onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eci.13998
Batch-dependent safety of the BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine
初出： 2023年3月30日
編集部へ
コロナウイルス疾患-2019（COVID-19）の緩和のためにワクチン接種が広く実施されており、2022年11月11日までに、BNT162b2 mRNAワクチン（Pfizer-BioNTech）の701万用量が投与され、欧州連合/欧州経済領域（EU/EEA）で副作用疑い報告数（SAE）971021件につながった1。個々の投与量を含むワクチンバイアルはバッチで提供されており、バッチと投与量の均一性を確保するための厳しい品質管理もされている2。個々のワクチンのバッチレベルに関する臨床データは報告されておらず、承認されたワクチンの臨床的有効性と安全性においてバッチに依存した変動は非常に考えにくいと思われる。しかし、緊急時用ワクチンの市場承認と大規模なワクチン接種プログラムの迅速な実施を考慮すると、バッチ依存的な変動の可能性は調査する価値があると思われる。そこで、2020年12月27日から2022年1月11日までにデンマーク（人口580万人）で投与された異なるBNT162b2ワクチンバッチ間のSAE発生率を調査した。
デンマーク医療機関（DKMA）に報告され、DKMAがSAEの重症度に応じて分類した、対応するワクチンバッチラベルを持つすべてのSAE症例のデータと、デンマーク血清研究所が登録した個々のワクチンバッチにおけるBNT162b2投与回数はそれぞれ公開されており、リクエストに応じて取得した。DKMAが管理する自発的SAE報告システムは、医療従事者、患者、その他の一般市民など、あらゆる情報源からSAEの報告を受け付けている。SAEにはMedDRA（Medical Dictionary for Regulatory Activities）の用語が割り当てられ、必ずしも検証された医学的診断と一致するわけではなく、1つの報告に複数のSAEが割り当てられることもある。SAEの深刻度は、それぞれ非深刻、深刻（入院または既存の入院の延長、生命を脅かす病気、永久障害または先天性奇形）またはSAE関連死亡に分類された。本研究は、これらの匿名化されたデータの二次利用にのみ依存しており、そのため研究倫理委員会の審査は免除された。SAEは、個々のSAEを被験者が受けたBNT162bの投与量のバッチラベルに関連付けることにより、バッチレベルでカウントされた。各バッチに関連するSAEの総数をバッチ内の投与回数で割って、1000回投与あたりのSAE発生率を算出した。SAE数とBNT162b2ワクチンの投与量との間に観察された関係は非常に不均一であったため、従来の回帰統計は適用できないものと考えられた。したがって、SAE数とワクチンバッチごとの投与量の関係における不均一性は、対数変換、非階層的クラスター分析、バッチ間のSAE率の差に関する一般線形モデル（GLM）検定によって評価された。本試験の報告は、幅広いEQUATORガイドラインに準拠している3。
52種類のBNT162b2ワクチンバッチ（バッチあたり2340～814,320回）を使用して、合計7,835,280回が3,748,215人に投与され、13,635人に43,496件のSAEが登録され、1人あたりのSAE数は3.19±0.03（平均±SEM）となった。各人において、個々のSAEは1.531±0.004バッチのワクチン投与に関連しており、合計66,587件のSAEが52バッチの間に分布していた。バッチラベルの登録が不完全または欠落していたSAEは7.11%であり、61,847件のバッチ識別可能なSAEが解析対象として残され、そのうち14,509件（23.5%）が重症SAEに分類され、579件（0.9%）がSAE関連死亡となった。予想に反して、1000回投与あたりのSAE発生率は2.32（0.09-3.59）（中央値[四分位範囲]）とワクチンバッチ間でかなり差があり、1000回投与あたりのSAE発生数と個々のバッチの投与回数の関係において有意な不均一性（p< .0001）が観察された。3つの優勢な傾向線が識別され、大きなバッチではSAE率が顕著に低く、3つの傾向線を表すバッチ間のSAE重症度分布にはバッチに依存した不均一性が追加されていた（図1）。すべてのSAEの発生率と比較して、1.000用量あたりの重篤なSAEおよびSAE関連死の発生率ははるかに低く、1000用量あたりのこれらのSAEの数はバッチ間でかなり大きな変動を示し、3つのトレンドライン間の分離はあまり見られなかった（示さず）。
