小胞体ストレスと神経変性疾患 作成中

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小胞体 概要

小胞体は、真核生物の細胞小器官のひとつ。発見された当初は細胞核で作られたたんぱく質をゴルジ体へと橋渡しする輸送のための廊下程度にしか考えられていなかったが、その後の研究で多くの細胞機能に関わっていることがわかってきた。

小胞体の主な役割
  • タンパク質の折り畳み、切断、糖鎖の付加など
  • たんぱく質の品質管理(分子シャペロン、UPS系)
  • たんぱく質の輸送
  • Ca2+の恒常性(Ca2+濃度の調整、緩衝帯)
  • コレステロール合成

小胞体ストレス

小胞体ストレスとは、誤って折り畳まれたタンパク質や、正常な修飾を受けていないタンパク質などが小胞体内腔に蓄積したストレス状態のこと。

多くの遺伝的、環境的な傷害は、小胞体の機能を乱し小胞体ストレスを誘発する可能性がある。またストレス要因がなくとも、小胞体の処理能力を超えるタンパク質が小胞体内に輸送される場合にも生じる。

小胞体ストレスを誘発する折りたたみ不全タンパク質(unfolded protein)は、小胞体内のカルシウム枯渇、細胞への酸化ストレス、変異タンパク質の発現、低グルコース状態や低酸素状態、ウイルス感染など、様々な生理的ストレスによって生じる。

小胞体と神経変性

小胞体ストレスと神経変性を結びつける最初の研究は、20年以上前に発表された。

当初は小胞体ストレスは一次病因の下流で起こる事象としか見なされていなかったが、この10年間の研究でより複雑なメカニズムが存在することが明らかにされてきた。

小胞体ストレス応答(UPR)

小胞体ストレスなどによって生じた折りたたみ不全たんぱく質を、正常な元の状態に戻そうとするストレス応答のこと。頭文字をとってUPR(Unfolded protein response)と呼ばれる。

たんぱく質の総体の30%以上が、小胞体とゴルジ体を介して合成されるため、UPRはプロテオスタシス(たんぱく質恒常性)の主要な役割を担う。

Proteostasis and aging - PubMed
Accumulation of intracellular damage is an almost universal hallmark of aging. An improved understanding of the systems that contribute to cellular protein qual
UPRの主な役割
  • 翻訳の抑制
  • 分子シャペロンの転写誘導
  • プロテアソームによる異常たんぱく質の分解
UPRの陰陽特性 陽のGPR78 /陰のCHOP

異なる疾患において、そして異なるシグナル伝達成分が制御されるとき、異なる結果をもたらす可能性がある。

また、UPRは病期に応じて、反対の効果を示す可能性がある。UPRは軽度の短期間のストレスである場合にはストレスを中和させ適応するために生存を促進しようと試みるが(GRP78発現)、対照的に重度または長期のストレスが続くと、バランスを細胞死(プロアポトーシス)へと促進させる。(CHOP発現)

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はSCIENTIFICA2012-857516.001.jpgです。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3820435/figure/fig1/

癌、悪性新生物ではプロアポトーシスの増強が有益でありえる。

ネガティブフィードバック

小胞体ストレスおよびUPRは、分泌経路に対する有害な影響の結果であるだけでなく、疾患関連タンパク質の凝集を増加させることによってネガティブフィードバック(悪循環)を引き起こす可能性がある。

UPRの長期活性とアルツハイマー病

アルツハイマー病神経細胞では、皮質、海馬のUPR活性化が神経原線維変性の初期段階で起こることを示しており、Braak病期と正の相関を示す。

UPRの初期の短期的活性化は折りたたみ不全たんぱく質の有毒な蓄積を防ぎ、細胞を保護するが、長期的な活性化は細胞死を誘導し、タウリン酸化およびアルツハイマー病神経変性の両方に関与していることを示唆する。

The Unfolded Protein Response Is Activated in Pretangle Neurons in Alzheimer's Disease Hippocampus
Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum triggers a cellular stress response called the unfolded protein response (UPR) that pr…

タウ病理は小胞体ストレスを誘発すると仮定されている。

タウと小胞体膜の相互作用はERADおよびUPRの活性を損なうことが示さている。

Tau accumulation activates the unfolded protein response by impairing endoplasmic reticulum-associated degradation - PubMed
In Alzheimer's disease (AD), the mechanisms of neuronal loss remain largely unknown. Although tau pathology is closely correlated with neuronal loss, how its ac
UPRの軸索再生

