"NADH"

ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド/NADH（認知症・アルツハイマー）

NADH/ニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド   概要 細胞がエネルギーを得るために炭水化物と脂肪を分解すると、エネルギーはATPとNADHに代謝され保存することができる。 そのため食事を食べると、NADHは増加し、NAD+は減少する。 NAD + + H + + 2e → NADH NADHに蓄積されたエネルギープロトンを放出するとミトコンドリア内でNAD+に代謝される。   動物性タンパク質に多く含まれている。ベジタリアンに不足しがち   臨床研究 プラセボ二重盲検 NADHを経口投与10mg/日 MDRS（マチス痴呆診断スケール）にて言語の流暢度、視覚コントラスト、抽象的な推論を述べる能力が有意に改善。注意力、記憶、臨床医の診断評価においては差がなかった。 ※MDRSはMMSEよりも感度が高い。 www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15134388 サプリメント 健常者 2.5～5mg NADH 5 mg...
2018/05/16
NAD+ミトコンドリア

COVID-19 サイトカインストームを鈍らせる治療法としてのケトン代謝療法の提案

...8.3.1. ニコチンアミドヌクレオチドトランスハイドロゲナーゼ ニコチンアミドヌクレオチドトランスヒドロゲナーゼ（NNT）は、ミトコンドリア内膜のプロトン勾配からのエネルギーを利用して、NADP+とNADHからNADPHとNAD+を合成する酵素である。NNT遺伝子の発現は、NNTプロモーターにFOXO3aの結合部位があり[233]、C. elegansのNNTホモログnnt-1がC. elegansのFOXOホモログdaf-16[246, 247]によって誘導されるので、FOXO3aによって誘導される可能性が高い。NNT活性は、ミトコンドリアのNAD+/NADHの減少とミトコンドリアのNADP+/NADPHの増加が、通常のNADPH合成とNADH加水分解の方向でNNT機能を刺激するので、サイトカインストームのようなミトコンドリアのETC機能不全の時に高い可能性がある。 8.3.2. クエン酸-ピルビン酸シャトルおよび他のミトコンドリアのシャトルは、細胞質およびミトコンドリアの酸化還元状態を調節する 最近の証拠は、グルコースレベルとPPP活性が低い場合、セリンとグリシンがミトコンドリアで異化されて一炭素代謝を刺激し、NADPHを生成することを示唆している[248]。酵素機能の産物阻害を防ぐためにミトコンドリアのマトリックス空間で合成されたNADPHを利用するメカニズムがあり、最も重要なのは、活性酸素と戦うためのグルタチオン還元酵素およびチオレドキシン還元酵素の燃料化である。あるいは、NADPHの等価物は、クエン酸-ピルビン酸シャトルを使用して細胞質にシャトルすることができる。これは、グルタミンおよびグルタミン酸のα-ケトグルタル酸への異化を含み、これは、還元的カルボキシル化[249,250]と呼ばれるプロセスでNADPHを酸化してイソクエン酸を形成するために、IDH2がその通常のクエン酸サイクル活性とは逆の方向に機能することにつながる可能性がある。イソクエン酸塩はその後、さらにクエン酸塩に代謝され得る。このクエン酸塩は、R-BHB代謝に由来するものなど、他のクエン酸塩分子とともに、ミトコンドリアのクエン酸塩キャリアータンパク質（CIC）を介して、クエン酸ピルビン酸シャトルの一部として細胞質に送られる（図3を参照）。細胞質では、クエン酸塩はATP-クエン酸リアーゼ（ACLY）によってアセチル-CoAとオキサロ酢酸に変換することができる。アセチル-CoAは、ヒストンアセチル化または脂肪酸合成で機能することができるが、オキサロ酢酸は、細胞質のNAD+/NADHを回復するためにリンゴ酸脱水素酵素1（MDH1）によってリンゴ酸塩に変換することができる。リンゴ酸はその後、NADP+依存性リンゴ酸酵素(ME1)によってピルビン酸に変換され、同時にNADPHを合成することができる[248]。最後のステップでは、ピルビン酸はミトコンドリアのマトリックス空間に戻され、そこでピルビン酸カルボキシラーゼによって代謝されてオキサロアセテートを形成する。正味の結果は、2ATP + NADH + NADP+ ・>2ADP + NAD+ + NADPH であり、これは酸化還元状態の回復に貢献している。酸化還元状態に関する結果は、NAD+とNADPHがミトコンドリアマトリックスの代わりに細胞質で形成されることを除いて、NNT反応に起因して発生するものと非常によく似ている。細胞質内のクエン酸およびアセチル-CoAの増加レベルは、シャトル機能の増加の結果として起こるであろう、ホスホフルクトキナーゼ[251]およびピルビン酸キナーゼ[252]での解糖をそれぞれ阻害し、これはNAD+/NADHの回復をさらに助けるであろう。 M1分極化マクロファージにおいて、クエン酸-ピルビン酸シャトル機能は、NADPH酸化酵素が媒介する活性酸素産生を燃料とし、炎症を助長するNADPHを供給することができる。これらのM1マクロファージは、クエン酸サイクル代謝物であるシス-アコニテート脱炭酸酵素（IRG1／ACOD1）の発現をアップレギュレートして、クエン酸サイクル代謝物であるシス-アコニテートをイタコン酸に変換し、このイタコン酸は、ETC複合体II活性を阻害してROS産生を減少させ、Nrf2（NFE2L2）転写調節因子を活性化することにより、M1応答を抑制する抗炎症作用を発揮する。したがって、CICおよびACLYの阻害剤は、抗炎症性化合物であることが示されているが[253]、これらの阻害剤は、他の細胞型における細胞質およびミトコンドリアのレドックス状態に劇症的な影響を及ぼす可能性がある。関連するレドックスシャトルであるクエン酸-マレートシャトルでは、細胞質のマレートはミトコンドリアマトリックスに取り込まれるため、細胞質のNADPHは合成されない。しかし、このシャトルは、ATPの1分子のみの加水分解を使用して、わずかにより多くのエネルギー効率が高い。ミトコンドリアマトリックスからクエン酸塩を輸出する第三のシャトルシステムは、クエン酸-α-ケトグルタル酸シャトルである。このシャトルでは、細胞質のクエン酸塩は、細胞質アコニターゼ（ACO1）およびイソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）によってそれぞれイソクエン酸塩に変換され、さらにα-ケトグルタル酸塩に変換され、後者の反応はNADPHを合成して細胞質のNADP+/NADPHを減少させる[14]。その後、α-ケトグルタル酸は、ミトコンドリアマトリックスに再び輸送される。IDH1発現は、クエン酸-α-ケトグルタル酸シャトルフラックスをオフにし、クエン酸-ピルビン酸シャトル機能を刺激するために、LPS [254]で刺激した24時間後に測定したときに、M1分極化マクロファージにおいてダウンレギュレートされる。しかし、マクロファージのLPS刺激の2〜4時間後には、α-ケトグルタル酸依存性ヒストンデメチラーゼ遺伝子KDM6B[255]およびPHF2[256]が誘導されて炎症を増強する[257]。したがって、クエン酸-α-ケトグルタル酸シャトルタンパク質CIC、ACO1,およびIDH1は、シャトルがオフになる前に、これらのヒストンデメチラーゼ酵素の機能のために核細胞質α-ケトグルタル酸を提供するために、M1分極過程の初期に役割を果たしている可能性がある。 8.3.3. ミトコンドリアアンカップリングタンパク質 ケト原性食がミトコンドリアETC機能不全の間にミトコンドリアNAD+／NADHを回復する別の重要なメカニズムは、ミトコンドリアアンカップリングタンパク質の発現を誘導することを介してである。複合体IにおけるNADH酸化の速度は、通常、マトリックス空間ADPレベルによって制限される。アンカップリングタンパク質の存在は、プロトンが熱を生み出すためにマトリックス空間に逆流することを可能にすることで、この制限を取り除く。これは、ミトコンドリアのNAD+／NADHを増加させるために、複合体IのNADH酸化の速度を増加させる。細胞質NAD+／NADHはまた、マレート-アスパラギン酸シャトル機能を介したミトコンドリアの酸化還元変化によって変化させることができる。部分的なミトコンドリアアンカップリングのもう一つの利点は、ETC複合体IおよびIIIにおけるスーパーオキシドの生成を大幅に減少させるミトコンドリア膜電位のわずかな減少である[258,259]。アンカップリングタンパク質の発現増加の欠点の一つは、ATP生成の減少である。ケト原性食は、褐色脂肪組織におけるUCP1発現を増加させ[240]、脳におけるUCP2[95]、UCP4,およびUCP5[260]を増加させる。アンカップリング蛋白質レベルの増加は、PGC-1αレベルの増加と平行して示されている。マウスへのケトンエステルの投与は、細胞質の NAD+/NADH を増加させ、細胞質の NADP+/NADPH を減少させることが示されており [16]、ミトコンドリアのアンカップリングおよび上記の他のメカニズムを利用して酸化還元バランスを回復させる可能性が高い。 8.4....
2020/10/07
KD論文感染症・コビッド　予防&治療ケトーシス

加齢性変性疾患の治療標的としてのニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチドおよび関連前駆体の役割: 根拠、生化学、薬物動態、およびアウトカム