この全国調査において、BTN162b2ワクチンのバッチ間で観察されたSAE発生率と重症度のばらつきは、バッチ間で予想されたSAE発生率と分布の均一性に反していた。デンマークおよび他のEU/EEA諸国では、ワクチンの品質はOCABR（Official Control Authority Batch Release）ガイドラインに従って監視されており、私たちの知る限り、BNT162b2ワクチンバッチの臨床安全性や有効性における潜在的な違いは、例えば、承認前試験やその後の集団ベースの研究においてこれまで報告されていない4、5。こうした効果は、研究期間中のBNT162b2ワクチンが一般的にいくつかの小さなバッチで提供されていた、デンマークのように小さな国で検出しやすくなるかもしれない。また、COVID-19ワクチンの安全性に関する規制当局の監視や科学的関心は、主に心筋炎などの重篤な有害事象に集中している6。いずれにしても、こうした影響を特定するには、観察された有害事象と個々のバッチラベルおよびサイズ（用量番号）を関連付けることが必要であることは明らかだ。以前、Bacille Calmette-Guérinワクチンの製造（培養増殖）のばらつきが、このワクチンの重要な免疫学的効果に影響を与えることが示された7。また、同じ日に同じワクチンバッチからmRNA-1273 COVID-19ワクチン（モデルナ）を接種した若い男性2人に心筋炎の2例が報告されている8。実際、ワクチンの製造、保管、輸送、臨床での取り扱い、管理面などでのばらつきや慣行違反の結果として、ワクチンのばらつき（バッチ間、バイアル間、さらには用量間）が生じることがあり、2021年には、mRNA1273ワクチンの39本のバイアルに異物が含まれていたことが判明し、日本で合計160万回分以上の3ロットがリコールされた9。また、BNT162b2ワクチンの初期の商業バッチには、予想よりも低いレベルのインタクトなmRNAが含まれていることが、リークされたデータや争われたデータから示唆されている10。
図1
デンマークにおけるBNT612b2 mRNAワクチン接種後（2020年12月27日～2022年1月11日）の、ワクチンバッチごとの投与回数に応じた有害事象疑い数（SAE）。各ドットは1つのワクチンバッチを表す。トレンドラインは線形回帰線。青色である：R2= 0.78, β = 0.0898 (95% 信頼区間 [CI] 0.0514-0.1281), 緑：R2= 0.89, β = 0.0025 (95% CI 0.0021-0.0029), yellow：R2= 0.68, β = 0.000087 (95% CI 0.000056-0.000118).青、緑、黄色のトレンドラインを表すワクチンバッチは、それぞれ全ワクチン投与量の4.22%、63.69%、32.09%を占め、全SAE、重症SAE、SAE関連死はそれぞれ70.78%, 27.49%, 47.15% （青トレンドライン）, 28.84%, 71.50%, 51.99% （緑トレンドライン）, 0.38%, 1.01%, 0.86% （黄色のトレンドライン）だった。
今回の予備的知見は、いくつかの限界に照らして解釈する必要がある。デンマークのDKMAが管理する自発的SAE報告システムは、米国のワクチン有害事象報告システム（VAERS）と同様の受動的監視システムであり、これらのシステムからの報告は、過小報告および過剰報告の両方の可能性、不完全なデータおよび報告情報の可変品質と同様に、報告の偏りを受ける。11、12これらの固有の制限により、これらのシステムによって検出された信号は、仮説生成とみなさなければならず、一般に因果関係を立証するのに使用できない11〜14。また、本研究では、先行するCOVID-19のSAE症例履歴が不明であり、具体的なSAEタイプ（MedDRAシステム器官クラスなど）、SAE症例のデモグラフィック、SAEと個人症例の連続ワクチン投与との関係、観察されたSAEsのバッチ依存性の時間推移、ワクチン効果に対するバッチ依存性の影響については、それぞれ検討されていない。なお、私たちの知る限り、デンマーク血清研究所はBNT162b2ワクチンバッチについてリコールを発表していない。結論として、この結果は、BNT162b2ワクチンのバッチ依存的な安全性シグナルの存在を示唆しており、この予備的な観察とその結果を探るために、さらなる研究が必要である。
利益相反声明
なし