坐骨神経挫滅マウスモデルでは、XBP1発現によるUPR活性が軸索再生を加速する。おそらくマクロファージ浸潤の増加およびMCP-1ケモカインレベルの増加により、再ミエリン化、軸索屑片の除去の効果と関連している。

Activation of the unfolded protein response promotes axonal regeneration after peripheral nerve injury
Although protein-folding stress at the endoplasmic reticulum (ER) is emerging as a driver of neuronal dysfunction in models of spinal cord injury and neurodegen

小胞体構造

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名はnihms463186f1.jpg

Endoplasmic Reticulum and the Unfolded Protein Response: Dynamics and Metabolic Integration
The endoplasmic reticulum (ER) is a dynamic intracellular organelle with multiple functions essential for cellular homeostasis, development, and stress responsi

小胞体ストレスセンサー

小胞体内腔には、小胞体膜上に3種類のストレスセンサー(IRE1, PERK, ATF6)が存在し、折りたたみ不全たんぱく質のモニターを行なっている。

この3つUPR経路はしばしば同時に活性化されるが、複雑なネットワークを構成しており、相互作用して小胞体ストレスを軽減しようとする。

IRE1

酵母から保存されている古い経路。哺乳類ではIRE1α、IRE1βの二種類のパラログが存在する。ほとんどの細胞にはIRE1αが存在し、腸管上皮にはIRE1βが発現する。

IRE1αはXBP1のスプライシングに寄与し、UPRを推進する。Ire1βではRNAを切断しタンパク質合成を阻害する。

IRE1 – XBP1経路

活性化型IRE1は、XBP-1mRNAをスプライシングし、GRP78/BiP領域のERSE、ATF6サイトに結合して分子シャペロン小胞体関連分解(ERAD)関連遺伝子の転写を促進する。PERKと比べ転写にまでは時間を要することから後期応答として異常たんぱく質を除去、分解する役割がある。

XBP1sはアルツハイマー病に関与するUPR経路のひとつ。アルツハイマー病患者の脳サンプルからは対照と比較して増強されたXBP1を示す。中国人集団においてXBP1遺伝子多型とアルツハイマー病リスクの関連が明らかとなっている。

XBP1 controls diverse cell type- and condition-specific transcriptional regulatory networks - PubMed
Using genome-wide approaches, we have elucidated the regulatory circuitry governed by the XBP1 transcription factor, a key effector of the mammalian unfolded pr

UPRの一部であるXBP1は、BDNFに応答して神経突起で活性化され、神経ペプチドやシナプス遺伝子の発現を調節することを示唆する。

The Role of Brain-derived Neurotrophic Factor (BDNF)-induced XBP1 Splicing during Brain Development
Akiko Hayashi, Takaoki Kasahara, Kazuya Iwamoto, Mizuho Ishiwata, Mizue Kametani, Chihiro Kakiuchi, Teiichi Furuichi, Tadafumi Kato
Attenuated BDNF-induced upregulation of GABAergic markers in neurons lacking Xbp1 - PubMed
XBP1 is a transcription factor induced by unconventional splicing associated with endoplasmic reticulum stress and plays a role in development. Brain-derived ne
IRE1 – JNK経路

強い小胞体ストレスの条件下で、ASK1は活性化され、カスパーゼ12の活性により細胞死を誘導する。

XBP1、JNK活性化の両方が、細胞内栄養素、エネルギー利用可能性の主要なセンサーとして存在する。

PERK

PERKはeIF2α、ATF4、CHOP、それぞれとの相互作用により細胞保護または細胞障害など様々な働きを示す。

小胞体ストレス下ではPERKは、eIF2aリン酸化によってタンパク質合成を低下させる。たんぱく質合成の低下は小胞体へ輸送するたんぱく質が低下させ、小胞体ストレスが低下する。

PERKはそれらの役割に加え、栄養欠乏、低酸素症、放射線に対する生存メカニズムとしてオートファジー活性化に重要な役割を果たす。

Coordination of ER and oxidative stress signaling: the PERK/Nrf2 signaling pathway - PubMed
In the broadest sense, cellular stress describes conditions wherein cells encounter and react to a 'non-normal' state. Perturbations may originate through both
PERK-dependent activation of Nrf2 contributes to redox homeostasis and cell survival following endoplasmic reticulum stress - PubMed
The accumulation of unfolded proteins elicits a cellular response that triggers both pro-survival and pro-apoptotic signaling events. PERK-dependent activation
PERK – eIF2α 経路