...同様に、NAD+/NADH比は心臓と腎臓で重要な役割を果たしているようであり、NAD+前駆体の補給は、心臓ストレス因子およびAKI誘発腎障害による酸化的リン酸化の障害から保護することが示されている(150)。PGC1α欠損マウスでは、ニコチンアミドの投与はFAO、ATP生成、およびNAD+/NADH比を増加させ、AKI毒性から保護することが示された(339)。したがって、酸化的リン酸化の障害やNAD+の低下につながる他の異常を伴う変性状態では、NAD+前駆体を介したNAD+同化のアップレギュレーションが酸化還元機能を改善する可能性がある。 NAD+/NADH比の効果については、ヒトの生体内試験試験ではまだ未熟である。しかし、二光子顕微鏡を用いて表皮皮膚層のNADHおよびNADPHの定量化を行ったある研究では、動脈閉塞後のNADH蛍光の有意な増加が報告されており、NADHからNAD+への酸化のための電子供与の必要性の低下による酸化的リン酸化の減少があることが示唆されている(24)。同様に、若年者と比較して高齢女性の顔面皮膚では、減少したNADPH蛍光発光が報告されている(286)。これらの研究は、細胞のバイオエネルギーの調節におけるNAD+の役割を支持する証拠を提供している。 ポリ(ADP)リボシル化の障害は、ペラグラとして知られるナイアシン欠乏症のヒト疾患で報告されている皮膚病変の基礎となるDNA損傷に対する感受性の増加と関連している(274)。さらに、細胞内カルシウムレベルを調節する環状ADPリボースの形成障害は、ペラグラ性認知症で観察される神経細胞の損失に寄与している可能性がある(378)。しかし、NAD+/NADHの比率に対応する酸化還元反応は、ADP-リボシル化反応のようにNAD+レベルの変化による影響を受けにくい。NAD+／NADP+は、多数の酸化／還元反応において可溶性の補酵素として機能する。触媒酵素は、リボフラビンをベースとしたヌクレオチドをプロステック基の供給源として利用する。他のものは電子移動を容易にするために鉄を含んでいる。ポリおよびモノ(ADP-リボシル)アチオン反応とは異なり、鉄およびリボフラビンの欠乏は、皮膚の日光過敏症、およびペラグラの2つの主要な特徴である認知症を誘発することは知られていない。 ある研究では、健康な高齢者から採取したリンパ球の増殖、サイトカイン放出、細胞の酸化還元状態に対するNAD+の還元型であるNADHの影響を調べた(40)。NADH（500μM/L）に曝露した細胞では、GSHやカタラーゼ活性の増加が見られたが、マロンジアルデヒドやカルボニル蛋白質は著しく減少しており（40)酸化ストレスの低下が示唆された。最近では、1mM NADHで処理すると、SIRT2の機能を増加させることで、核内Nrf2の発現、カタラーゼ活性、総GSHが増加することが示されている(69)。 同様に、ナイアシン欠乏が内因性抗酸化防御機構、NADPH:NADP+、およびGSH:GSSGレドックスカップルに及ぼす影響は依然として不明である。2つの研究では、ナイアシン欠乏は酸化ストレスのマーカーを増加させるが、NADPHまたはGSHの低下を誘発しないことが示された(27, 325)。このことは、ナイアシン欠乏はポリADP-リボースの蓄積を障害したが、GSH防御を維持しながら、さらなる組織損傷を刺激しなかったことを示唆している。ナイアシン欠乏の期間中の酸化還元反応の維持を説明するために、いくつかのメカニズムが仮定されてきた。これらのメカニズムには、NAD+に対する基質親和性の変化、酵素や補酵素の細胞内局在化、酵素活性/発現レベルの直接的な調節などが含まれる。 XI. NAD+と関連する前駆体はホルミシスを示すか？ NAD+の減少が老化プロセスの主な原因であり、心臓、脳、肝臓、腎臓、皮膚に影響を与えるいくつかの加齢性変性疾患の病態に関与している可能性があることを示唆する証拠が増えている。これらの結果は、NAD+単独でもNAD+前駆体を用いても、加齢や関連する病態から保護するためのNAD+補給の可能性を強調している。このような可能性は臨床的には重要な意味を持つが、ヒトの老化におけるNAD+とその調節の役割はまだ部分的にしか理解されていない。特に、「非常に高い」NAD+レベルを有することの影響については、ほとんど理解されていない。我々は、NAD+レベルの調節が、多くの臨床結果を混乱させる可能性のあるホルミシス用量/反応を誘導する可能性があることを示唆している。 ホルミシスという用語は、1943年にSouthamとEhrlich(314a)によって、木材腐朽菌に対するレッドスギの木の抽出物の効果を説明するために、最初に生物医学的な文脈に組み込まれた(62)。この研究では、様々な種類の真菌が低用量の刺激と高用量の細胞代謝抑制効果を示すことが示された。21世紀になって、ホルミシスは、化学的または物理的な薬剤への曝露後に起こる二相性の用量/反応、または細胞毒性のある侮辱に対する過補的な反応として定義するために使われるようになった(63)。サーチュインの活性化剤であるレスベラトロールは、最近、乳房、前立腺、結腸、肺、子宮、白血病腫瘍細胞株を含む様々な生物学的モデルにおいて、ホルモン性の用量/反応を誘導することが示されている(64)。これらの研究では、レスベラトロールの濃度が低いほど腫瘍細胞の増殖が促進された。しかし、高濃度では、レスベラトロールは抑制効果を誘導した。例えば、レスベラトロールは、ビタミンD受容体の活性を増加させ、4μMまでのT47D乳癌細胞の増殖を促進し、それ以上の濃度では、腫瘍細胞株の増殖を減少させた(64)。 他の研究では、レスベラトロールは5～25μMの濃度で培養海馬ニューロンを酸化ストレスから保護できることが示されている(108)。レスベラトロールはまた、COX-2の阻害により、培養腫瘍細胞の炎症および酸化ストレスを改善する可能性がある(391)。しかし、これらの細胞が酸素およびグルコースの利用可能性が低下した条件下にある場合、レスベラトロールはアポトーシス細胞死を誘導することができる(64)。 これらの知見に照らすと、NAD+同化のアップレギュレーションもホルミシスの二相性の用量/反応に適合している可能性がある。例えば、神経細胞が虚血性障害やグルタミン酸などのサイトトキシン、Aβ凝集体などの細胞ストレスにさらされている場合、NAD+レベルの上昇は、細胞障害性刺激剤と比較して投与量や投与期間に依存して、有益な効果と破壊的な効果の両方をもたらす可能性がある。例えば、ナイーブT細胞をNAD+でインキュベートするとアポトーシスが誘導されたが、活性化されたT細胞をNAD+でインキュベートしてもアポトーシスの兆候は見られなかった(204)。ADPリボシル化の基質としてのエクトNADはナイーブT細胞には作用するが、活性化T細胞には作用しないことが示唆された(297)。このことは、NAD+の多くの効果が、好ましい応答をもたらすと思われる環境因子に依存していることを示している。 NAD+を消費する酵素間の競争もまた、ホルミシスを示す。例えば、先に述べたように、PARP1の活性は、酸化的DNA損傷の蓄積により、また、高エネルギー摂取に応答して、加齢とともに増加する。NAD+、PARP1,およびSIRT1のKmは比較的類似しているので、PARP1活性化後のNAD+レベルの低下は、SIRT1活性の低下も誘発し得る。したがって、PARP1活性の低レベルは、軽度の酸化ストレスレベルにさらされた後にDNA損傷を修復することができるが、PARP1活性の増加は、SIRT1活性の低下とエネルギー制限を介して細胞死につながる可能性があり、したがって、疾患の進行を悪化させる(269)。したがって、ヒトにおけるNAD+の用量/反応効果の性質を評価するためには、厳密な二重盲検およびプラセボ対照臨床試験が必要である。老化や加齢に伴う疾患に対するNAD+同化作用の役割をさらに理解するためには、さらなる研究が必要である。 XII. 体外・生体内研究の限界 人間の健康や病気に対するNAD+代謝の重要性にもかかわらず、NAD+のレベルを決定することは依然として課題である。また、臨床でのNAD+前駆体の補充には臨床的な意義があるが、そのような補充でNAD+レベルが上昇することを示す証拠は限られている。細胞培養や動物モデルは研究研究によく使用されているが、人間の生理を正確に表しているわけではない。さらに、組織サンプルまたは細胞ホモジネートを分析するために現在使用されている生化学的アッセイまたは分析方法は、pH、温度、光、および化学剤または緩衝液の変化に対して脆弱である。したがって、より正確で信頼性の高い定量化と生体内試験条件への外挿が必要とされている。 A. 細胞培養系 蓄積されたエビデンスは、いくつかの変性疾患における酸化ストレス、炎症、およびl-トリプトファン異化の増加が関与していることを示唆している。このことは、フリーラジカル損傷の基本的なメカニズムの研究と、フリーラジカル損傷から身を守るための治療戦略としてのNAD+メタボロームの調節への道を開いていた。例えば、マウスやヒトの初代脳細胞培養や不死化細胞株は、酸化的損傷や適応細胞応答の影響を調べるモデルとして非常に有用である。中枢神経系の酸化ストレスおよび変化したキヌレニン経路代謝をモデル化するための最も一般的なアプローチは、初代グリア細胞およびニューロン細胞を有害な条件に曝露し、外因性のプロオキシダントおよび神経保護剤を添加することである(44, 46, 48, 50, 71, 195, 333)。細胞培養モデルはまた、ナイアシン欠乏の効果、およびNAD依存性プロセスの阻害（PARP、サーチュイン、およびCD38阻害など）の、いくつかの試験管内試験疾患モデルにおける細胞機能への影響を調べるために使用されてきた（46,47,52,119,267）。しかしながら、これらの研究の基礎となるほとんどの細胞培養成分は、培養中の細胞増殖および生存率を最大化することを目的としており、生体内試験での自然な生物学的プロセスを完全に再現しているわけではない。また、培養系におけるNAD+前駆体の有益な効果が、非生理学的メカニズムを介して発生する可能性があるという強い証拠もある。 ビタミンB3は、そのアミドおよび酸性形態の両方で細胞培養中に存在する。しかしながら、ニコチンアミドは最高濃度で存在し、これは血流中のナイアシンの主要な形態としてのニコチンアミドの意義を反映している。一般的に使用される細胞培養培地（例えば、MEM、Williams、RPMI、BME、L-15,およびDulbecco’s）は、1〜4 mg/LのNAMを含有するが、より特殊な培地（MCDB 131およびBGjB）は、6〜20 mg/Lを含有することがある。4mg/Lの等価モル濃度は、∼33μMである。この量は、血漿中の平均的なNAM濃度の約300倍である。これらの濃度は、細胞内のNAD+貯蔵、cyclic-ADP-およびモノリボシル化、ならびに阻害剤の研究に深い影響を及ぼす可能性がある。他の細胞培養培地は、4μMまでの濃度でNAMおよびニコチン酸等しい内容物を含む。同様に、その濃度は、全身循環におけるニコチン酸生理的濃度をはるかに上回る。さらに、これらの濃度は、これらが培養中の細胞で発現している場合、HM74A受容体を活性化するのに必要な量よりも有意に大きい。...
2022/04/20
NAD+

ミトコンドリア機能不全と慢性疾患　天然サプリメントによる治療

...ミトコンドリア代謝におけるl-カルニチンの重要な役割から、身体能力を向上させる可能性があるとして、l-カルニチンのサプリメントが使用されるようになった85。その理論的根拠は、激しい運動中にエネルギー産生の主な基質として脂肪への依存度が高まることで、炭水化物の必要性が減り、炭水化物貯蔵庫の枯渇が遅れるはずであり、これらの変化によって全体的なエネルギー産生が増加し、運動による疲労が軽減されるはずである。また、脂肪酸のミトコンドリアへの輸送には、L-カルニチンの量を増やす必要があり、そのため、L-カルニチンの食事による補給が必要であることを示している。しかし、過激な運動の2〜3週間前からl-カルニチンの経口補給量を増やしても、骨格筋中のカルニチン含量は増加しないという研究結果がある。したがって、この補給が過激な運動時の筋代謝を変化させる可能性は低いと考えられる86,87。 例えば、うっ血性心不全の患者18名とプラセボ対照群12名を対象とした小規模な研究では、プロピオニル-l-カルニチンの補給により、治療群ではピーク心拍数（平均12%)運動能力（平均21%)ピーク酸素消費量（平均45%）が増加した88。 l-カルニチンの重要なアンチエイジング効果は、加齢によって自然に低下するミトコンドリアの酸化的リン酸化の割合を増加させることである。ミトコンドリアの酸化的リン酸化率が低下すると、エネルギー産生が損なわれるとともに、ROS/RNSの産生が増加する。老齢のラットにアセチル-L-カルニチンを与えると、加齢に伴うL-カルニチン濃度の低下が回復し、脂肪酸代謝が促進されることがわかった。また、加齢に伴う細胞内グルタチオンレベルの低下を回復させ、筋肉のミトコンドリアの複合体IV活性を改善した89。 l-カルニチンとその様々な誘導体の栄養補給は、安全で（1日2gまでの用量）90,ミトコンドリア機能の向上に役立つ可能性があると思われるが、研究者たちは、ほとんどの加齢に伴う慢性疾患（糖尿病と心血管疾患を除く）に対する有効性を示すために必要な複数の臨床試験を行っていない。例外として、70人の百寿者に6ヶ月間l-カルニチンを投与した無作為化対照臨床試験がある。これらの参加者は一般的に、筋力の低下、精神的健康の低下、運動能力の低下、持久力の低下が見られた。試験終了時には、治療を受けたグループは、肉体的疲労、精神的疲労、疲労の度合いに著しい改善が見られた。91 アルコール依存症、肝性脳症、冠状動脈性心臓病、ペロニー病、脳虚血、不妊症を対象とした他の試験では、L-カルニチンの投与がこれらの疾患の徴候や症状にプラスの効果をもたらすことが示された90。 コエンザイムQ10 コエンザイムQ10(CoQ10[ユビキノン])は、ミトコンドリア電子輸送鎖の重要な補酵素であり、最も広く使用されている天然サプリメントの一つです32,92。92,93 しかし、CoQ10の主な役割は、ミトコンドリアの電子伝達系の複数の複合体に沿って電子を伝達することに関与することである。 Rosenfeldtら95による運動、高血圧、心不全におけるCoQ10の効果に関するシステマティックレビューによると、発表された11の研究のうち6つの研究では、食事でCoQ10を摂取した被験者の運動能力に中程度の改善が見られたという。高血圧に対するCoQ10の効果を検討した8件の研究では、血圧に平均16mmHgの収縮期の低下、平均10mmHgの拡張期の低下が見られた。このレビューでは，心不全患者に対するCoQ10の使用を検討した9つの無作為化試験で，注入率の増加と死亡率の減少について有意ではない傾向が示された。Rosenfeldtら95は35人の心不全患者を対象に経口CoQ10の効果について独自に3ヵ月間の無作為化プラセボ対照試験を行い、対照群ではなくCoQ10群の参加者に症状の有意な改善が認められた95。また、この試験では平均運動時間の改善傾向も認められた95。 また、運動中に経口CoQ10を投与した場合の効果についても検討されている。盲検クロスオーバー試験では、17人の健康な参加者にCoQ10またはプラセボを8日間投与し、その後、自転車エルゴメーターで2時間、4時間の休息を挟み、一定の作業負荷で2回パフォーマンスを評価した96。CoQ10を投与された参加者は、プラセボ群に比べて、より高い作業出力を達成することができ、疲労感も少なく、回復期間の必要性も緩和された96。 臨床的には、CoQ10はさまざまな神経変性疾患の症状や進行を抑えるために使用されている。92,94 アルツハイマー病モデルを用いた研究では、CoQ10の投与により、脳の萎縮や典型的なβアミロイド斑の病理を有意に遅らせることができた。97,98 98名のアルツハイマー病患者を対象としたプラセボ対照16週間の無作為化臨床試験では、CoQ10,ビタミンC、E、α-リポ酸の混合物を経口投与した試験群では、酸化ストレスマーカーの有意な低下が認められたが、β-アミロイドやタウの病理に関連する脳脊髄液（脳脊髄液）マーカーの有意な変化は認められなかった99。 パーキンソン病では、一般的に、酸化型CoQ10と総CoQ10の比率が上昇し、脳脊髄液中の酸化的損傷のマーカーが有意に増加するが、CoQ10の投与により部分的に回復させることができる100。初期のハンチントン病患者を対象としたHuntington Study Groupの試験では、CoQ10を30カ月間投与することで、通常の総機能能力の低下を遅らせることができたが、その差は統計的に有意ではなかった101。最後に、筋萎縮性側索硬化症患者を対象とした多施設共同プラセボ対照第2相試験では、CoQ10は9カ月間の機能低下を有意に改善しなかった102。また、Mathews et al 103は、遺伝性ミトコンドリア病患者において、CoQ10と数種のビタミンの併用が有効であるとは認めていない。 ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド NADHは、200以上の細胞内酸化還元反応の補因子として、また、ある種の酵素の基質として機能している。104,105 人間は普遍的にNADHを必要としており、NADHが欠乏すると、皮膚炎、下痢、認知症、そして最終的には死を特徴とするペラグラになる。通常の栄養補給は、ナイアシン、ニコチン酸、ニコチンアミドなどのNADH前駆体を介して行われてきたが、最近ではマイクロキャリアーを用いて経口NADHを安定化させ、少量ずつ直接摂取して消化器系で吸収できるようになっている。これは、50mg/kg/dまでの大量のNADHを経口投与するよりも効果的であることがわかった。この量ではNADHが酸化・分解されやすく、一般的には効果がないと考えられている106。 アルツハイマー病では、安定化させたNADHを経口投与することで、認知機能や認知症が改善されることが1つの研究で示された106が、別の臨床試験では、NADHを経口投与しても認知機能や認知症の改善は認められなかった107。26名のアルツハイマー病患者に安定化NADHまたはプラセボを6ヶ月間投与した対照試験において、Dermin et al 108は、試験群はプラセボ群と比較して、言語流暢性と視覚的構成力のパフォーマンススコアが有意に向上し、要約言語推論のパフォーマンスが増加する傾向を示したとしている。しかし、この研究では、注意力や記憶力、認知症の重症度を示すスコアの向上を示す証拠は得られなかった。 安定化したNADHの経口投与は、パーキンソン病の症状を改善するためにも使用されている。Birkmayer et al 109は、予備的な非盲検臨床試験において、800人以上のパーキンソン病患者を対象に、NADHの静脈内投与と経口投与の効果を調べた。その結果、参加者の19.3%が障害を30%～50%減少させ、58.8%が中等度（10%～30%）の改善を示し、21.8%が治療に反応しなかったことがわかった（P...
2021/05/07
サプリメントミトコンドリア慢性疾患神経発達障害（自閉症・ADHD）

