Monitor for COVID-19 vaccine resistance evolution during clinical trials
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7676675/
David A. Kennedy ,Andrew F. ReadPLOS x
公開 2020年11月9日発行
概要
抗菌薬耐性の進化に比べて一般的ではないが、ワクチン耐性も進化する可能性があり、これまでも進化していた。現在開発中のCOVID-19ワクチンが、ウイルスの進化によって損なわれる可能性はどの程度あるのだろうか。我々は、臨床試験の一環としてすでに収集されているサンプルを再利用することで、その可能性を判断できると考えている。このような情報は、候補となるワクチンへの投資を優先し、COVID-19ワクチンの潜在的な長期的影響を最大化するために有用である。
COVID-19に対する安全で効果的なワクチンがあれば、社会がパンデミック前の正常な状態に戻るのに大いに役立つであろう。世界保健機関によると、現在、少なくとも198種類のCOVID-19ワクチンが開発されており、そのうち44種類が現在臨床評価を受けている[1]。その評価は、当然のことながら、安全性と有効性に重点が置かれている。ここでは、臨床試験中に、耐性進化のリスクを知らせることができるデータを収集・公開するために、適度な努力をすることを提唱する。
抗菌薬の耐性と同様に、ワクチンの耐性も進化する可能性があり、実際に進化している [2]。進化した場合、ワクチン耐性は、血清型の置換 [3]、抗原性の変化 [4]、または疾患の重症度の増加 [5] などのメカニズムによって達成される。しかし，多くのワクチンでは，耐性の進化が起きていない[6]．例えば，麻疹ワクチンは何十年にもわたって広く使用されていたが，ウイルスがワクチンを接種した宿主を介して感染する能力を進化させることはなかった。同様に、天然痘は完全に根絶されたが、その理由の大部分は、ウイルスの進化が克服できなかったワクチン接種にある。一方，肺炎球菌は，肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）に対する耐性を急速に獲得したため，新たなワクチンPCV13の開発・導入が必要となった[7]。最近、ワクチン耐性の進化を遅らせるために重要な特徴が明らかになった[6]。ここでは，COVID-19の臨床試験で得られた標準的なサンプルを再利用することで，ワクチンが認可される前であっても，ワクチン耐性の可能性を評価することができると考えている．
我々の知る限り、これまでに報告されているワクチン耐性の事例はすべて、ほとんどのワクチンが持つ3つの重要な特徴のうち、少なくとも1つがないことに起因している。
- 1) ワクチンは、複数のウイルスエピトープを同時に標的とすることで宿主を保護する免疫反応を誘導し、それによって冗長で進化的にロバストな保護を生成する
- 2) ワクチンは宿主内での病原体の増殖を抑制し、ワクチンで保護された宿主からの感染を阻止する
- 3) ワクチンで誘導された免疫反応は、標的病原体の循環しているすべての血清型に対して保護する
というものである。特徴1がある場合、抵抗性を得るためには、同じ遺伝的背景のもとで、1つの変異ではなく、複数の変異が出現する必要があると考えられる。特徴2がある場合、ワクチンを接種した宿主の中で病原体が増殖する際に、病原体の多様性はほとんどなく、発生した抵抗性変異に対する選択の影響は最小限であると考えられる。特徴3がある場合、ワクチン抵抗性が事前に存在しないため、抵抗性が問題になる前に新しいウイルスの変異株が生成される必要がある。これらの3つの特徴を組み合わせると、耐性が出現する確率は極めて小さくなる[6]。
ワクチン耐性は公衆衛生に悪影響を及ぼすため、耐性進化の確率が小さいことは重要だ。抗菌薬は治療時に個々の患者に合わせて投与することができるが、どのワクチンを投与するかは、病原体にさらされる前に十分な時間をかけて選択する必要がある。ワクチンを接種してから感染するまでの数週間、数ヶ月、数年の間にワクチンの耐性が出現した場合、ワクチンを接種した人が無防備な状態になってしまう。耐性ウイルスが広く一般的になると、ワクチン接種キャンペーン全体が過去にさかのぼって無効になる可能性がある。さらに、既存の抗体はワクチンの効果を妨げることが多いため[8]、新しいワクチンで防御力が回復するとは考えられない。さらに，COVID-19の候補ワクチンの大部分は，ウイルスのスパイクタンパク質やスパイクタンパク質の受容体結合ドメインを標的としているため[9]，あるワクチンに対する耐性が進化すると，他のワクチンも同時に弱体化する可能性がある。これは，抗菌薬の場合に「コラテラル」または「交差」耐性と呼ばれる結果である。