ストレスのない条件では、GRP78はPERKに結合して不活性のままになるが、ERストレスはGRP78をPERKから解離させ、PERKを活性化し、eIF2α、ATF4の活性化をもたらし、細胞死を誘導する。

eIF2αのリン酸化は、ウイルス感染、栄養欠乏、ヘム欠乏など、さまざまな刺激によって引き起こされ、ストレス反応経路の収束点でもある。

ニューロンeIF2αのリン酸化はBACE1発現を調節することが示されており、過剰なリン酸化によってシナプス機能不全と記憶喪失をもたらすことから、アルツハイマー病病態に重要な意義をもつと考えられている。

Neuronal stress signaling and eIF2α phosphorylation as molecular links between Alzheimer's disease and diabetes - PubMed
Mounting evidence from clinical, epidemiological, neuropathology and preclinical studies indicates that mechanisms similar to those leading to peripheral metabo

PERKは膜脂質飽和の不均衡によっても活性化される。

Membrane lipid saturation activates endoplasmic reticulum unfolded protein response transducers through their transmembrane domains - PubMed
Endoplasmic reticulum (ER) stress sensors use a related luminal domain to monitor the unfolded protein load and convey the signal to downstream effectors, signa
PERK – Nrf2 経路

PERKはNrf2を直接リン酸化し、酸化還元恒常性を維持することで細胞生存に寄与する。ストレスがない状態ではKeap1と結合して不活性な状態に保たれる。

https://mcb.asm.org/content/23/20/7198.short
神経変性疾患におけるPERK経路の適応型(左)と不適応型(右)

適応状態でのPERK経路の刺激は有益でありえるが、病理学的な状態での刺激は状況を悪化させるかもしれない。

写真、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は401_2015_1462_Fig3_HTML.jpgです。

The unfolded protein response in neurodegenerative diseases: a neuropathological perspective
The unfolded protein response (UPR) is a stress response of the endoplasmic reticulum (ER) to a disturbance in protein folding. The so-called ER stress sensors

 

ATF6

ATF6は、IRE1と共同で働く時は細胞保護的に作用し、

PERKと共同で働くときは細胞障害的に作用する。

IRE1、ATF6の活性は持続的な小胞体ストレスによって減弱するが、PERKシグナル伝達は減弱せず、持続的な活性によって細胞増殖を損ないアポトーシスを促進する。

低酸素にさらされた肺動脈高血圧症患者の平滑筋細胞において、ATF-6の活性に依存してNOGO-Bタンパク質レベルが増加する。

HRD1

HRD1は活性化型ATF6やXBP1の過剰発現によって誘導される。

HRD1発現は脳神経細胞においてAPPのユビキチン化、分解を促進しアミロイドβを減少させる。HRD1発現の抑制はAPP蓄積を誘導し、小胞体ストレス関連によるアミロイドβ産生の増加をもたらす。

Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation - PubMed
Endoplasmic reticulum-associated degradation (ERAD) is a system by which proteins accumulated in the endoplasmic reticulum (ER) are retrotranslocated to the cyt
Page Not Found | Journal of Neuroscience
「endoplasmic reticulum stress」の画像検索結果
DEFINE_ME

 

MAM(Mitochondria-associated membrane)

小胞体膜とミトコンドリアの接触する部位をMAM(Mitochondria-associated membrane)と呼ぶ。

MAMの役割
  • 脂質代謝(コレステロール代謝、ホスファチジルコリン合成酵素)
  • 細胞内カルシウムの恒常性
  • 小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送
  • アポトーシスシグナル伝達
  • 小胞体の酸化還元状態の維持
  • 炎症シグナル伝達(NLRP3)
  • 抗ウイルス反応
  • ミトコンドリアの形態(ミトコンドリアの分裂位置の決定、Drp1)
  • オートファジーシグナル伝達(飢餓にともなうオートファゴソームの形成)
  • 小胞体ストレスシグナル伝達
  • γセクレターゼ(APP切断)
Where the endoplasmic reticulum and the mitochondrion tie the knot: The mitochondria-associated membrane (MAM)
More than a billion years ago, bacterial precursors of mitochondria became endosymbionts in what we call eukaryotic cells today. The true significance…
New functions of mitochondria associated membranes in cellular signaling
In all eukaryotic cells, the endoplasmic reticulum (ER) and the mitochondria establish a tight interplay, which is structurally and functionally modul…
MAM機能不全 → ERストレス → AD

アルツハイマー病患者では小胞体ストレスが活性化され、アポトーシスが増加することが示されており、MAMは小胞体ストレスおよびアルツハイマー病の病因に役割を果たしている可能性がある。