B群のビタミンの生物学的特性 その1：ビタミンB1、B2、B3、B5

...NAD + →NADH コレステロール合成 アセチルCoA→コレステロール NADPH / NADP + 同化作用 NADPH→NADP + 脂肪酸合成 アセチルCoA→パルミチン酸塩 コレステロール合成 アセチルCoA→コレステロール 胆汁酸合成 コレステロール→コール酸、ケノデオキシコール酸 ステロイド合成 コレステロール→様々なステロイド NAD+/NADHは、いくつかの同化反応の補因子でもある（表9）。グルコース濃度が不十分な場合、解糖系酵素の酵素平衡が逆転し、還元型NADHを利用できるようになり、細胞は乳酸、ピルビン酸、アセチルコエンザイムAなどの基質から糖新生によりグルコースを合成できるようになる。NADHはトリグリセリドの合成（グリセロール-3-リン酸の合成）やテストステロンからジヒドロテストステロンの合成（5α-リダクターゼの補酵素として）において補酵素として機能する[568]． 還元型NADPHは、例えばコレステロールや脂肪酸の合成など、多くの同化生化学的プロセスにとって重要である（表9）。グルタチオン／脂肪酸の過酸化、チトクロームP450を介した反応、酸化ストレスに対するチオレドキシン防御、免疫酸化防御反応に関わる還元反応において必須の補因子である[569]。コレステロールの合成における重要なステップは、HMG-CoA還元酵素（スタチンの既知の薬理標的）による3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoA（HMG-CoA）からのメバロン酸の合成であり、NADPHを補因子として必要としている。また、コレステロールを起源とする様々な合成反応：胆汁酸やステロイドホルモンの合成にもNADPHが必要である。 赤血球にはミトコンドリアがないためか、高濃度のNADPHが存在する。このNADPHの利用可能性により、グルタチオン還元酵素の継続的な活性が可能となり、その結果、グルタチオン/脂肪酸ヒドロキシペルオキシダーゼ酵素が、鉄と酸素に富んだ赤血球の環境における酸化的ストレスを軽減することが可能となる。 NAD+/NADHとNADP+/NADPHのレドックスカップルは、エタノールやその他のアルコールの分解にも重要な役割を担っている。エタノールはいくつかの代謝反応によって、アセトアルデヒドに、そして酢酸に変換される。アセトアルデヒドへの変換は、シトクロムP450システム2E1（O2とNADPHの消費とスーパーオキシドの生成を伴う）またはアルコールデヒドロゲナーゼ（ADH、NAD+からNADHを生成）のいずれかの酵素によって触媒されることが可能である。続くアセトアルデヒドの酢酸への酸化はアルデヒド脱水素酵素（ALDH）により触媒され、これもNAD+を必要とする[570]。ADHによる代謝が優先経路であるが、高アルコール摂取または慢性アルコール摂取は、P450経路によるエタノール代謝を誘発し、肝毒性のリスクを高め、NAD+のレベルを減少させる。このNAD+濃度の低下とNADH濃度の上昇が著しい場合、NAD依存性酵素の酵素平衡がシフトする。このようなNAD+/NADH比のシフトは，エタノール解毒組織における乳酸の蓄積や糖新生の阻害，低血糖，クレブスサイクルでのエネルギー産生の阻害をもたらす可能性がある[424]． NAD+/NADHおよびNADP+/NADPHの両方は、すべての細胞における細胞呼吸鎖の機能にとって重要である。NAD および NADP は、他の細胞内区画と比較してミトコンドリア内に高濃度で存在し、心筋のようなミトコンドリアの多い組織は、ミトコンドリアの少ない組織（例えば、肝臓）よりも多くの NAD を含んでいます。...
2022/03/27
帯状疱疹ビタミンB・メチレーション

栄養過多による代謝恒常性への影響
Impact of nutrient overload on metabolic homeostasis

...Thr172 を脱リン酸化することで AMPK の活性制御に影響を与えることを提唱している。 Silent mating type information regulator 2 homolog 1/adenosine monophosphate-activated protein kinase cycle（サイレント交配型情報調節因子2ホモログ） Suchankovaら111は、SIRT1がダウンレギュレートされるとAMPK活性が低下し、その逆もあるという結果を発表している。この同期した関係は、Rudermanら、112によってSIRT1/AMPKサイクルと呼ばれ、Coughlanらによって報告されたように、過剰なアミノ酸およびグルコース刺激で起こる。95Coughlanらは、ラット筋肉と培養したときにグルコースまたはロイシンがAMPKおよびSIRT1を同時に低下させることを実証している。驚くべきことに、Itaniら、108 Leeら、102およびSuchankovaら、111はすべて、AMPKの阻害がエネルギー状態(AMP/ATP比）の変化と直接相関していないことを報告している。むしろ、SIRT1活性の低下は、細胞の酸化還元(NAD+/NADH）の乱れが潜在的に関連する要因である可能性を示している。NAD+/NADHの酸化還元バランスがAMPKの活性化に影響を与えることを考慮し、Rafaeloff-Phailら113 は、ATPレベルの変化を伴わないメカニズムによってAMPKを活性化できることを提案した。具体的には、AMPK は NADH によって阻害されるが、NAD+ によって活性化される。この仮説は、Lan ら（74)によって部分的に支持された。彼らは、培養 HEK293T 細胞モデルを用いて、SIRT1 が脱アセチル化によって主要な AMPK 活性化因子である LKB1...
2022/08/04
栄養素・栄養学

自然医学百科 第三版
The Encyclopedia of Natural Medicine Third Edition

The Encyclopedia of Natural Medicine Third Edition ベストセラー『THE ENCYCLOPEDIA OF HEALING FOODS』の著者による、自然療法の驚異的な治癒力に関する最も包括的かつ実用的なガイドブック。 世界的に有名な2人の自然療法医が、最も一般的な病気に対する最先端の自然療法を含むように改訂・増補した、古典的な参考文献の権威ある第3版を出版した。マイケル・マーレイとジョセフ・ピッツォルノは、無害な自然療法による健康増進と病気の治療に焦点を当て、この分野のリーダーであるこの画期的な本は、前向きな心構え、健康的なライフスタイル、健康を促進する食事、サプリメントを通して健康を改善する方法を、実践的なヒントをふんだんに交えて紹介している。 80以上の一般的な病気を治療するための自然なアプローチで、『自然医学百科事典』はあなたに次のようなことを教えてくれる： 主要な身体システムを強化することで病気を予防する方法 各疾患の主な原因と症状 治療上注意すべき点 最も効果的な栄養補助食品と植物薬を含む、詳細な治療法の要約 その他多数 このテキストは、自然療法の世界への完璧な入門書であり、大小を問わずあらゆる病気に対して、最良の自然療法を使用するための明確な指針を与えてくれる。 30冊以上の著書を持つDR. MICHAEL T. MURRAYは、自然療法の世界的権威である。教育者、講師、研究者、健康食品業界のコンサルタントでもあるマレーは、サプリメント製造大手のナチュラル・ファクターズ社の製品開発・教育部長も務めている。 DR. ジョセフ・ピゾルノは自然医学分野のリーダーであり、米国（および英語圏）初の認定を受けた学際的な自然医学大学であるバスティア大学の共同創立者である。国際的な講師であり、『ナチュラル・ヘルス』、『ベター・ニュートリション』、『レッツ・ライブ』などの雑誌に寄稿し続けている。 本書に記載されているアイデア、手順、提案は、訓練を受けた医療専門家の医学的アドバイスの代わりとなるものではない。健康に関するすべての事柄は、医学的管理が必要である。本書の提案を採用する前に、また、診断や医師の診察が必要と思われるいかなる状態についても、医師に相談すること。著者および出版社は、本書の使用から直接的または間接的に生じるいかなる責任も否認する。 自然療法の美しさ、真実、知恵に捧ぐ 本書は、自然療法医学と、歴史を通じて「自然の治癒力」の美点を授けてきた医師や治療家たち、そして将来そうするであろう人たちに捧げるものである。 謝辞...
2023/07/08
統合医療・ホーリズム・個別化医療

