COVID-19 mRNA「ワクチン」の害　研究コレクション

https://zenodo.org/records/15787612

2025年7月1日公開 | バージョン v3

注釈コレクション公開

作成者 Sass, Erik

説明

Dr. Martin Wucher, MSC Dent Sc (eq DDS), Dr Byram Bridle, PhD, Dr. Steven Hatfill, Erik Sass, et al.によって編集。
Doi：10.5281/zenodo.15787612

バージョン 2、最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com。

この編集は、著者たちが『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」（COVID「ワクチン」の危険性に直面する）』（ロン・ジョンソン上院議員による序文）に寄稿した内容に基づいている。

I. スパイクタンパク質の病原性研究ライブラリ（n=375）

スパイクタンパク質は、SARS-CoV2 ウイルスの外殻の一部であり、細胞を「解錠」（感染）するための「鍵」としての役割を果たす。また、mRNA「ワクチン」によって大量に産生され、抗体という形で短期間の免疫反応を引き起こす。しかし、スパイクタンパク質自体が有害であるという証拠が蓄積されており、セクションIに収集された370件を超える査読済み科学論文を含む。

II. スパイクタンパク質と「ワクチン」mRNAの体内分布研究（n=61）

スパイクタンパク質抗原の病原性特性に加え、60件を超える査読済み研究が、「ワクチン」mRNAがコードするスパイクタンパク質抗原とスパイクタンパク質自体が遠隔組織に浸透し、全身的な害を引き起こすことを示している。

III. スパイクタンパク質と「ワクチン」mRNAの持続性研究（n=41）

40件を超える査読済み研究は、「ワクチン」mRNAとそれにより生成されるスパイクタンパク質抗原が、公衆衛生当局の主張よりもはるかに長く、ヒトのワクチン接種者および動物実験対象者の組織内に持続することを確認している。自然感染によるウイルス性スパイクタンパク質はさらに長く持続することが示されており、同一の「ワクチン」スパイクも予想以上に長く持続する可能性が懸念されている。

IV. 脂質ナノ粒子（LNP）の毒性とアレルギー性に関する研究（n=80）

80件の査読済み論文は、実験的なmRNA注射に使用されるイオン化可能な脂質ナノ粒子（LNP）が、アナフィラキシー（重度のアレルギー反応）の既知の原因であるポリエチレングリコール（PEG）成分を含む、単独で高い炎症性を有することを示している。

V. COVID-19「ワクチン」免疫インプリントライブラリ（n=140）

トーマス・フランシス・ジュニアが「オリジナル抗原的罪」と名付けた免疫インプリントは、初期のウイルス感染に対する反応として生成された記憶Bリンパ球が、関連するウイルスに対するその後の反応を支配する現象である。140件の査読済み論文は、COVID「ワクチン」が、元の武漢株の「野生型」スパイクタンパク質への曝露を通じて受容者の免疫系にインプリントを刻み込み、その後の変異株に対する反応を有害な方向に形作る可能性を示唆している。

VI. SARS-CoV2ワクチンとウイルス変異株の研究ライブラリ（n=70）

この70件の査読済み論文のコレクションは、「ワクチン」スパイクタンパク質の病原性、分布、長期持続性に加え、「ワクチン」が急速に変異するSARS-CoV2ウイルスに強力な選択圧をかけ、迅速に「ワクチン」耐性変異株を生み出したことを示唆している。

ファイル

I. COVID-19 スパイクタンパク質の病原性研究ライブラリ編集：マーティン・ウチャー博士（MSC Dent Sc（DDS 相当））、エリック・サス、et al。Doi：10.5281/zenodo.14559644

バージョン 3、最終更新日：2025 年 7 月 1 日。対応著者：eriksass@gmail.com

スパイクタンパク質は、もともとSARS-CoV2 ウイルスの外殻の一部であり、細胞を「解錠」（感染）する「鍵」としての役割を果たしているが、mRNA「ワクチン」によっても大量に産生され、抗体の形で短期間の免疫反応を引き起こす。しかし、スパイクタンパク質は、ウイルスとは無関係に、それ自体で有害であるとの証拠がますます増えてきている。

以下の（I. アルファベット順リスト）では、スパイクタンパク質が単独で高い病原性を有することを確認した370件を超える（n=375）査読済み科学研究を収集している。ここで引用されたほとんどのin vitro研究では、組換えスパイクタンパク質または偽ウイルスベクター内のスパイクタンパク質を使用し、SARS-CoV-2ウイルスの機械装置に依存しない病理学的効果を誘導した。

第2章 （II. カテゴリ）では、影響を受ける組織や器官系、メカニズム、臨床病理学からの証拠など、研究を広いカテゴリに分類している。これらの領域は重なるため、多くの論文が第2セクションに複数回登場する。

このまとめは、Dr. Wucherの『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」』（第4章：スパイクタンパク質は単独で有害である）への寄稿を基に作成された。

I. アルファベット順リスト (n=375)

1. Abdi A et al., 「SARS-CoV-2と心筋細胞との生物医学的相互作用：心臓損傷および薬物療法の根底にある分子メカニズムの洞察」Pharmacother. 2022, 146: 112518.

2. Aboudounya MMとRJ Heads, 「COVID-19とToll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS-CoV-2 は TLR4に結合し活性化し、ACE2の発現を増加させ、侵入を促進し、過炎症を引き起こす可能性」, Mediators Inflamm. 2021, 8874339.