Mitochondria-associated ER membranes and Alzheimer disease
The series of events underlying the pathogenesis of Alzheimer disease (AD) in unknown. The most widely accepted hypothesis is called the amyloid casca…
The Unfolded Protein Response Is Activated in Pretangle Neurons in Alzheimer's Disease Hippocampus
Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum triggers a cellular stress response called the unfolded protein response (UPR) that pr…
MAMと炎症(NLRP3)

MAMはNLRP3インフラマソーム形成に必須の分子プラットフォーム

α-シヌクレイン、プレセニリンなどのMAM常在タンパク質は、パーキンソン病およびアルツハイマー病の病因において重要な役割を果たす。

Mitochondria-associated membranes (MAMs) and inflammation
The endoplasmic reticulum (ER) and mitochondria are tightly associated with very dynamic platforms termed mitochondria-associated membranes (MAMs). MAMs provide
Drp1

ダイナミン関連タンパク質1(Drp1)は、ミトコンドリアの形状、大きさ、分布、リモデリング、維持など、ミトコンドリアと重要な関連をもつ。

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ALSなど多くの神経変性疾患は、Drp1と相互作用し、ミトコンドリアの分裂機構を過剰に活性化し、ミトコンドリアを過度に断片化し、そしてミトコンドリアの輸送およびミトコンドリアの動態を損ない、最終的にミトコンドリア機能障害およびニューロン損傷を引き起こす。

Dynamin-related protein 1 and mitochondrial fragmentation in neurodegenerative diseases
The purpose of this article is to review the recent developments of abnormal mitochondrial dynamics, mitochondrial fragmentation, and neuronal damage …
ミトコンドリアの分裂に関わるMAMとDrp1

ミトコンドリアの分裂が起こる部位に小胞体膜が巻きつき(MAM),そこへDrp1が集積・会合することでミトコンドリアの分裂が引き起こされる。

ER Tubules Mark Sites of Mitochondrial Division
Mitochondrial structure and distribution are regulated by division and fusion events. Mitochondrial division is regulated by Dnm1/Drp1, a dynamin-related protei
アルツハイマー病MAM仮説
Is Alzheimer's Disease a Disorder of Mitochondria-Associated Membranes? - IOS Press
The subcellular localization of presenilin-1 (PS1) and presenilin-2 (PS2), two proteins that, when mutated, cause familial Alzheimer's disease (AD), is controve
Presenilin 2 Modulates Endoplasmic Reticulum-Mitochondria Coupling by Tuning the Antagonistic Effect of Mitofusin 2
Communication between organelles plays key roles in cell biology. In particular, physical and functional coupling of the endoplasmic reticulum (ER) an…
ホスファチジルセリンとコレステロール

MAMによるミトコンドリアコミュニケーションは、リン脂質合成に必要であり、ホスファチジルセリンはMAMで合成される。合成されたホスファチジルセリンはミトコンドリアに転移し、ホスファチジルエタノールアミン(PtdEtn)に変換される。

PtdEtnはMAMに移動し、そこでPAMTによってメチル化され、ホスファチジルコリン(PtdCho)が生成される。

コレステロールおよびホスファチジルセリン産生の量は、MAMの機能性が増加することを示している。

https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/emboj.2012.202
EMBO Press is an editorially independent publishing platform for the development of EMBO scientific publications.

アルツハイマー病患者のMAM関連たんぱく質はアップレギュレーションを示していた。

https://www.pnas.org/content/110/19/7916.short

神経変性疾患

神経変性疾患のUPR機能不全

神経変性疾患において折りたたみ不全たんぱく質やそれらの凝集は、一般的な特徴として認識されている。

神経変性疾患と関連しうるコレステロール代謝,リン脂質代謝、細胞内カルシウムホメオスタシスの異常,ミトコンドリアの機能不全は、潜在的に小胞体ストレスを誘発する可能性がある。

そのことからUPRまたはその機構の一部が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびプリオン病のような神経変性疾患に関与し得るという提案がなされていた。

アルツハイマー病

海馬・即答皮質でのGRP78増加

アルツハイマー病では様々な研究により脳組織のURPが正常対照と比べて増加している。GRP78はアルツハイマー病海馬および側頭皮質で増加しており、ニューロンにおけるリン酸化(p)PERK、pIRE1、p-eIF2αの存在の増加が示されている。