ミトコンドリアの活性酸素生成に関する最新情報

...[9]。しかし，他のセカンドメッセンジャーと同様，H2O2シグナルは，生理的な合図に反応した後，脱感作する必要がある。これは，抗酸化物質による防御，スーパーコンプレックスの生成，組み立て，分解を抑制する負のフィードバックループ，プロトンリークによって達成され，細胞はミトコンドリアのH2O2をシグナル伝達に用いる一方で，その有害な影響を回避することができる（[10]に詳細なレビューあり）。 ミトコンドリアの活性酸素生成とその恒常性は，いくつかの因子に強く影響される。これには，基質の種類，濃度，利用可能性，複数の基質がミトコンドリアに電子を供給しているかどうか，活性酸素生成物質の濃度と酸化還元状態，ミトコンドリア内膜（IMM）の極性，電子供与部位の酸素分子へのアクセス性などが含まれる[11]。また，私たちのグループは最近，ミトコンドリアが細胞内の活性酸素バランスを維持する仕組みを研究する際には，他の重要な生理学的・表現型的要因も考慮しなければならないことを明らかにした。これには，マウスの系統や性別，組織の種類などの要因が含まれ，α-ケト酸脱水素酵素などの「非従来型」の活性酸素生成酵素によるH2O2生成速度に強い影響を与える可能性がある[12]。さらに，脂肪酸酸化 (FAO) 経路の2つの不可欠な構成要素である長鎖脂肪酸デヒドロゲナーゼ (LCAD) および超長鎖脂肪酸デヒドロゲナーゼ (VLCAD) などの他の活性酸素源の同定においても重要な進歩があった [13,14]。したがって，本レビューの目的は，ミトコンドリアの活性酸素生成とホメオスタシスに関する最近の進歩について，最新情報を提供することである。 2. ミトコンドリアの活性酸素源と逆電子移動による生成 現在，レドックスバイオロジー分野が直面している最も重要な課題の一つは，ミトコンドリアのどの酵素がH2O2の主な供給源として機能しているかを解読することである。S1QUELSとS3QUELSは，呼吸を損なうことなく，それぞれ複合体IとIIIによる活性酸素生成を阻害する化合物であり，大きな進歩を遂げている[15]。これらの化合物は，細胞内の活性酸素生成に対するミトコンドリアの全体的な寄与を定量的に評価することを可能にし，ミトコンドリアが細胞内で最も重要なH2O2源であることを実証するのに成功している[15]。一般に，ミトコンドリア活性酸素の供給源は，複合体IとIIIのみであると考えられており，後者の呼吸器複合体は，酸化還元シグナル伝達のためのミトコンドリアの主要なプラットフォームとして機能している[16]。この一般的な仮定の注意点は、ミトコンドリアには、燃料の燃焼や酸化的リン酸化に関連する最大12個のROS発生源が存在することである（図1）[6,11]。最近の研究では、これらの “型破り “な活性酸素発生源の中には、複合体Iよりも多くの活性酸素を発生させるものがあること、また、これらの活性酸素発生源の中には、複合体IIIと同様の活性酸素発生率を示すものがあることが明らかになっている[11,17]。例えば，雄のSprague Dawleyラットから採取した筋肉ミトコンドリアでは，α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ (KGDH)，ピルビン酸デヒドロゲナーゼ (PDH)，分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ (BCKDH) が，クレブスサイクルに関連する代謝物が酸化されているときに，複合体Iよりも高い活性酸素生成率を示すことが明らかになっている[18]。また，C57BL6Nマウスの肝臓ミトコンドリアにおいても同様の結果が得られており，KGDHとPDHは生成される活性酸素の最大45%を占めてた[17]。 図1 NADH/NAD+基とUQH2/UQ基の等電位図 NADH/NAD+グループ（緑）は、KGDH（α-ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ)PDH（ピルビン酸デヒドロゲナーゼ)BCKDH（分岐鎖ケト酸デヒドロゲナーゼ)OADH（2-オキソアジピン酸デヒドロゲナーゼ)および複合体Iから構成されている。UQH2/UQ等電位群（青）は、複合体II、G3PDH（sn-グリセロール-3-リン酸デヒドロゲナーゼ)PRODH（プロリンデヒドロゲナーゼ)DHODH（ジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ)ETFQO（電子伝達-フラボタンパク質：ユビキノン酸化還元酵素)複合体IIIからなる。複合体Iは、活性酸素の生成に両方の等電位基を使用し、フラビンモノヌクレオチド基とユビキノン結合部位の両方からそれぞれ活性酸素を生成することができるため、紫色で示されている。 2.1. RETによる活性酸素生成とその生理的効果および病理学的帰結 複合体Iは、複合体IIからRETを行う際の重要な活性酸素源である[1]。伝統的に、RETが複合体Iに続いて活性酸素を発生させることは、心臓病を含むいくつかの疾患の病因と関連している（図2）[1]。また、最近では、コハク酸の蓄積とそれに続くRETによる高い活性酸素生成の誘導が、臓器移植時の組織損傷に寄与することが明らかになっている[19]。しかし、コハク酸からRETに続く活性酸素生成の短時間のバーストは有益である。例えば、ミトコンドリアによるROS産生の短時間のバーストは、虚血再灌流傷害から心筋を保護するためのプレコンディショニングとなる（図2）。これは、抗酸化物質の防御力を増強し、酸化ストレスから保護するストレスシグナルと適応経路が、ROSによって誘導されることで達成される（図2）[20]。しかし、他のいくつかの研究では、虚血再灌流後の心筋組織の損傷は、複合体IのRETによるものではないことが示されていることに留意すべきである。実際、複合体Iの部分的な喪失は、複合体IIIによる活性酸素生成の増加により、再灌流後の心筋の損傷を実際に増加させることが最近示された[21]。同様に、Andrienkoらは、心筋障害はRETによるミトコンドリアのROS産生とは無関係であり、伝染性遷移孔の開口部に関係していることを示した[22]。最近の研究では、複合体Iに対する適度なRETが長寿をもたらすことも実証されている。例えば、複合体IIからIへの適度なRETは、D. melanogasterの寿命を延ばし、熱ストレスへの適応に不可欠であることが示されている（図2）[3,23]。さらに、この経路を無効にすると、適応的なシグナル伝達にRETを使用することの利点が損なわれる[3,23]。また、コハク酸蓄積後のRETによる複合体Iによる活性酸素生成が、褐色脂肪の熱発生を促進することも示されている（図2）[24]。他の酵素によるRET誘導性の活性酸素産生も、適応型シグナル伝達に重要な役割を果たしている可能性がある。精製したKGDHとPDHはNADHからRETによって活性酸素を産生する[7]。当初、NADHからKGDHへのRETは、複合体Iの活性が低下したときの病的な条件や酸化的な苦痛のもとでのみ起こると考えられてた[25]。しかし、ある研究では、精製したKGDHとPDHによるROS産生が少量のNADHで刺激され、伝染性ミトコンドリアで再現できることが観察されており、生理的な濃度のNADHからこれら、2つの酵素複合体へのRETは、細胞のコミュニケーションにも有益な役割を果たしている可能性があることが示されている[7]。さらに、推測ではあるが、複合体IIからIへのRETは、KGDHやPDHによるNADH駆動の活性酸素生成をサポートする可能性もある。実際、コハク酸からNAD+結合部位への電子の移動が成功すると、プロトンリターンがNADHの生成に結びつく（図2）。これにより、NADHの酸化に続いて、α-ケト酸デヒドロゲナーゼによる活性酸素の生成がRET主導で行われることになる。 図2 i. 虚血時にコハク酸が蓄積されると、複合体Iによる活性酸素の生成が急増する。コハク酸は複合体IIによって酸化され、ミトコンドリア内膜の過分極とUQプールの過剰減少により、電子が複合体Iに逆流して大量の活性酸素を生成し、心筋組織の損傷と心臓病の発症につながる ii....
2021/05/07
ミトコンドリア

二酸化塩素：細胞生体分子にとって敵か味方か？化学的アプローチ

...1.4 ×108 タンパク質 牛血清アルブミン 7.0 25.0 6.4 グルコサ-6-フォスファトデシドロゲナーサ 7.0 25.0 9.7 5.7.二酸化塩素によるNADHの酸化 リン酸緩衝溶液（pH6-8）中の二酸化塩素によるジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADH）の酸化は非常に速く、24.6℃での2次速度定数は3.9×106 M-1 s-1である。化学量論は図41に示されている。 図41 NADHとClO2の反応。 NADHがヒドリド移動によって反応する多くの酸化剤とは異なり、提案されているメカニズムは、NADHからClO2への1電子移動である。まず、二酸化塩素がNADHから電子を受け取り、ClO2-とラジカルカチオンNADH+を形成する。その後、H+のH2Oへの移動と、2つ目のClO2当量への電子の移動を伴う非常に急速な脱プロトン化のシーケンスにより、生成物として2ClO2-、H3O+、NAD+が得られる[101]（図42）。 図42 ClO2によるNADH酸化機構の提案。 ClO2が生体分子に影響を与えるメカニズムは、ミトコンドリアや細胞膜で起こる酸化還元プロセス、例えば細胞呼吸やATP合成を仲介するNADH/NAD+系への強い干渉に基づいている[102]。 6. ClO2によるヘモグロビンの酸化 二酸化塩素は酸化剤であり、ヘモグロビン（酸素運搬タンパク質）をメトヘモグロビンに変換する。メトヘモグロビンは他の酸素分子と結合できないため、体内の酸素化を妨げる。このような場合、大量に摂取すると、ClO2は第一鉄（Fe2+）を酸化して第二鉄（Fe3+）に変化させ、ヘモグロビンはメトヘモグロビンとなり、呼吸不全を引き起こす[33]。 メトヘモグロビンは、血液中の酸素を運ぶことができない酸化型のヘモグロビンであるため、体内組織へ酸素を効果的に放出することができず、体内の酸素化を妨げる。メトヘモグロビンの濃度が高いと、他にもリスクがある。メトヘモグロビン生成化学物質は、ヘモグロビンの第一鉄核（Fe2+）を三価鉄（Fe3+）に酸化し、ヘモグロビンをメトヘモグロビンに変化させる。その毒性は、メトヘモグロビンの酸素運搬能力の低下によるもので、その結果、細胞の低酸素症を引き起こす[103,104]（図43）。 図43 メトヘモグロビン血症の病理学。 2015年、二酸化塩素を誤飲した後にメトヘモグロビン血症（メトヘモグロビン濃度が高い）を呈した小児の最初の症例が文献に掲載された。著者は、「患者は重篤な低酸素症を呈し、酸素療法に反応せず、正常な酸素濃度を維持するために気管内挿管が必要であった」と報告している[105]。 2013年に発表された別の論文では、自殺を図り、28%亜塩素酸ナトリウム水溶液を100mL未満摂取した人の血液中に40%のメトヘモグロビンが存在し、命を救うために腎臓移植と輸血を必要とした[106]。 このような理由から、専門家たちは、二酸化塩素は身体を脱酸素させるだけでなく、少量でも組織の酸素化能力を低下させ、人々の生命を危険にさらす事態を引き起こす可能性があると結論づけている。...
2024/05/26
重曹・クエン酸・二酸化塩素

神経変性疾患のケトセラピューティック

...酸化還元比や電子輸送鎖機能への影響とは、まず、ミトコンドリアのニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド（NAD+/NADH）とコエンザイムQ（Q/QH2）のカップル間の酸化還元スパンにβHBの異化が正の影響を与えることを指す。 酸化的代謝では、ミトコンドリアのNADHはその電子対を複合体Iを介してユビキノン(Q)に渡し、NAD+とユビキノール(QH2)を生成する。NAD+/NADHの電子対はQ/QH2の電子対よりも負の酸化還元電位を持っているため、NADHからQに電子を渡すこの過程では、マトリックスから膜間空間に陽子を送り込むためのポテンシャルエネルギーが解放される。 興味深いことに、βHBの異化作用は、マトリックスのNAD+/NADH比を減少させる一方で、Q/QH2比を増加させ（少なくともβHBで過密化したラットの心臓ではこれら2つのカップル間の酸化還元電位の差を増大させる（Sato et al 1995）。 電子キャリア間の「酸化還元電位差」を増大させる効果は、ボーリングのボールを地面に落とす高さの差を増大させることに似ている。どちらの場合も、より多くのエネルギーを利用して仕事をすることができる。ボウリングのボールの高さのスパンの場合には、より多くの運動エネルギーは、あなたのつま先を折るために利用可能である。 NAD+/NADH-Q/QH2レドックススパンの場合、より多くの電子をミトコンドリア内膜を横切ってポンプで送り込み、ケミオスモーシスによるATP産生を燃料にすることができる。さらに、βHBの異化は、パーキンソン病に関連した複合体Iの遮断を回避することにより、パーキンソン病脳におけるATP産生を増加させることができるかもしれない（Benecke et al 1993; Devi et al 2008; Mann et al 1992）。 このメカニズムは、βHB異化の速度制限段階でコハク酸が生成され、それが複合体IIに供給される酸化的な燃料となるため、複合体Iの遮断を回避する必要があるため、生化学的に理にかなったものである。このようなPD特異的なメカニズムは、βHBがPDマウスを神経変性から保護したが、複合体IIを経由するフラックスが遮断された場合には保護されなかったという生体内試験のデータによっても裏付けられている（Tieu et al 2003）。 つまり、NAD+/NADHとQ/QH2の間の酸化還元スパンを増加させ、パーキンソン病において複合体IIを介したフラックスを増加させることで、βHBの異化作用がATPの産生を増加させ、ミトコンドリア機能障害の2つの究極の結果の1つを緩和する可能性がある（図1）。   ミトコンドリア機能障害のもう一つの結果である酸化ストレスは、βHBの活性酸素産生、NADPH、抗酸化状態への影響によって解決される可能性がある。前項で述べたように、βHBの異化はQ/QH2比を増加させる。Q/QH2比が高くなると、電子輸送鎖内の酸化還元スパンが増加してプロトンポンプやATP産生が増加するだけでなく、ミトコンドリアで活性酸素の大部分が生成される「逆電子輸送」が減少するという利点がある。 逆電子輸送では、QH2ではなく、複合体IIIに前方に電子を渡すのではなく、スーパーオキシドラジカルを生成するために酸素に複合体Iで電子を後方に渡する。このように、Q/QH2比を高めることで、βHBの異化作用は活性酸素の発生を減少させる。相補的に、βHB異化はまた、NADP+／NADPH比を減少させることによって抗酸化防御を増強することができる（Norwitz et al 2019年;Veech...
2020/09/14
KD論文-ADケトーシス