ワクチン耐性の進化に油断しないために、ワクチンが認可される前でも、臨床試験の標準的なサンプルを再利用して耐性進化のリスクを評価することができる（図1）。まず，COVID-19のほぼすべての臨床試験では，抗体価や血清中和試験によってワクチン接種に対する個人の反応を定量化するために血液サンプルが採取される。我々は、これらの検査の実施に加えて、候補ワクチンによって生じる免疫防御の冗長性を定量化するためにも血液サンプルを使用することを提案する [10,11]。冗長な免疫防御はワクチン耐性の進化を遅らせるため、併用薬治療が抗生物質耐性の進化を遅らせるのと同じように、ワクチン接種では重ならない複数のウイルスエピトープに対する免疫反応を誘導することが重要だ。SARS-CoV-2では、他のシステムと同様に、モノクローナル中和抗体に対しては、これらの抗体の組み合わせに比べて、耐性が迅速に進化することがすでに示されている[12]。SARS-CoV-2ではまだ示されていないが、多様なT細胞反応も同様に耐性の進化を遅らせることができる[7]。したがって、ワクチン接種によって生じる免疫防御の冗長性を定量化することは、抵抗性進化の可能性を判断するための重要な情報となる。
図1 COVID-19の臨床試験で得られた標準的なサンプルを再利用して、ワクチン耐性が発生するリスクを評価する3つの方法を示す模式図。
1. B細胞とT細胞の反応の複雑さは、血液サンプルを用いて測定することができる[10,11]。異なる中和抗体を異なる色で上に描いている。反応が複雑であればあるほど、進化的に強固な免疫を示す。2. 2. ワクチン接種による感染可能性への影響は、定期的に鼻腔スワブを用いてウイルス力価データを収集することで評価できる。複数のワクチン接種者と対照者のプラークアッセイをヒストグラムにまとめる。検出されないウイルス力価は、完全な免疫防御または暴露がないため、感染の可能性がほとんどないことを示唆している。高いウイルス力価は、防御的な免疫反応がないため、感染の可能性が高いことを示唆している。上記のアスタリスク付きの中間的なウイルス力価は、部分的なワクチンによる保護のため、中程度の感染の可能性を示唆している。中間的なウイルス力価は、病原体の多様性が宿主内で生成され、宿主間の感染時に選択が働くため、耐性進化のリスクが高まることを示している。3. 3. ワクチン抵抗性の既存のバリエーションは、本研究に含まれるCOVID-19の症状のある症例の鼻咽頭スワブからゲノム配列を復元することで評価することができる。プラセボ対照二重盲検試験では、ワクチン接種者と対照者のサンプルのゲノム配列に有意な差があれば、少なくとも部分的なワクチン耐性が示唆される。
第二に、多くのCOVID-19ワクチン臨床試験では、感染に対するワクチンの防御効果を定量化するために、ワクチン接種者と対照者から毎週鼻腔スワブや糞便サンプルを採取している。我々は、これらのサンプルを用いて、感染可能性の指標となるウイルス力価データも収集することを提案する。ワクチンを接種した宿主からの病原体の感染を強力に抑制することは、選択の機会を減らすことになるため、万が一、部分的な耐性が発生した場合に、その拡散を防ぐための鍵となる[6]。ウイルス力価データは感染の不完全な指標ではあるが、容易に収集可能な代用品である。ワクチンの配布を最適化するための感染データの価値を考えれば、より質の高い感染データを収集するために余分な努力をすることは正当化できるかもしれない[13]。
第3に、多くのCOVID-19臨床試験では、SARS-CoV-2が病気の原因物質であることを確認するために、症状のあるワクチン接種者と対照者から鼻咽頭スワブサンプルを採取している。我々は、これらの綿棒からウイルスゲノム配列を作成し、ワクチンによる選択の証拠を探すことを提案する。例えば、ワクチン接種者と対照者から採取したウイルスゲノム間の対立遺伝子頻度の違いは、選択を示唆するものであり[14]、同時に耐性の遺伝的基盤を示唆するものでもある[2, 3]。このような証拠が臨床試験中に見られたとしたら、それは耐性が進化する可能性を強く示唆することになる[3]。
安全で効果的なCOVID-19ワクチンは優先事項であり、早急に必要とされている。このことから、我々は、安全で効果的なCOVID-19ワクチンに対して耐性が生じる可能性が高くても、その発売を遅らせることを提唱しているわけではない。むしろ我々は、すべてのワクチンが耐性進化を引き起こす可能性について、可能な限り早い段階で評価することを提唱している。上述したように、この評価は、ワクチンが認可された後に有望な試験結果がなくなるのを待つのではなく、臨床試験中にコントロールされた方法で行うことができる。
他の疾患では，病原体の進化によるワクチンの失敗は，臨床試験中[14]とライセンス取得後[2]の両方で発生している。そこで我々は、同じように有望なワクチン候補の中から投資の優先順位を決めるために、耐性のリスクを利用することを提案する。もしすべての第一世代のワクチンがウイルスの進化によって損なわれるリスクがあるとすれば、安全で効果的な第一世代のワクチンを発見した後も、COVID-19ワクチンの追加開発を続けることが重要になる。抵抗性がいつ、どのように進化するのかを予測することで、ワクチン発売後の第4相試験で何をモニタリングすべきかについての重要な知見が得られる[3,7]。
かつて世界が結核やヒト免疫不全ウイルス（HIV）の治療薬を必要としたように、世界はCOVID-19ワクチンを早急に必要としている。進化に関する懸念は、ワクチンが導入されてからにしたいと思うかもしれない。しかし、結核やHIVの場合に見られたように、耐性の進化は新たに発見された治療法をあっという間に台無しにしてしまう。過去の進化の課題に対する解決策から学ぶことで、COVID-19に向けてより良い結果を出すことができる。