これらは、健康なニューロンまたは異常リン酸化タウを有するニューロンのいずれかに現れるが、神経原線維変化を含むニューロンにはほとんど存在しない。

アルツハイマー病の進行とPERK

全体として、GRP78レベルおよびアルツハイマー病ニューロンにおけるpPERKの発生は、異常リン酸化タウおよび神経原線維変化と関連するブラーク病期分類と非常に強く相関しており、UPRがアルツハイマー病の初期発症に関わることを示唆する。

The Unfolded Protein Response Is Activated in Pretangle Neurons in Alzheimer’s Disease Hippocampus
Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum triggers a cellular stress response called the unfolded protein response (UPR) that protects the

 

神経変性疾患におけるカルシウム恒常性の破綻 (SERCA)

孤発性アルツハイマー/

孤発性アルツハイマー病はPERK-eIF2α経路、ユビキチンリガーゼHRD1などがアルツハイマー病の発症に関わることが示唆されている。

アルツハイマー病症例では、認知症ではない対照と比較して、皮質、海馬のUPR活性化が神経原線維変性の初期段階で起こることを示している。

リン酸化PERKは、アルツハイマー病海馬の錐体ニューロンに存在するが、新皮質領域にはほとんど存在しない。

The Unfolded Protein Response Is Activated in Pretangle Neurons in Alzheimer's Disease Hippocampus
Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum triggers a cellular stress response called the unfolded protein response (UPR) that pr…

批評的レビュー アルツハイマー病の病因と小胞体ストレスの間には関係性がない。

Critical review: involvement of endoplasmic reticulum stress in the aetiology of Alzheimer's disease
The endoplasmic reticulum (ER) stress response is regarded as an important process in the aetiology of Alzheimer's disease (AD). The accumulation of pathogenic
家族性アルツハイマー病/IRE1阻害

家族性アルツハイマー病の原因遺伝子のひとつである変異PS1は、小胞体ストレスセンサーIRE1の活性化を阻害することで、小胞体ストレス感受性を亢進させて神経を細胞死に導く。

Presenilin-1 mutations downregulate the signalling pathway of the unfolded-protein response - PubMed
Missense mutations in the human presenilin-1 (PS1) gene, which is found on chromosome 14, cause early-onset familial Alzheimer's disease (FAD). FAD-linked PS1 v
The unfolded protein response in neurodegenerative diseases: a neuropathological perspective
The unfolded protein response (UPR) is a stress response of the endoplasmic reticulum (ER) to a disturbance in protein folding. The so-called ER stress sensors
Presenilin-1 mutations downregulate the signalling pathway of the unfolded-protein response - PubMed
Missense mutations in the human presenilin-1 (PS1) gene, which is found on chromosome 14, cause early-onset familial Alzheimer's disease (FAD). FAD-linked PS1 v

パーキンソン病

プロテイン恒常性(プロテオスタシス)のいくつかの分子的機構の破壊がパーキンソン病で確認されている。

α-シヌクレインの凝集体は、おそらくは小胞体シャペロンとの異常な会合を通して、小胞体内腔に蓄積し小胞体ストレスを誘発する傾向をもつ。

Induction of the unfolded protein response by α-synuclein in experimental models of Parkinson's disease - PubMed
Accumulation of misfolded proteins in the endoplasmic reticulum (ER) is the main event leading to the induction of the ER stress-related unfolded protein respon

αシヌクレインは、小胞体からゴルジ体へのタンパク質の輸送を阻害し、それによりたんぱく質の成熟に影響をおよぼし、その結果小胞体ストレスを引き起こす。

Europe PMC
Europe PMC is an archive of life sciences journal literature.
除草剤パラコート

パラコートがパーキンソン病(PD)の環境病因因子であり得ることが疫学研究、実験研究において示唆されている。

パラコートによる小胞体ストレスの誘導は、IRE1/ASK1/JNK経路を活性化し、ドーパミン作動性ニューロンの細胞死を媒介することが示されている。

ER Tubules Mark Sites of Mitochondrial Division
Mitochondrial structure and distribution are regulated by division and fusion events. Mitochondrial division is regulated by Dnm1/Drp1, a dynamin-related protei

多系統萎縮症

MSAでは、アルファシヌクレイン沈着の初期において、pPERK、p-eIF2α、およびpIRE1は、α-シヌクレインを含むグリア細胞質内封入体で増加していた。

UPRの活性化が疾患過程の初期段階で誘導され得ることを示唆している。

Involvement of endoplasmic reticulum stress defined by activated unfolded protein response in multiple system atrophy - PubMed
Multiple system atrophy (MSA) and Parkinson's disease (PD) are classified as synucleinopathies that exhibit α-synuclein deposition in the central nervous system