高用量ニコチンアミドの副作用の可能性：メカニズムと安全性評価

...ニコチンアミド の長期摂取は魅力的である。この傾向は、安全性の保証と ニコチンアミド の作用機序の明確な理解を必要としている。文献レビューでは、ニコチンアミドの様々な有益な効果およびその基礎となるメカニズムが提示されている（例えば、Song, 2019）[27]。 しかし、ニコチンアミドの潜在的な副作用についての評価は現在のところ不足している。このような効果を報告している研究は散在しており、包括的な分析はまだ行われていない。本レビューでは、ニコチンアミドの潜在的な副作用についての文献検索をまとめて提示し、潜在的な基礎となる分子メカニズムについての包括的な分析を提供する。 2. ニコチンアミドの効果を支えるメカニズムと生化学に関するブリーフ ヒト細胞では、ニコチンアミドは容易にニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）に変換され、次いでニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）に変換される。細胞内のNAD+産生のためのこのサルベージ経路は、ニコチンアミド効果の多くにおいて重要な経路であるように思われる。これを裏付けるように、ニコチンアミドの効果のほとんどは、ニコチンアミドのNMNへの変換を触媒するニコチンアミド・アデニン・モノヌクレオチド・ホスホトトランスフェラーゼ（ニコチンアミドpt）[53]の阻害によって廃絶される（図1）。また、他のNAD+前駆体であるNAとニコチンアミドリボシド（NR）の効果は、ニコチンアミドの効果と大きく重なっている。 図1 ニコチンアミドの代謝経路と受益効果を模式的に示したもの 細胞内（灰色枠）では、ニコチンアミドは主にニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）を介してサルベージ経路を経てニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）に変換される。NAD+は還元されてNADHとなり、NAD+レドックスが確立され、ニコチンアミド処理はミトコンドリアのエネルギーと活性酸素の発生に影響を与える。また、NAD+はポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP)サーチュイン、ADP-リボーストランスフェラーゼ（ART）などによってニコチンアミドとADP-リボースに分解されるが、ニコチンアミドはこれらをフィードバック阻害する。 これらのうち、PARPの阻害は、抗炎症作用、抗酸化作用、抗細胞生存作用の重要な経路となっている。NAD+の増加は、SIRT1やSIRT3などのサーチュインタンパク質を活性化し、抗酸化、ゲノム安定性、オートファジー、脂質代謝など、細胞に有益な様々な効果を発揮する。また、これらは共にミトコンドリアの質と完全性を維持し、活性酸素の発生を低く抑える働きをしている。これらの作用により、加齢に伴う変性疾患、腎疾患、炎症性疾患などに対して効果を発揮すると考えられる。これらの作用により、神経細胞や膵臓のβ細胞を保護することが期待されている。 一方、細胞内のNAD+プールのごく一部は、セロトニンの供給源でもあるトリプトファンからの新規合成によって供給されている。そのため、ニコチンアミドサプリメントはセロトニンレベルの維持に役立ち、それによってうつ病や精神疾患を緩和することができる。また、ニコチンアミドリボシド（NR）やニコチン酸（NA）を補給することで、NAD+レベルが上昇する。   細胞のNAD+レベル、それによってNAD+/NADH比は、ATP合成だけでなく、活性酸素種（ROS）の発生にも影響を与える[54,55]。したがって、NAD+は老化や多くの病態に関与していると考えられている[56]。ニコチンアミドによるNAD+レベルの上昇は、複数のメカニズムを介してミトコンドリアからの活性酸素の発生を減少させる（図1）。 NAD+/NADHの増加 第一に、NAD+/NADHの上昇はミトコンドリア膜電位の低下をもたらし、電子の逆輸送を介したスーパーオキシド生成の機会を減少させる[55,57]。 SIRT1 、SIRT3活性 第二に、高い NAD+ レベルは、代謝恒常性、細胞の生存と増殖、ストレス抵抗性、ミトコンドリアの維持に機能する NAD+ 依存性脱アセチラーゼである SIRT1 や SIRT3 などのミトコンドリアの品質管理に関与するタンパク質の活性化を促進する [27,58]。...
2020/10/30
NAD+

NAD+の代謝と制御　酵母からの教訓

...細胞の酸化還元状態と、この状態のバランスをとるために細胞が使用するシステムは、主に細胞の成長条件に依存する。たとえば、好気的に成長した細胞は、酸素へのアクセス権を持っており、電子輸送チェーンに電子を提供することにより、NADHのバランスをとることができる。嫌気的に成長した細胞は、唯一の基質レベルのリン酸化によってATPを生成し、NAD+/NADH比のバランスをとるために発酵のような他のシステムに依存している。 さらに、NAD+とNADHの異なるプール（細胞質とオルガネラ）が存在するため、酸化還元等価物は、シャトルシステムの使用によって細胞の様々なコンパートメントから行ったり来たりするために利用されている。 ここでは、このようなシャトルシステムの例として、ミトコンドリアとペルオキシソーム（図2）があり、これらもNAD+の恒常性維持に寄与している。酵母では、ミトコンドリアは自身のNAD+を合成せず、NAD+レベルを維持するためにNAD+トランスポーター（Ndt1とNdt2）に依存している[76]。 ミトコンドリアのNAD+キナーゼは、NAD+をNADP+に、またはNADHをNADPHに変換する[71]。酵母のミトコンドリアに属するNAD+の部分は不明であるが、他の生物の研究では、細胞内のNAD+の20-85%の範囲であることが示唆されている[77]。 NAD+および他の誘導体がどのように輸送されるか、またはペルオキシソームプールをサポートするために作られるかについては、あまり知られていない。 ミトコンドリアとペルオキシソームのいくつかのシャトルシステムが同定されており、その中には、マレ ート-アスパラギン酸 [78,79,80,81]、エタノール-アセトアルデヒド [82,83,84]、およびグリセロール-3-リン酸シャトル [85,86,87,88,89,90]が含まれている。これらのシャトル系は、NAD(H)の還元または酸化で基質を酸化または還元するためにデヒドロゲナーゼに依存している。 したがって、これらのプール間のNAD+またはNADHの交換はなく、むしろ、NAD（H）の隣接するプール内の電子を受け入れるか、または供与することができるデヒドロゲナーゼ生成物の交換がある。例えば、ミトコンドリアにおけるNAD+／NADH比の呼吸誘発増加は、リンゴ酸アスパラギン酸シャトルによってサイトゾルに伝達され得る（図2）。同様に、ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化によって誘導されるNAD+/NADH比の減少は、このようなシャトルシステムによって細胞質プールとバランスをとることができる。 ペルオキシソームの興味深い側面として、ペルオキシソームにはNADHをNMNHに加水分解するnudixヒドロラーゼNpy1が含まれていることが挙げられる[36,91]。NAD+ホメオスタシスへの寄与は不明であるが、酸化還元状態のバランスをとるか、ペルオキシソームからのNAD+代謝物の除去に重要な役割を果たしている可能性がある。酵母はまた、ミトコンドリアに酸化還元等価物を輸送せずに電子輸送鎖に電子を供与するNADH脱水素酵素、Nde1とNde2に直面しているサイトゾルを含んでいる[92,93]。 図2。NAD+ホメオスタシスと密接に関係している細胞プロセス。細胞内NAD+およびその誘導体のコンパートメント化とともに、様々な細胞プロセスがNAD+ホメオスタシスの調節に寄与している。例えば、NAD+と中間体は、小胞追跡を介して液胞に入り、その後、小さなNAD+前駆体に変換される。NRのような小型NAD+前駆体は、特定のヌクレオシド輸送体を介して液胞と細胞質の間を移動することができる。 小NAD+前駆体は、小胞輸送によって細胞外に出て、形質膜上の特定の輸送体を介して再び細胞内に入ることができる。核内ではサーチュインが媒介する遺伝子サイレンシングがNAD+を消費する。核と細胞質は同じNAD+プールを共有しているが、これはNAD+が単純な拡散によって核の孔を通過すると予想されるためである。 ミトコンドリアとペルオキシソームのNAD+(H)レドックスシャトルシステムは、NAD+代謝に直接影響を与えるものではなく、代わりに、オルガネラプールと細胞質プールの間の酸化還元等価物のバランスをとり、NAD+/NADH比を調節するように機能している。 5. NAD+を消費する細胞過程 上述のような酸化還元的な役割に加えて、NAD+は基質としても消費される。NAD+の消費は1941年にMannとQuastelによって早くから指摘されており、彼はNAMによって消費が抑制されることを発見した[94]。 1年後、HandlerとKleinはこの発見を確認し、NAMが反応によって解放されることを指摘した[95]。我々は現在、NAD+がタンパク質やRNAの修飾に重要な非レドックス的役割を持っていることを理解している。酵母では、これはタンパク質の脱アセチル化とRNAの5’キャッピングに限られている[96,97]。 しかし、哺乳類では、これはADP-リボシル化と呼ばれるプロセスでタンパク質にNAD+のADP-リボース部位のモノおよびポリ付加に拡張され、ポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP）と呼ばれる酵素のクラスによって行われる。PARP活性は、細胞の生存およびゲノムの安定性にリンクしている[98]。   サーチュインは、酵母からヒトに至るまで高度に保存されている酵素の一群であり、タンパク質の脱アセチル化に関与している。サーチュインは、タンパク質のアセチル基をNAD+のADP-リボース部位に移動させ、脱アセチル化されたタンパク質であるo-アセチル-ADP-リボースとNAMを生成する。 出芽酵母には5つのサーチュイン（Sir2、Hst1-4）が存在するのに対し、ヒトには7つのサーチュイン（SIRT1-7）が存在する。NAD+依存性脱アセチラーゼ活性は、酵母のSir2で初めて同定されたもので、ヒストンの脱アセチル化による交尾型遺伝子座、リボソームDNA遺伝子、およびサブテロメア領域のサイレンシングに重要な役割を果たしている[99,100,101,102]。 サーチュインはまた、代謝酵素や転写因子を含むヒストン以外の標的も持っており[103,104]、転写調節、ゲノム安定性、細胞寿命を含む多くの細胞プロセスに影響を与える[103,104,105]。NAD+およびNAMは、サーチュイン活性および下流イベントの調節において重要な役割を果たしている。生合成酵素の欠失によるNAD+産生の欠乏は、サーチュインが媒介するサイレンシングを廃止する [106,107]。 NAMはNAD+プールを補充し、サーチュインなどのNAD+消費酵素の活性を阻害することができるため[28,52,53,54]、NAMの恒常性の維持は細胞機能にとって非常に重要である。NAD+合成経路への再侵入に加えて、NAMは、NAMメチルトランスフェラーゼによるメチル化によってクリアされ得る[108,109,110]。   いくつかの実施例では、RNAポリメラーゼは、開始ヌクレオチドとして（ATPの代わりに）NAD+を使用することにより、RNAの5’末端にNAD+を付加することが見出されている。このNAD+は、典型的なN7メチルグアニシンキャップの代わりに機能する。この修飾は、真核生物と原核生物の両方で行われる[96,111,112,113]。 これらのNAD+でキャップされたRNAは、N7メチルグアノシンでキャップされたRNAよりも非効率的に翻訳され、安定性が低い[113]。これは、これらの代謝物の濃度とエネルギー代謝がどのようにRNAや翻訳のような下流のプロセスに影響を与えるのかについて多くの興味深い疑問を提起していると考えられている。 さらに、いくつかの酵素は、タンパク質やRNAを修飾することなくNAD+を分解する。酵母では、これらにはNUDIXヒドロラーゼが含まれる[36,91]。例えば、ペルオキシソームのNUDIXヒドロラーゼNpy1は、NADHを切断してNMNHとAMPを産生する。ヒト細胞では、SARM1とCD38がNAD+を切断し、様々な代謝障害や疾患の一因になっていると考えられている[114,115,116]。...
2020/08/13
リスク因子（認知症・他）ミトコンドリア

