oil and the individual monoterpenes we…
ホノキオール

ホノキオールは、GRP78の上方制御によって細胞質中のCa2+の恒常性を喪失し、小胞体ストレスを引き起こす可能性がある。

Honokiol induces cell apoptosis in human chondrosarcoma cells through mitochondrial dysfunction and endoplasmic reticulum stress
Chondrosarcoma is a malignant primary bone tumor that responds poorly to both chemotherapy and radiation therapy. In the present study, we investigate…

 

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