プリオン関連疾患

プリオン病、アミロイドβ病態の動物モデルにおいて、eIF2αリン酸化によるタンパク質合成の持続的な阻害がPERK活性の結果を増加させたことを示している。

Sustained translational repression by eIF2α-P mediates prion neurodegeneration - PubMed
The mechanisms leading to neuronal death in neurodegenerative disease are poorly understood. Many of these disorders, including Alzheimer's, Parkinson's and pri
Oral treatment targeting the unfolded protein response prevents neurodegeneration and clinical disease in prion-infected mice - PubMed
During prion disease, an increase in misfolded prion protein (PrP) generated by prion replication leads to sustained overactivation of the branch of the unfolde

 

小胞体ストレスの軽減

GRP78  IRE1-XBP1経路

EGCG

EGCGはGRP78活性の阻害作用を有し、カスパーゼ12発現を有意に減少させる可能性をもち、マウスモデルの小胞体ストレス誘発性アポトーシスを減弱する。

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ニコチン

ニコチンは、GRP78、ATF6、およびIRE1-XBP1の発現低下を介して、PC12細胞の小胞体ストレス誘導アポトーシスを減少させることが実証されている。

Nicotine Suppresses Tunicamycin-Induced, But Not Thapsigargin-Induced, Expression of GRP78 during ER Stress-Mediated Apoptosis in PC12 Cells
Abstract. We previously reported that nicotine protected against tunicamycin (Tm)-induced ER stress-mediated apoptosis, but not thapsigargin (Tg)-induced apopt
シス-レスベラトロール

シス異性体 レスベラトロールは、GRP78発現を阻害し、ヒトマクロファージにおけるROS産生を減少させる可能性がある。

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ケルセチン

ケルセチンは、マクロファージに傷害をもたらし蓄積後、小胞体ストレスを引き起こし、CHOPを介したアポトーシスを誘導する。

IRE1-XBP1およびATF6の発現の減少が示唆されており、ケルセチンは小胞体ストレスを有意に弱める可能性がある。

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ケルセチンは、XBP1を介した保護活性の増強をもたらす。ケルセチンはHsp70遺伝子プロモーターの領域に結合して、その発現を阻害する可能性がある。

Hsp70サイレンシングはGRP78の発現を下方制御するが、CHOPの発現は下方制御しない。そしてヒト白血病U937細胞においてアポトーシスを誘導する。

これらは、ケルセチンがHsp27、Hsp72のサイレンシングを介してアポトーシスに対する脆弱性の誘導を示唆する。

Silencing of Hsp27 and Hsp72 in glioma cells as a tool for programmed cell death induction upon temozolomide and quercetin treatment
The aim of the present study was to investigate whether silencing of Hsp27 or Hsp72 expression in glioblastoma multiforme T98G and anaplastic astrocyt…
トリテルペノイド

IRE1→XBP 経路

 

GRP78 & CHOP 両経路

TUDCA

TUDCAはIre1、Bip、Chopの発現を有意に減少させることができる。このことは血清中の飢餓によってひきおこされる小胞体ストレスを効果的に軽減することを示す。

Tauroursodeoxycholic acid (TUDCA) alleviates endoplasmic reticulum stress of nuclear donor cells under serum starvation
Serum starvation is a routine protocol for synchronizing nuclear donor cells to G0/G1 phase during somatic cell nuclear transfer (SCNT). However, abrupt serum d

TUDCAはGRP78のPERKへの結合を調節することによってERストレスから細胞を保護することを示唆している。

TUDCA はMSC におけるPrP Cの発現を促進することを示している。

Tauroursodeoxycholic acid reduces ER stress by regulating of Akt-dependent cellular prion protein
Although mesenchymal stem cells (MSCs) are a promising cell source for regenerative medicine, ischemia-induced endoplasmic reticulum (ER) stress induces low MSC
プテロスチルベン

プテロスチルベンは、GRP78、p-eIF2αなどのTNFα誘導性小胞体ストレス関連タンパク質の発現を下方制御する。

Pterostilbene exerts an anti-inflammatory effect via regulating endoplasmic reticulum stress in endothelial cells
Pterostilbene (PT), an analog of resveratrol, exerts a potent anti-inflammatory effect. However, the protective effects of PT against inflammation in …

小胞体ストレスは網膜の血管変性に寄与する。レスベラトロールは網膜虚血/再灌流を抑制し、eIF2α-CHOP、IRE1α-XBP1シグナル伝達経路を下方制御する。

Endoplasmic Reticulum Stress in Retinal Vascular Degeneration: Protective Role of Resveratrol | IOVS | ARVO Journals
イカリイン