グリホサートはグリシンアナログとして作用し、ALS（筋萎縮性側索硬化症)に貢献しているのか？

...モリブデン欠乏症、NADH欠乏症、NADHに対するNAD+の比率の不均衡に加えて、大腸内のデスルホビブリオ種の過剰活性もまた、フルクトースや他の糖の肝臓代謝障害に寄与する可能性がある。H2Sは非常に拡散性が高く、発生源の場所から近隣の組織に容易に移行することができる。消化管で産生された高レベルの内因性H2S[138]は、肝臓に容易に拡散するであろう。 肝臓は大量のH2Sを消費し、NAD+/NADH比を低下させるが、利用可能な酸素の多くを消費することが実験的に示されている[139]。したがって、肝臓がH2Sに大量に曝露されると、酸化的リン酸化を利用して肝門脈を介して腸から届いた糖を処理する能力が低下することが予測できる。高果糖食で腸内の果糖代謝が悪い場合、果糖処理の負担を主に骨格筋細胞に転嫁することになる。   ALSの前症状期に肝臓が果糖の多くを除去できたとしても、その間に肝臓は過剰な脂肪沈着物を蓄積し、慢性的な果糖曝露による累積的な損傷に悩まされることになる。ラットモデルでは、銅欠乏は肝臓での高ショ糖食の悪影響を増強し、肝臓の炎症や線維化とともに脂肪肝疾患を引き起こした[140]。 最終的には、肝臓病により、フルクトースの低血清レベルをさらに維持することができなくなる。変異型SOD1G93AマウスのALSモデルにおける肝機能の調査では、臓器の萎縮と貯蔵脂肪の蓄積とともに、肝臓におけるナチュラルキラーT（NKT）細胞のレベルが劇的に増加することが明らかになった。これらのマウスの症状を呈する前の肝リンパ球でさえも、NKTリガンドによってex vivoで刺激を受けると、有意に高いレベルのサイトカインが分泌された[141]。 ミネラルの不均衡 SOD1とCcOの両方が銅に依存していることから、銅の欠乏や過剰がALSに関与している可能性があると考えられる。SOD1は銅（Cu）と亜鉛（Zn）の両方に結合して機能することに依存している。したがって、これらの必須ミネラルのバイオアベイラビリティーの不均衡が障害を引き起こす可能性がある。驚くべきことに、銅の欠乏[16,142-144]と亜鉛の欠乏[145]の両方がALSの病理学的な役割を果たしていることが、研究文献で強く証明されている。   CcOとCu,Zn SOD（SOD1）は、ヒトにおける2つの主要な銅結合酵素である。ヒトSOD1とヒトCCSの両方を含む二重変異マウス（G93AxCCS変異マウス）では、CCSの過剰発現により、より多くの銅がSODに流用され、ヒトSOD1酵素の過剰発現による銅欠乏の問題を悪化させている[142]。   銅ATPase ATP7Aは、小腸とゴルジコンパートメントと個々の細胞の形質膜の間にCuの輸送の両方からCu（I）吸収を調節する重要なCu調節タンパク質である[146-148]。ATP7Aの原因メンケス病、致命的な乳児期発症の神経変性銅疾患、Cuと多くの関連する全身の病理学の障害ビリヤリー輸送によって特徴付けられる変異[149,150]。 ATP7Aは、反対側にチャネルを横切ってポンピングされるように、Cu結合ドメインからCuを受け入れるためのプラットフォームを形成する第2の膜貫通ドメイン内のグリシン-グリシンキンクが含まれている[149]。これらのグリシンのいずれかに対するグリホサートの置換は、この機能を混乱させることが予想される。   ALSモデルのマウスにおける銅のホメオスタシスを研究した注目すべき論文では、これらのマウスにおけるヒトSOD1のコピー数が多いために銅に対する需要が高く、結果として一般的な銅欠乏症を引き起こすことが提案されている[16]。研究チームは、G93AxCCSマウスが単一変異型SOD1マウスよりもはるかに早くALSを発症することを示した。 G93AxCCSマウスは、ヒトのCCSを持たないマウスに比べて約8倍の速さで死亡することが明らかになった。銅の分布は親和性の勾配によって決定され、SODは銅に対して最も強い親和性を持っている[151]。CCSの過剰発現はミトコンドリアへの銅の輸入を阻害し、CcOから銅を奪い、それによって複合体IVを破壊するという仮説が立てられている[143,144]。 実際、SODG93AxCCSマウスではCcO活性が大幅に低下した[143]。驚くべきことに、これらの二重変異マウスは、Cu複合体であるCuATSMを補給することで、より長く生存することができた。このことはALS患者の治療法に希望を与えているが、Cuの過剰摂取は毒性を引き起こす可能性があるので注意が必要である。   我々 は多くの研究文献から抗酸化トリペプチド、グルタチオンについて聞くが、同じように重要な可能性のあるトリペプチド、グリシル ヒスチジニル-リジン (GHK) についてはあまり書かれていない、最も頻繁に GHK-Cu と呼ばれるその能力のために Cu[152]。このCuをキレートするトリペプチドは、細胞にCuを提供する上で重要な役割を果たしている。 これらのトリペプチドの両方がグリシンを含んでおり、1つは、それらのグリシンのためのグリホサート置換の結果について疑問に思う必要がある。それは、GHK-Cuのグリホサートベースのバージョンは、このようにSOD1とCcOには利用できないように、はるかにタイトにCuを結合するだろうと予測することができる。  ...
2020/08/21
GMO、農薬グリホサート筋萎縮性側索硬化症（ALS）

ニコチンアミドが中枢神経系の健康と疾病に及ぼす影響

...。 図1 NAD+の産生におけるニコチンアミド、ナイアシン、トリプトファンの代謝のための主要な経路の簡略化された模式図     酵素NMNアデニル転移酵素（NMNAT）はNMNをNAD+に変換する（図1）。NMNAT1,2,3の3つのアイソザイムは、それぞれ核、細胞質、ミトコンドリアに局在している11 NMNAT活性の増加は、ワレリアン変性を受けた培養ニューロンの軸索保護につながることが示されている。 ヒトでは、ニコチンアミドは、主にニコチンアミドN-メチル転移酵素（NNMT）の活性を介してN-メチルニコチンアミドへのN-メチル化を介して、ある程度のレベルの分解を受ける。上記のように、ニコチンアミドの残りの代謝は、アデノシン三リン酸（ATP）を生成するためにミトコンドリア呼吸に不可欠であるニコチンアミドアデニンヌクレオチドリン酸に加えて、酸化型と還元型の両方でNAD補酵素（NAD+とNADH）を生成するだけでなく、細胞の保護と抗酸化の役割を与えるものを含む200以上の酵素反応に関与している（図1）14-16 NAD+はまた、肝臓と腎臓内のトリプトファンの代謝を介して生成することができる17 また、食事のニコチン酸とナイアシンからも生成することができる。トリプトファンは少量のニコチン酸モノヌクレオチド（NAMN）に代謝され、NAD+に変換される。しかし、1mgのナイアシンから生成される当量のNAMNを得るためには、60mgのトリプトファンが必要とされる18。トリプトファンの代謝は9段階のプロセスであり、キヌレニン経路として知られるこの最初の部分17は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病20,21を含む多くの神経変性疾患や他の神経疾患で変化している22 この混乱は、神経毒21-23の生産を増加させると同時に、NAD+レベルを低下させ、ニューロンが損傷を受けやすくなる可能性がある。このように、ニコチンアミドとNAD+の間の微妙なバランスのとれた関係は、神経細胞の健康に大きな影響を与える可能性がある。 末梢神経系のニコチンアミド ニコチンアミドはワレリアン変性、すなわち末梢神経系の軸索内の損傷や切断の遠位で起こる軸索変性と関連している。最近の研究では、NMNATが分子シャペロンとして作用して蛋白質のミスフォールディングを防ぎ、ニューロン内の重要なプロセスを保護していることが示唆されている。軸索変性におけるニコチンアミドの役割を示唆するもう一つの証拠は、神経損傷後にはNMNが蓄積するが、末梢性軸索変性には先立って蓄積するという観察結果である。 ニコチンアミドは、眼内の末梢神経障害の鍵を握っていると提案されている。28 高齢化したマウスの生体内試験モデルでは、ニコチンアミドの経口投与やNmnat1遺伝子の発現亢進により、網膜神経節細胞のソーマ喪失と網膜神経線維層の菲薄化の両方が抑制された。29 同様に、糖尿病誘発性神経障害のマウスモデルでは、ニコチンアミドリボシドの投与により角膜内の感覚神経終末が保護された30 。 網膜色素上皮（RPE)ひいては間接的に視神経に感覚情報を伝達する視細胞に影響を及ぼすもう一つの疾患が、加齢黄斑変性（AMD）である。最近の研究では、ニコチンアミドがAMD患者由来の多能性幹細胞株から作製したRPE細胞において、疾患表現型を改善することが示されており、ニコチンアミドとその関連経路がAMD治療のターゲットとして提案されている31。 中枢神経系におけるニコチンアミド 多くの研究では、ニコチンアミドは、それぞれ神経細胞の分化と神経細胞の生存を促進するために作用し、中枢神経系の成長と維持に不可欠であることが示されている。例えば、ニコチンアミドは、強化し、神経前駆細胞32,33と前駆体34からの神経細胞の分化を促進するように見える。 NAD+の代謝が中枢神経系における神経細胞の生存に直接影響を及ぼすことを示唆する豊富な証拠がある35,36 。NAD+は、サーチュインファミリー（SIRT)ポリADP-リボースポリメラーゼ（PARP）および関連するアデノシン二リン酸（ADP）-リボーストランスフェラーゼ（ART)環状ADP-リボース（cADPR）合成酵素であるCD38およびCD157の3つの主要なクラスの酵素に作用する重要な基質である。SIRT、PARP、およびART活性の副産物はニコチンアミドである。ニコチンアミドは、NAD+と結合することにより、これらの酵素の活性を阻害することができる。さらに、神経細胞には、ニコチンアミドのNAD+への変換の第一段階に必要なNAMPTという酵素のレベルが低いだけで、これらの細胞でのNAD+の利用可能性が低下する可能性がある。 NAD+のレベルは加齢とともに低下し10,これはNAMPTのレベルの低下と関連している可能性がある（優れたレビューはVerdin35の研究を参照）。このことを裏付ける更なる証拠は、アミノプロピルカルバゾール化学物質P7C3がNAMPTの活性化を介してパーキンソン病、脳卒中37,38,筋萎縮性側索硬化症39のモデルにおいて神経保護効果を発揮することが明らかにされた研究から得られている40。 興味深いことに、ある研究では、ニコチンアミドが血液脳関門を双方向に自由に横断できることが示唆されている41 。NNMTメッセンジャーRNA（mRNA）は、脊髄、側頭葉、髄質、小脳を含む複数の中枢神経系領域で発現しており、特にパーキンソン病との関連性が高い視床下核、尾状核、黒質のドーパミンニューロンの基底核内で発現している43。 神経損傷、虚血、および脳卒中におけるニコチンアミドの役割 世紀の変わり目以来、ニコチンアミドは、虚血の動物モデルにおける神経保護と神経回復の重要な役割を果たしていると認識されてきた44,45 。虚血性脳梗塞の初期段階では、神経細胞のアポトーシスに先行してNAD+のレベルが低下している。虚血後2時間までに500mg/kgのニコチンアミドを腹腔内注射すると、ラットの梗塞容積が減少し、無処置動物と比較して感覚と運動行動の両方が改善されたという研究結果がある46。 神経組織の再酸素化（再灌流）に続く長時間の低酸素状態は、NAD+/NADHリサイクルの障害を引き起こし、過酸化と呼ばれる。ニコチンアミドによる前処理は、神経細胞の機能を改善し、NADHレベルを低下させ、ATPレベルを回復させることができる47 。ニコチンアミドは...
2020/10/30
NAD+

論文：神経保護のターゲットとしてのミトコンドリア：メチレンブルーと光バイオモジュレーションの役割（2020）
Mitochondria as a target for neuroprotection: role of methylene blue and photobiomodulation