3. Acevedo-Whitehouse KとR Bruno, 「mRNA ベースのワクチン療法の潜在的な健康リスク：仮説」, Med. Hypotheses 2023, 171: 111015.

4. Ahn WM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、PKC-NADPH オキシダーゼシグナル伝達を介して、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるマクロピノサイトーシスを刺激する」Antioxidants 2024, 13, 2: 175.

5. Ait-Belkacem I et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、COVID-19の重症度における年齢差に関与する可能性のある、単球の差別的活性化を誘発する」, Sci.Rep. 2022, 12: 20824.

6. Aksenova AY et al., 「Spike RBDのアミロイド形成能の増加および ACE2 へのpH 依存性結合は、SARS-CoV-2 オミクロンの感染力および病原性に関与している可能性があることを、インシリコ研究が示唆している」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 21: 13502.

7. Al-Kuraishy HM et al., 「SARS-CoV-2 感染患者の血液粘度の変化」, Front. Med. 2022, 9: 876017.

8. Al-Kuraishy HM et al., 「COVID-19における溶血性貧血」 Ann. Hematol. 2022, 101: 1887–1895.

9. Albornoz EA et al., 「SARS-CoV-2 はスパイクタンパク質を介してヒトミクログリアで NLRP3 インフラマソームの活性化を促進する」」 Mol. Psychiatr. 2023, 28: 2878–2893.

10. Almehdi AM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質：病原性、ワクチン、および潜在的な治療法」 Infection 2021, 49, 5: 855–876.

11. Alghmadi A et al., 「mRNA ワクチン接種を受けた若年成人における循環サイトカインプロファイルの変化：1 年間の追跡調査」 Immun. Inflamm. Dis. 2025, 13, 4: e70194.

12. Alves V et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はミクログリアのプリン作動性シグナル伝達を変化させるFront. Immunol. 2023, 14: 1158460.

13. Anft M et al., 「E] COVID-19によって誘発および/または悪化した ME/CFSの臨床症状および免疫変化に対する免疫吸着療法の効果」 Mol. Ther. 2025, 33, 6: 2886-2899.

14. Angeli F et al., 「COVID-19、ワクチン、および ACE2 およびその他のアンジオテンシン変換酵素の欠乏。スパイク効果」のループを閉じる、Eur J. Intern. Med. 2022, 103: 23–28.

15. Angeli F et al., 「急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 およびコロナウイルス感染症 2019 ワクチンが血圧に及ぼすスパイク効果」, Eur. J. Intern. Med. 2022, 109: 12-21.

16. Ao Z et al., 「SARS-CoV-2 デルタスパイクタンパク質はウイルスの融合能および炎症性サイトカイン産生を強化する」, iScience 2022, 25, 8: 104759.

17. Appelbaum K et al., 「COVID-19 ワクチンによる血小板減少症におけるSARS-CoV-2 スパイク依存性血小板活性化」, Blood Adv. 2022, 6: 2250–2253.

18. Arjsri P et al., 「Clerodendrum petasites S. Mooreの根抽出物に含まれるヘスペリチンは、Akt/Mapk/Ap-1 経路の調節を介して、A549 肺細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットによるNlrp3 インフラマソームを阻害する」Int. J. Mol.Sci. 2022, 23, 18: 10346.

19. Asandei A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットによる非受容体媒介性脂質膜透過性」, ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 50: 55649–55658.

20. Avolio E et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は CD147 受容体を介したシグナル伝達により、ヒトの心臓周皮細胞機能を破壊する：COVID-19 微小血管疾患の潜在的な非感染性メカニズム」Clin. Sci. 2021, 135, 24: 2667– 2689.

21. Azzarone B et al., 「可溶性 SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質：いくつかの潜在的な病原性効果について」 Front. Immunol. 2025, 16 (Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity).

22. Baldari CT et al., 「免疫回避および病原性におけるSARS-CoV-2 スパイク-ACE2の新たな役割」, Trends Immunol. 2023, 44, 6.

23. Balzanelli MG et al., 「組織および臓器の長期損傷におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の役割、レトロトランスポゾンおよび幹細胞の過小評価されている役割、作業仮説」Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2025, 25, 2: 85-98.

24. Bansal S et al., 「最先端：抗体発生前にBNT162b2（ファイザー-BioNTech）ワクチン接種によって誘導されるCOVID スパイクタンパク質を含む循環エキソソーム：mRNA ワクチンによる免疫活性化の新しいメカニズム」 J. Immunol. 2021, 207, 10: 2405–2410.

25. Barhoumi T et al., 「THP-1 様マクロファージにおけるSARS-CoV-2 コロナウイルススパイクタンパク質によるアポトーシス、炎症、および酸化ストレス反応：アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ペリンドプリル）の潜在的役割」, Front Immunol. 2021, 12: 728896.