イカリインは、GRP94、GRP78、CHOP発現およびROS生成のダウンレギュレーションを示しており、イカリインが小胞体ストレスの低下を通して心血管保護的役割を果たす可能性がある。

Icariin Protects Rat Cardiac H9c2 Cells from Apoptosis by Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress
Endoplasmic reticulum stress (ERS) is one of the mechanisms of apoptotic cell death. Inhibiting the apoptosis induced by ERS may be a novel therapeutic target i

ヒト食道扁平上皮癌では、イカリインはp-PERK、p-eIF2α、CHOP、GRP78、およびATF4を含むERストレス関連タンパク質の発現を活性化し、Bcl-2の発現を下方制御し、EC109の感作につながる可能性がある。

Icariin displays anticancer activity against human esophageal cancer cells via regulating endoplasmic reticulum stress-mediated apoptotic signaling
In this study, we investigated the antitumor activity of icariin (ICA) in human esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) in vitro and in vivo and explored the

イカリインはヒト肺腺癌A5​​49細胞において小胞体ストレス誘導性アポトーシスを促進する

Activation of endoplasmic reticulum stress is involved in the activity of icariin against human lung adenocarcinoma cells
In this study, we investigated the anticancer activity of icariin (ICA) against human lung adenocarcinoma cells in vitro and in vivo and explored the role of en

小胞体ストレス ROS経路

アスタキサンチン

アスタキサンチンは小胞体ストレス、ROS産生、および脂質蓄積を軽減し、JNK1およびNF-κBシグナル伝達の発現を低下させるメカニズムをもつ可能性があり、インスリン抵抗性を改善するための有益な薬剤として研究されている

アスタキサンチンは、高フルクトースおよび高脂肪食を与えたマウスの肝小胞体ストレスおよび核因子κB媒介炎症を軽減する。

Astaxanthin reduces hepatic endoplasmic reticulum stress and nuclear factor-κB-mediated inflammation in high fructose and high fat diet-fed mice
We recently showed that astaxanthin (ASX), a xanthophyll carotenoid, activates phosphatidylinositol 3-kinase pathway of insulin signaling and improves glucose m
ケルセチン・クロシン

クロシンはクロッカスやクチナシの花に含まれるカロチノイド化合物。主にサフランの色の原因となる化学物質。

ケルセチンとクロシンは、相乗的に作用してROSを介した小胞体ストレスと脂質過酸化を軽減し、ミトコンドリア膜電位の維持とカスパーゼカスケードの阻害をもたらす。

Error - Cookies Turned Off

ケルセチンとクロシンの組み合わせはまた、マイコトキシンであるフザリウムの二次代謝産物であるZearalenone(ZEN)によって誘発される小胞体ストレスを軽減し、ROS生成、脂質過酸化、細胞アポトーシスを阻害する。

Crocin and Quercetin protect HCT116 and HEK293 cells from Zearalenone-induced apoptosis by reducing endoplasmic reticulum stress
Mycotoxins are considered to be significant contaminants of food and animal feed. Zearalenone (ZEN) is a non-steroidal estrogenic mycotoxin produced by several

 

未調査

リチウム
バルプロ酸
ベンゾジアゼピン
カルノシン酸
バイカレイン

ベルベリン

Berberine reduces endoplasmic reticulum stress and improves insulin signal transduction in Hep G2 cells
Endoplasmic reticulum (ER) stress plays an important role in the pathogenesis of insulin resistance and pancreatic β-cell dysfunction. The aim of this study is
アストラガルス(アストラガルシドIV)
Down-Regulation of PERK-ATF4-CHOP Pathway by Astragaloside IV is Associated with the Inhibition of Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Podocyte Apoptosis in Diabetic Rats
Background: Endoplasmic reticulum (ER) stress-induced podocyte apoptosis plays a critical role in the development of diabetic nephropathy (DN). Here, we tested

小胞体ストレスの誘導

 

PERK-eIF2α-CHOP経路

バイカレイン
Baicalein Induces Apoptosis and Autophagy via Endoplasmic Reticulum Stress in Hepatocellular Carcinoma Cells
Background. Hepatocellular carcinoma (HCC) remains a disastrous disease and the treatment for HCC is rather limited. Separation and identification of active com
クルクミン
http://mcr.aacrjournals.org/content/9/7/878
レスベラトロール
Acute exposure to resveratrol inhibits AMPK activity in human skeletal muscle cells
Recent studies have suggested resveratrol (RSV) as a new natural therapeutic agent to treat type 2 diabetes and lipid-induced insulin resistance. Here, we inves
胡椒(ピペルログミン)