...oxidoreductase) とComplex II (succinate-ubiquinone oxidoreductase) は、呼吸鎖への電子の主要な入り口として働いている。NADHとFADH2は、それぞれ電子を複合体Iと複合体IIに転送する。これらの電子は、複合体IIIおよびIVと、ユビキノン（コエンザイムQ10,CoQ）およびシトクロムc（Cyt c）という2つの移動性電子輸送体によってシャトルされながら、電気化学的な勾配を下って複合体間を流れる[23]。移動の過程では、プロトンがミトコンドリア内膜を通って膜間空間に送り込まれることで、プロトンの運動力が確立される。複合体V（ATP合成酵素）はこの過程に依存し、ADPをリン酸化してATPを生成する[24, 25]。 図1 脳疾患における電子漏洩の図 ミトコンドリアETCの電子は、電子輸送体であるNADH、FADH2,ユビキノン（Co-enzyme Q10,CoQ)シトクロムc（Cyt c）の助けを借りて、4つのタンパク質複合体（Complexes I-IV）に沿って移動する。この電子伝達の結果、プロトンは複合体I、III、IVによってミトコンドリアマトリックスから膜間空間に送り込まれ、ミトコンドリア内膜に電気化学的な勾配が発生する。この勾配を利用して、ATP合成酵素（複合体V）を動かし、ATPを生産する。このプロセスは非常に効率的であるが、電子は複合体Iと複合体IIIから逃れてO2に移動し、ラジカルO2–に還元される。この活性酸素の生成は、脳疾患などの病的な状況下では悪化し、炎症プロセスを活性化させるため、活性酸素の生成、炎症、神経細胞の損傷のサイクルが確立される 酸化ストレス、Ca2+の不均衡、電子輸送の機能不全、ミトコンドリア輸送の障害、ミトコンドリアダイナミクスの変化、マイトファジーの障害など、ミトコンドリアによって引き起こされるいくつかの変化が、さまざまな脳疾患に関与していることは、多くの証拠によって証明されている（表（表1）1）[32, 62, 79, 105-108]。これらのミトコンドリアの変化の中でも、酸化ストレスと炎症は、神経細胞の生存に影響を与える最も直接的な関連因子である[109]。 表1 脳疾患におけるミトコンドリア関連変化のまとめ 関心のある症状/ 脳疾患で観察されるミトコンドリア関連の変化 アルツハイマー病 – 活性酸素生成量の増加 [26, 27] ミトコンドリアの分裂と融合のバランスが崩れる [8, 28-31]...
2021/09/18
PBMT LLLT /光生物調節、太陽光、紫外線ミトコンドリアメチレンブルー（MB）

論文：高酸素ー低酸素パラドックス

...凡例。HIF-1は、細胞質側のHIF-1αサブユニットと核側のHIF-1βサブユニットからなるヘテロ二量体である。(a) 正常な酸素環境下では、活性酸素/スカベンジャーの比率が高く、遊離活性酸素分子がHIF-1αの水酸化を開始し、HIF-1αサブユニットはVHLp（von Hippel-Lindau protein）タンパク質の標的となり、HIF-1αサブユニットのユビキチン化と分解を促進する。(b) 低酸素環境下では、酸素や活性酸素分子が少なく、HIF-1αサブユニットは加水分解されず、より多くのHIF-1αサブユニットが核内に侵入してHIF-1βサブユニットと結合し、活性化したHIF転写因子を生成する。c）高酸素環境では、より多くの活性酸素と酸素が利用できるため、より多くのHIF-1αサブユニットが加水分解され、分解される。(d) 高酸素状態が繰り返されると、その適応反応として、活性酸素の発生量の増加に適応するスカベンジャーの産生が増加する。このようにして、活性酸素／スカベンジャーの比率は、高酸素の反復暴露を開始する前の通常の酸素環境下での比率と徐々に似てくる。e）高酸素暴露を繰り返した後、正常酸素環境に戻ると、スカベンジャーの消去半減期（T1/2）が活性酸素のT1/2よりも有意に長いことから、活性酸素／スカベンジャーの比率は低くなる。そのため、HIF-1αサブユニットの水酸化が少なくなり、より多くのHIF-1αサブユニットが核内に侵入し、HIF-1βと結合して活性型HIFを生成するという、低酸素状態と同様の現象が起こる。 HIF-1は、低酸素状態で安定化すると（水酸化酵素の抑制がない状態）（図2)酸素不足の状態での生存に不可欠な100以上の遺伝子を制御する転写因子として機能する[14]。これらには、酸素に依存しない方法でアデノシン三リン酸（ATP）の合成を可能にする解糖酵素、基礎呼吸数を減少させる酵素、血管内皮成長因子（VEGF）をアップレギュレートして組織灌流を改善する血管新生を誘導する酵素などが含まれる。HIF-1とは異なり、HIF-2は、iNOS（誘導性NO合成酵素）や、エリスロポエチンの産生など、成人の組織酸素化の増加をサポートする他の因子を制御する[15]。HIF-1は、低酸素環境での生存に必要な細胞代謝を調節するだけでなく、哺乳類の主要な再生プロセスをオンまたはオフにすることができる [16,17,18]。制御された哺乳類モデルでは、HIF-1を継続的にダウンレギュレートすると、瘢痕化反応が起こり、組織が失われることが明らかになった[16]。また、HIF-1は、脳や心臓など、酸素への依存度が高い重要な器官機能の再生と維持にも重要な役割を果たしている。マウスを使った研究では、HIFの発現が増加すると神経保護作用があり、再生効果を高めることで、脳卒中や脊髄損傷後の海馬の記憶を強化したり、より優れた神経再生を誘導したりすることが実証されている[17,19,20]。心臓に関しては、HIFの発現増加は、様々な種類の傷害の後に、損傷した心筋を再生し、心機能を改善するのに必要な代謝プロセスを開始する[18,21]。 3.2. 血管内皮細胞成長因子（VEGF） VEGFファミリーは5つのメンバーから構成されている。VEGFファミリーは，VEGF-A，胎盤成長因子（PGF），VEGF-B，VEGF-C，VEGF-Dの5つのメンバーで構成されている。VEGF-Aは、VEGFファミリーの中で最も知られている因子である。すべてのVEGF因子は、細胞表面に存在するそれぞれのチロシンキナーゼ受容体に結合し、受容体の二量化、リン酸化、活性化を誘導することで、異なる細胞応答を引き起こす[22]。VEGF-Aの産生はHIF-1によって誘導され、HIF-1は血管細胞を活性化して、血管新生（既存の血管から新しい毛細血管が出芽ること）および動脈新生（元の導管動脈の狭窄部位を迂回して、増加した流れを処理するために側副血行路が再構築されること）を開始させる [11,23]。さらに、VEGF-A因子は血管拡張活性を誘導し、組織の虚血を直ちに改善するために必要な微小血管の伝染性を増加させる[11]。また、VEGF-Aは、骨髄由来血管新生細胞（BMDAC）の動員を促し、これが虚血組織に移動して、血管新生や動脈形成に関与する[11]。 3.3. サーチュイン サーチュインは、代謝調節に関与するシグナル伝達タンパク質のファミリーである。サーチュインの活性には、モノ-アデノシン二リン酸（ADP）-リボシルトランスフェラーゼまたはデアシラーゼが含まれる[24,25]。哺乳類では、7つのサーチュイン(SIRT 1-7)が異なる細胞内コンパートメントで発見されている。SIRT1, SIRT6, SIRT7は核に，SIRT2は細胞質に，SIRT3, SIRT4, SIRT5はミトコンドリアに存在している[24,25]．SIRT1は、老化関連疾患に関連するアポトーシス、炎症、老化を制御する様々なメカニズムに関与している[14,26,27,28,29]。核エネルギー状態やニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (NAD+) レベルの低下は、SIRT1 活性を低下させ、その結果、pVHL レベルが低下し、HIF-1αが安定化する。逆に、SIRT1 を過剰発現させると、脱アセチル化によりミトコンドリアの生合成が促進され、その結果、HIF-1αが活性化される [30]。老化に伴うSIRT1の減少は、転写および転写後の両方の段階で、ミトコンドリアの生合成を減退させ、老化関連の疾患を引き起こす主要な代謝経路であると考えられている[14]。マウスモデルでは、SIRT1を過剰に発現させると、老化現象が遅延し、寿命が延びるが、SIRT1を阻害すると、寿命が延びなくなる[31]。SIRT1やSIRT6の過剰発現は、がん、2型糖尿病、心血管疾患など、多くのマウス疾患モデルにおいて保護的である[26,28,32,33,34,35]。 酸素応答性と酸化還元応答性のシグナルトランスデューサー間のクロストークは、SIRT1-HIFの相互作用を介して行われる[36,37]。低酸素状態では、ミトコンドリアでの NADH 消費量が減少し、解糖による NADH...
2021/04/03
低酸素・高酸素療法/HBOT

筋萎縮性側索硬化症の治療における抗酸化物質の代替物　包括的なレビュー
Antioxidant Alternatives in the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Comprehensive Review

...al., 2018）、2017年には米国食品医薬品局（Food and Drug Administration of United States）より承認された（Watanabe et al., 2018）。 エダラボンは血液脳関門を容易に通過し、高い脳浸透能を示す（Jin et al, 2017）。その両親媒性能力により、エダラボンは脂質と水溶性のペルオキシルラジカルと鎖状脂質ペルオキシルラジカルの両方を消去する（Nagase et al.、2016）（表1）。 エダラボンの抗酸化機構は、プロスタサイクリン産生促進、ヒドロキシルラジカル捕捉、活性酸素のクエンチ（澤田、2017）（表1）である。エダラボンは脳虚血時の過酸化脂質やヒドロキシルラジカルを除去し、虚血領域内またはその周辺の神経細胞をフリーラジカル障害から保護し（阿部ら、2014）、脊髄運動ニューロンの酸化ストレス改善と変性抑制を行う（池田・岩崎、2015）。神経細胞、ミクログリア、アストロサイト、オリゴデンドロサイトにおける抗炎症作用（Bailly, 2019）および保護作用（Banno et al, 2005; Miyamoto et al, 2013）が帰属している（表1）。 この抗酸化剤を静脈内投与された20名のALS患者におけるエダラボンの安全性と有効性の調査により、この薬剤は安全であり、酸化ストレスを減少させることにより機能運動障害の進行を遅らせる可能性があることが示された（吉野と木村、2006）(表1)。 ニコチンアミドリボシドと神経変性疾患 NAD+の役割とレベル NAD+は、ミトコンドリア代謝の動作に重要な酸化還元反応（その還元型はNADH）に関与する補酵素である（Bergerら、2004；Yoshinoら、2018）。生存に不可欠な多くの機能により重要な生物学的メディエーターである：酸化還元反応、シグナル伝達経路、エネルギー代謝、ミトコンドリア機能、カルシウム恒常性、DNA修復、遺伝子発現（Guarente,...
2022/05/18
筋萎縮性側索硬化症（ALS）抗酸化剤

神経変性疾患とがんの治療のための代替ミトコンドリア電子伝達： メチレンブルーが点と点を結ぶ

...l96）。45kDaのアイソフォームはグリア細胞に局在し、高分子量（55kDa）のアイソフォームであるグリコシル化GLUT1は内皮の内腔膜と外腔膜の両方に存在することが見出されている（Birnbaum et al., m86）。さらに、55kDaのGLUT1は細胞内プールとして内皮細胞質に存在する（Duelli and Kuschinsky, 2001）。一方、GLUT3はほとんど神経細胞でのみ発現していることが判明している（Simpson et al., n07）。GLUT1とGLUT3はGLUT4に比べてインスリン感受性が低いため、脳はインスリンに鈍感な臓器と考えられている（Heidenrich et al., h89;Mueckler et al., r85）。脳における代謝速度の不均一性は、脳におけるGLUTの不均一な分布と関連している。代謝速度とGLUTの分布の相関から、GLUT1とGLUT3の密度が、異なる脳構造の局所的な代謝需要に寄与している可能性が示唆される（Duelli and Kuschinsky, 2001）。脳に運ばれたグルコースは、他の臓器と同様、ヘキソキナーゼによってリン酸化され、グルコース-6-リン酸を生成する。グルコース-6-リン酸は、解糖、ペントースリン酸経路、糖新生という異なる代謝経路を経て、さらに処理される。通常の状態では、グルコースは解糖、トリカルボン酸（TCA）サイクル、ミトコンドリアの酸化的リン酸化を経て、ほぼ完全にCO2と水に代謝される（Belanger et al.） 解糖は、進化的に保存されてきた、ほぼ普遍的なエネルギー生産経路であり、グルコースを嫌気発酵させて乳酸にし、3ATPを生産する。酸素の存在下では、解糖はTCAサイクルやミトコンドリアの酸化的リン酸化と緊密に結合し、分子間相互変換システムとして機能する。解糖の産物である乳酸は、ミトコンドリアのモノカルボン酸トランスポーター（MCT）を介してミトコンドリア内に移動し、そこでピルビン酸に酸化される。その後、ピルビン酸は二酸化炭素を放出しながらTCAサイクルによって一連の有機酸に変換される（Schurr, 2014）。さらに、TCAサイクルはNAD+をNADHに還元し、これをミトコンドリアの酸化的リン酸化に送り込み、究極の生化学的エネルギーであるATPを生成する。 ミトコンドリアの酸化的リン酸化には、ミトコンドリア呼吸鎖を介した電子伝達、ミトコンドリア膜を介したプロトンポンプ、ミトコンドリア膜電位の生成、そして最終的なATP合成が含まれる。ミトコンドリアは、炭水化物や脂肪由来の水素を酸化することにより、ATPの形でエネルギーを産生する。NADHまたはコハク酸に由来する電子は、電子伝達連鎖（ETC）複合体を順次通過し、放出されたエネルギーは、複合体I、III、IVを通して膜間空間にプロトンを送り込むのに使われ、ATP合成に連動するミトコンドリア膜電位を作り出す。プロトンがミトコンドリア内膜を流れ、複合体Vを通ってミトコンドリアマトリックスに戻ると、パイがADPと結合してATPが生成される（Wallace, 2005）。ミトコンドリアの酸化的リン酸化の副産物として、主に複合体IとIIIのETC複合体から漏れた電子は、直接O2に供与され、スーパーオキシドアニオンやその他の活性酸素種（ROS）を生成することができる（Birch-Machin, 2006; Murphy, 2009）。 ミトコンドリアの構造と機能は高度に保存されているが、異なる細胞や組織の間では、ミトコンドリアには質的にも量的にも多くの違いがある。加えて、ミトコンドリアは、融合と分裂の制御されたプロセスを通じて、ダイナミックに形や数が変化する。脳のミトコンドリアは、細胞や部位の不均一性と加齢によって複雑化し、末梢よりも速いペースでATPを生成できることを示した研究がある（Battino et...
2024/01/20
癌・ガン・がんミトコンドリアパーキンソン病神経変性疾患 精神疾患メチレンブルー（MB）

