マトリックスメタロプロテアーゼ (Matrix metalloproteinase,MMP)

概要

血液脳関門とMMP

マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）は、コラーゲンや、プロテオグリカン、エラスチンなどの細胞外マトリックスの成分を分解できる酵素のファミリーであり、血液脳関門の機能に重要な役割を果たす。

TIMP

MMPは、MMPの阻害因子である内因性のTIMP(Tissue Inhibitor of Metalloproteinase)によって制御されており、MMPとTIMPのバランスが崩れると、組織コラーゲンの分解が抑制されて沈着、線維化が生じる原因になる。

MMP2・MMP10

52人のアルツハイマー病、24人の血管性認知症患者を対照とした研究

血管性認知症患者と比較して、アルツハイマー病患者では高いMMP2レベルを示し、対照と比較して脊髄液中の高いMMP10レベルを示した。

微小脳出血を引き起こしているアルツハイマー病患者では、TIMP1、TIMP2およびMMP9の低下と関連していいた。

さらに脊髄液中のMMP2は、リン酸化タウと関連し、脊髄液中のMMP10はタウとリン酸化タウの両方と関連していた。[R]

MMP2

MMP2はニューロンと星状細胞によって発現されるゼラチナーゼであり、BBBを破壊することができる。[R]

MMP2はマウスのアミロイドβ分解を促進することが示されている[R][R]

MMP10

MMP10（ストロメリシン2）は、マクロファージの細胞遊走、調節因子とてして炎症に関係しているが、アルツハイマー病と関連する正確な機能はまだ知られていない。[R]

MMP10はニューロンの損傷に対する炎症反応に関与している可能性がある。

MMP9

MMP9の効果　生理学的役割

MMP9は、正常な組織の成長、神経突起の成長、胚発生、血管の形成、排卵、創傷治癒、骨形成など様々な役割を果たす。

神経可塑性

MMP-9は、細胞接着分子を分解し、神経細胞外の足場を弱めることにより、シナプス接続の構成（神経可塑性）に役割を果たすことが報告されている。MMP-9は新しい神経経路をもたらす新しいシナプス結合の形成を可能にする。[R][R][R]

アミロイドβの分解

MMP9は、ヒト海馬ニューロンで合成アミロイドβ1-40を分解できる。[R]

MMP-9（およびMMP2）はアミロイドβフラグメント、繊維を分解する。in vitro[R][R][R][R]

BDNFの増加　sAPPαの神経保護効果

MMP9の過剰発現は、神経保護性のsAPPαの増加と、アミロイドβオリゴマーレベルの減少をもたらし、アルツハイマー病マウスモデルの認知障害を防ぐ。認知機能の維持はシナプトフィジンとBDNF成熟の増加による可能性がある。[R]

インスリンシグナル伝達の改善

MMP9の過剰発現は、BDNFの増加を介してマウスのインスリンシグナル伝達を改善する。[R]

MMP9の悪影響

一方で、タンパク質を分解する特性をもち、疾患の進行や悪化を促進させる免疫応答を刺激することにも寄与する。

血液脳関門の破壊

血液脳関門の基底層、タイトジャンクション、細胞外マトリックスなど様々なコンポーネントを分解することができる。

MMP阻害剤は、血液脳関門の破壊を防ぐことが示されている。[R]

アルツハイマー病

MMP9は、神経可塑性への役割を果たし、アミロイドβを分解することが動物実験で示されているため、アミロイドクリアランスへの役割を果たす可能性があることからアルツハイマー病と関連して広く研究されている。[R][R]

MMP9阻害剤は、アミロイドβマウスモデルの認知障害と神経毒性を改善する。[R]

アルツハイマー病患者で高いMMP9

パーキンソン病、ALSサンプルでは、​​MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2レベルの有意な変化は示されなかったが、アルツハイマー病患者では高い血漿MMP-9が観察された。MMP-9濃度はApoEとは関連していなかった。[R]

MMP9を阻害する

ハーブ

• クルクミン[R][R][R]
• レスベラトロール[R]
• ベルベリン[R]
• 緑茶 / EGCG[R]
• アンドログラフィス[R]
• フォルスコリン[R]
• バイカリン[R]
• ウルソール酸[R]
• ジインドリルメタン[R][R]
• アストラガロシド[R]
• チョウセンニンジン[R]
• セイヨウサンザシ（Crataegus pinnatifida）[R]
• ボスウェリア /フランキンセンス（Boswellia frereana）[R]

食品

• ザクロ [R]
• イノシトール[R]
• カプサイシン [R]
• クランベリー[R]
• プロアントシアニジン[R]（ビルベリー、クランベリー、緑茶、紅茶など）
• アピゲニン[R]
• ホーリーバジル/トゥルシー（Ocimum sanctum）エッセンシャルオイル
• オリーブオイル（ヒドロキシチロソール）[R]
• ブロッコリー[R]
• クレソン[R]
• リコピン[R]
• アンジェリカギガス/デクルシン
• シークワーサー（ノビレチン）[R]