コショウから単離されたピペルロングミンは癌細胞に対して細胞傷害活性を示し、ROS依存的にMAPK / CHOPシグナル伝達を介してHCC細胞の遊走を優先的に抑制する。

http://www.oncotarget.com/index.php?journal=oncotarget&page=article&op=view&path[]=3444&path[]=6755

アナカルジン酸

アンフィプテリギウム・アドストリンゲン Amphipterygium adstringens

Amphipterygium adstringens - Wikipedia, la enciclopedia libre
Anacardic acid induces cell apoptosis associated with induction of ATF4-dependent endoplasmic reticulum stress
Anacardic acid (6-pentadecylsalicylic acid, AA), a natural compound isolated from the traditional medicine Amphipterygium adstringens, has been report…

GRP78・CHOP 両経路

アシュワガンダ

アシュワガンダ(Withania somnifera)の抽出物成分であるWithaferin Aは、ROS依存的にCaSki細胞でGRP78、CHOP、eIF2α、XBP1の発現を誘導し、細胞アポトーシスを引き起こす。

Endoplasmic reticulum stress mediates withaferin A-induced apoptosis in human renal carcinoma cells
The accumulation of misfolded proteins in the lumen of the endoplasmic reticulum (ER) results in cellular stress that initiates a specialized response…
レスベラトロール

レスベラトロールはヒト肺腺癌A549細胞において、ミトコンドリア機能障害およびCHOP、GRP78、およびカスパーゼ-12を含む小胞体ストレス関連タンパク質の発現増加をもたらし得る。

レスベラトロールおよびAs2O3誘発性のERストレスおよびミトコンドリア機能障害の影響は、抗酸化剤N-アセチル-L-システインによって遮断される可能性がある。

ROS-mediated endoplasmic reticulum stress and mitochondrial dysfunction underlie apoptosis induced by resveratrol and arsenic trioxide in A549 cells
Although it is well documented that endoplasmic reticulum (ER) stress and mitochondrial dysfunction are associated with apoptosis, little is known abo…

レスベラトロールは、ROS生成の減少ならびにCHOPおよびXBP1発現の増強を介してパルミチン酸誘発細胞死を促進する。

Resveratrol Enhances Palmitate-Induced ER Stress and Apoptosis in Cancer Cells
Background Palmitate, a saturated fatty acid (FA), is known to induce toxicity and cell death in various types of cells. Resveratrol (RSV) is able to prevent pa

骨格筋管では、レスベラトロールはCHOPの発現を増加させ、ROS産生を上昇、小胞体形態の変化、脂質ラフトでのカベオリン3とフロチリン1の発現の減少を軽減する。

Resveratrol protects against protease inhibitor-induced reactive oxygen species production, reticulum stress and lipid raft perturbation
Objective:HIV protease inhibitors have been successfully used in highly active antiretroviral therapy of HIV-1 infection, but their benefits are compromised by

心血管疾患のROSを介した小胞体ストレスへのレスベラトロールとオメガ3脂肪酸の有益な効果、包括的レビュー。

Resveratrol and Omega-3 Fatty Acid: Its Implications in Cardiovascular Diseases
The present review aims at summarizing the major therapeutic roles of resveratrol and omega-3 fatty acids (O3FAs) along with their related pathways. This articl
黒胡椒(ピペリン)

ブラックペッパー由来のアルカロイドであるピペリンは、サイクリンD1 / D3およびCDK4 / CDK6の調節を介してHT-29細胞をG1期で停止させ、CHOP、GRP78、JNKの発現増加を介して小胞体ストレス関連アポトーシスを誘導する。

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ユリ

ツクバネソウ(Paris polyphylla)から分離されたポリフィリンDは、GRP78、CHOP、カスパーゼ-4の発現増加を示し、小胞体ストレスを介したアポトーシスを誘導する。

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ROS経路

キキョウ

キキョウ(Platycodon grandiflorum)から単離されたPlatycodin Dは、ROSを介したASK1およびERストレスの上方制御を介してアポトーシスを引き起こす。

Platycodin D Induces Reactive Oxygen Species–Mediated Apoptosis Signal–Regulating Kinase 1 Activation and Endoplasmic Reticulum Stress Response in Human Breast Cancer Cells | Journal of Medicinal Food
Abstract Platycodin D (PD), a natural compound found in Platycodon grandiflorum, induces apoptotic cell death in various carcinoma cells. One mechanism of PD-me
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