メチレンブルー、ビタミンC、N-アセチルシステインの重症COVID-19患者への適用について、第I相臨床試験の報告

...Wiklund、 2010）。臨床研究では、NOが敗血症に関連する血行動態変化の潜在的なメディエーターであることが文書化されている。血行動態に対するNOの悪影響は、酵素グアニル酸シクラーゼの阻害を介して、メチレンブルーによって部分的に拮抗することができる（Brown et al 1996）。 (2)メチレンブルーは、通常は遅いNADPH-メトヘモグロビン還元酵素経路の活性を増加させ、メトヘモグロビンを減少させることで低酸素を減少させる。少量のメトヘモグロビンは常に形成されているが、これらの酵素によって赤血球内で還元される。(1) NADH チトクロム-b5 還元酵素、(2) NADPH-メトヘモグロビン還元酵素。メトヘモグロビン血症のFDAの治療法の一つは、メチレンブルー（1-2mg/kgを5-30分かけて静脈内投与）の適用であり、その他の治療法は、アスコルビン酸と還元型グルタチオンである（McPherson、 2017）。 (3)メトヘモグロビン濃度の上昇は、（A）遺伝性または後天性のNADHチトクロム-b5還元酵素活性の低下に伴う二次的なものである;ホモ接合体のNADH-チトクロム-b5還元酵素欠損症では、メトヘモグロビン濃度は10%～50%（シアノティック）である。メトヘモグロビン濃度が10%～25%では明らかな症状はなく、35%～50%では労作性呼吸困難や頭痛などの軽度の症状が現れ、70%を超えるとおそらく致死的であると考えられている。 (4)還元型メチレンブルー（Leucomethylene: 還元型メチレンブルー）は、これらのメカニズムによりCOVID-19患者のメトヘモグロビン血症を減少させることができると仮説を立てた（Wang and Ma、 2008）。(A)迅速な直接効果：メトヘモグロビンを減少させる（我々はケース4で見たように）; (B)酸化ストレスを減少させる。還元剤としての還元型メチレンブルーは活性酸素をクエンチするが、メチレンブルー（酸化型）は他の分子（NADH-H+、NADPH-H+、GSH）から電子（フリーラジカルのようなもの）を吸収して酸化ストレスを誘発し、酵素的なメカニズムでメトヘモグロビンを減少させる（McPherson、 2017）。そのため、酸化ストレスを誘発しない還元型のメチレンブルーを用いた。C）炎症を減少させる。これは、酸化ストレスを減少させ、その逆も同様である。実験および臨床研究では、メチレンブルーが炎症を減少させることも示されている（Shehat and Tigno-Aranjuez、 2019）。 (5)メチレンブルーは、以下のような方法で、細胞毒性効果を阻害し、RNAウイルス（ポリオウイルスなど）の増殖を抑制することができる。(1)ウイルスの付着、浸透、増殖に必要な細胞部位を競合的に占有し得る容易に浸透するメチレンブルーによる機械的効果、(2)酸化とリン酸化のアンカップリングによる酸化ストレスの減少、(3)親油性物質であるメチレンブルーが脂質膜を介してウイルスに侵入し、RNAと結合することによるウイルス性効果(Kovács、 1960)などが考えられる。 (6)抗菌性。メチレンブルーは、抗菌化学療法-特に抗マラリア薬の分野-および神経弛緩薬ファミリーの基礎を形成してきた。局所感染を伴う慢性創傷の管理のための抗菌性発泡ドレッシングに使用されている（Woo and Heil、 2017）。 (7)メチレンブルー は強力な酸素スーパーオキサイドスカベンジャーであり、このイオンを迅速に除去して組織にダメージを与えないようにする。このアニオンは、急性心筋梗塞などの条件で虚血再灌流中に産生される。Wülfert...
2020/08/25
感染症・コビッド　予防&治療治療・補助療法　COVID-19医薬（COVID-19）グルタチオン・NACメチレンブルー（MB）

低出力レーザー治療（LLLT）　目と脳
Low-level light therapy of the eye and brain

...。チトクロム酸化酵素は、細胞の生命エネルギー、特に網膜と脳の神経細胞にとって重要な酵素だ28 。シトクロム酸化酵素は、膜貫通電気化学的勾配を形成するレドックス結合プロトンポンプと、エネルギー貯蔵分子 ATP の合成のための速度制限ステップの両方の役割を果たし、効率的なエネルギー伝達装置を構成している。シトクロム酸化酵素の活性は神経細胞の機能を確実に定量化するために広く利用されており、代謝活性の最もよく知られた神経細胞内マーカーとなっている。シトクロム酸化酵素には4つの酸化還元金属中心が存在する。CuA、CuB、Hem a、およびHem a3である。シトクロム酸化酵素の触媒サイクルでは、電子は水溶性のシトクロムcからCuAへ、次にHem aへ、そして酸素が水に還元される二核中心a3-CuBへと順次移動する。620nm（範囲613.5-623.5 nmの範囲825 nm（範囲812.5-846 nmの範囲760 nm（範囲750.7-772.3 nmの範囲および680 nm（範囲667.5-683.7 nmの範囲それぞれCuA還元、CuA酸化、CuB還元、およびCuB酸化に対応している：これらの金属中心は、酵素のための異なる光吸収ピークを決定する。酵素の酸化還元状態は、完全に還元された状態から完全に酸化された状態まで様々であり、1つ、2つ、または3つの金属中心の酸化を含む中間状態がある（混合価数酵素）。特定の配列におけるこれらの中心の電子励起は、チトクロム酸化酵素内の電子の流れに差動的な影響を与える。これは、DNA合成速度の変化によって示されるように、光生物学的な直接的な相関関係を持っている。逐次照射を用いた実験の結果、チトクロム酸化酵素は完全に還元された状態や完全に酸化された状態では一次光受容体になり得ず、中間形態のいずれかにある場合にのみ一次光受容体になることが示されている32、33 。完全に酸化された形態や還元された形態はLLLTに対して鈍感であるのに対し、部分的に還元された酵素はLLLTにより吸光度とプロトンポンプ活性が増加することが示された26 。このように、赤色から近赤外領域の単一波長を使用する場合と比較して、生物学的応答を誘導するのには最適ではない。異なる酸化状態でのチトクロム酸化酵素の吸収スペクトルは、LLLT.32への生物学的応答の作用スペクトル（波長の関数としての光応答）を平行にすることが発見されている神経組織では、チトクロム酸化酵素は、その吸収スペクトルの最も豊富な金属タンパク質と波長ピーク（670 nmと830 nm）は非常に触媒活性のピークと試験管内試験（in vitro）でATP含有量と相関している8。 LLLTの作用機序 この酵素は酸化的エネルギー代謝に関与する重要な分子であり、ニューロンは代謝エネルギーを生産するためにチトクロム酸化酵素に依存しているので、チトクロム酸化酵素がLLLTの主要な光受容体であるという事実を、有益な目と脳の効果と和解させることは容易である。細胞呼吸システムの主要な構成要素であるこの酵素を制御することで、全細胞の生理機能に大きな影響を与えることが期待されている。この考えに沿って、光励起中および光励起後の細胞内効果が数多く報告されている。これらのデータに基づいて、LLLTの作用機序に関する機構論的仮説が進められてきた。LLLTの作用機序は、一次作用（光曝露中）と二次作用（光曝露後）に分けられる。 一次効果 一次効果とは、光によって励起された際に光受容体に生じる直接的な光化学的変化を指す。一次効果は光に依存しており、標的組織が光に曝されている間のみ発生する。現在の証拠は、少なくとも3つの異なる一次効果を支持するために利用可能である。最初に、最も重要な一次効果は、呼吸鎖の構成要素の酸化還元変化である。LLLTはチトクロム酸化酵素の還元または酸化を誘導することができる。チトクロム酸化酵素の酸化還元状態の変化は、電子の流れの変化を意味する。LLLTはチトクロム酸化酵素の存在下でチトクロムcの酸化を増加させ、酸素消費量とミトコンドリア膜電位の増加を引き起こし、ミトコンドリア透過性遷移孔を活性化させる21、20。第二の可能性のある一次効果は、直接光力学的作用を介した一重項酸素と一電子自動酸化を介したスーパーオキシドイオンを含むフリーラジカルの生成である21、20。この効果の意義は、活性酸素は呼吸の有害な副産物だけでなく、細胞のシグナル伝達に重要な役割を持っているということだ。LLLTの第三の主な効果は、電気または光振動に基づく吸収発色団の局所的な過渡的な「加熱」である21 。このような振動の効果はより一般化され、水を含む標的組織内のすべての分子に影響を与えるようである。LLLTは、水素結合を強化し、共鳴分子間エネルギー移動による迅速なエネルギー移動を可能にする大型の水素結合ネットワークを誘導することができる。このように、LLLTはブラウン運動にバイアスをかける非平衡電気揺らぎを引き起こし、熱伝達なしで電子ポンピングをサポートするメカニズムを誘導することができる14。 二次効果 LLLTの二次効果は一次効果の結果として発生し、細胞の恒常性を変化させる生化学反応のカスケードを含む34、35。二次効果は、酵素機能と遺伝子発現の後続の変調を伴うセカンドメッセンジャーの活性化を特徴とする。二次効果は、光曝露後数時間から数日後に発生する可能性があり、マクロ効果の増幅をもたらすシグナル伝達経路の活性化が関与していることが特徴的である。これらはカスケード反応の一部として発生するため、二次効果は多元的である傾向がある。LLLTはミトコンドリアから核への逆行性シグナル伝達経路を活性化する。このシグナル伝達経路は、光受容体を含むミトコンドリアから核に情報を送ることで、ストレスに対する適応的な反応を誘導し、遺伝子発現のレベルを変化させることで応答することができる。この経路の初期段階では、NAD/NADH比とミトコンドリア膜間電位の上昇、一酸化窒素の解離、ATPプールの改変が提案されている。ATPのさえ小さな変化は、細胞の代謝を変更する。ATPはまた、キナーゼのその後の活性化と、環状アデノシン一リン酸レベルを変更し、内側のカルシウム電流と細胞内stores.35からのカルシウムの放出を誘導するためにP2受容体（P2XとP2Y）を活性化する。これらの二次効果の下流の結果は、遺伝子発現の変化に関与し、これは、マイトジェネリックシグナル、表面分子の発現、および炎症性、酸化還元状態、およびアポトーシスを制御するタンパク質の発現に影響を与える（図5）。 図5 低レベル光治療（LLLT）の細胞内作用機序   光生物学的調節は、細胞内多能性効果のカスケードをもたらす。光はチトクロム酸化酵素の発色団に吸収され、その酸化還元状態の変化を誘導する。ミトコンドリア内膜の酵素の酸化還元反応により、電子の流れが加速され、ニコチンアデニンジヌクレオチド（NADH）の消費量が減少し、ミトコンドリア膜電位が上昇する。これらの変化は、アデノシン三リン酸（ATP）の合成を促進し、フリーラジカルの生成を増加させる。増加したATPの可用性は、カルシウムと環状アデノシン一リン酸（cAMP）の形成のリリースを誘導するキナーゼの活性化を可能にする。カルシウム、cAMP、およびフリーラジカルは、セカンドメッセンジャーとして作用し、核レベルで異なる代謝経路を活性化することができる。細胞環境に応じて、これらの細胞の変化は適応的であり、臨床的な改善につながる神経生理学の強化を促進する。...
2020/09/07
PBMT LLLT /光生物調節、太陽光、紫外線
次のページ