26. Barreda D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびその受容体結合ドメインは、ヒト樹状細胞における炎症誘発性活性化プロファイルを促進する

」Cells 2021, 10, 12: 3279.

27. Baumeier C et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の心筋内炎症：心内膜生検で証明された症例シリーズ」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23: 6940.

28. Becker RC et al., 「COVID-19 血栓：病理学的、機械的、表現型の特徴と管理の区別」, J. Thromb. Thrombolysis 2025, 58: 15-49.

29. Bellavite P et al., 「SARS-CoV-2 および mRNA ワクチンによるスパイクタンパク質の心血管系有害作用に対する免疫反応および分子メカニズム」, Biomedicines 2023, 11, 2: 451.

30. Bellucci M et al., 「SARS-CoV-2 感染後およびワクチン接種後の神経学的合併症は、臨床的特徴および抗 ACE2 抗体に対する陽性反応を共通して示す」, Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology).

31. Bhargavan BとGD Kanmogne, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質と細胞間コミュニケーションは、ヒト肺微小血管内皮細胞と好中球においてTFPIを阻害し、血栓形成因子を誘導する：COVID-19凝固障害の病態生理学への示唆」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10436.

32. Bhattacharyya SとJK Tobacman, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質-ACE2 相互作用は p38 MAPKにより炭水化物スルホトランスフェラーゼを増加させ、N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼを減少させる」, Signal Transduct Target Ther 2024, 9, 39.

33. Biancatelli RMLC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Kappa18-hACE2 トランスジェニックマウスにCOVID-19 様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞にバリア機能障害を誘発する」Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol.

Physiol. 2021, 321, L477–L484.

34. Biering SB et al., 「SARS-CoV-2 スパイクはインテグリンおよび TGF-β シグナル伝達を介してバリア機能障害および血管漏出を引き起こす」 Nat. Commun. 2022, 13: 7630.

35. Bocquet-Garcon A, “SARS-CoV-2スパイクタンパク質が先天性免疫系に与える影響：レビュー,” Cureus 2024, 16, 3: e57008.

36. Boretti A, 「PQQ補充とSARS-CoV-2スパイクタンパク質誘発性心筋炎症」, Nat. Prod. Commun. 2022, 17, 1934578×221080929.

37. Boros LG et al., 「COVID-19 ワクチン接種後のヒト組織および循環血液中における、生化学的に修飾された長寿命のmRNA およびそのフレームシフト型組換えスパイクタンパク質」Pharmacol Res Perspect 2024, 12, 3: e1218.

38. Bortolotti D et al., 「SARS-CoV-2 スパイク 1 タンパク質は HLA-E/NKG2A 経路を介してナチュラルキラー細胞の活性化を制御する」 Cells 2020, 9, 9: 1975.

39. Boschi C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は血球凝集を誘発する：COVID-19の罹患率および治療、ならびにワクチンの副作用への影響」 Int. J. Biol. Macromol. 2022, 23, 24: 15480.

40. Brady M et al., 「SARS-CoV-2を標的とする抗体によるスパイクタンパク質の多臓器親和性の抑制」 Comm. Biol. 2021, 4, 1318.

41. Braga L et al., 「TMEM16 タンパク質を阻害する薬剤は、SARS-CoV-2 スパイクによる合胞体を阻害する」Nature 2021, 594: 88–93.

42. Buoninfante A et al., 「COVID-19 ワクチン接種に伴う心筋炎」npj Vaccines 2024, 122.

43. Burkhardt A, 「病理学会議：ワクチン誘発性スパイクタンパク質産生が脳や臓器などで証明された」, Report24.news. 2022, https://report24.news/pathologie-konferenz-impfinduzierte-spike-produktion-ingehirn-u-a-organen-nun-erwiesen/

44. Burnett FN et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、RAAS および TLR シグナル伝達経路の活性化を通じて、糖尿病 hACE2 マウスにおける脳血管合併症を悪化させる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 22: 16394.

45. Buzhdygan TP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト血液脳関門の2D 静的および 3D マイクロ流体 in vitro モデルにおけるバリア機能を変化させる」, Neurobiol. Dis. 2020, 146, 105131.

46. Bye AP et al., 「抗 SARS-CoV-2 スパイク IgGの異常な糖鎖形成は、血小板に対する血栓形成刺激である」Blood 2021, 138, 6: 1481–9.

47. Cao JB et al., 「SARS-CoV-2によって誘発される肥満細胞脱顆粒は気管支上皮の炎症および損傷を誘発する」, Virol. Sin. 2024, 39, 2: 309-318.

48. Cao S et al., 「スパイクタンパク質断片はアルツハイマー病のアミロイド形成を促進する」, ACS Appl. Mater. Interfaces 2023, 15, 34: 40317-40329.

49. Cao X et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はマクロファージを活性化し、雄マウスにおける急性肺炎症の誘発に寄与する」FASEB J. 2021, 35, e21801.

50. Cao X et al., 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質は肥満マウスにおいてミトコンドリア代謝関連遺伝子の長期的な転写異常を引き起こし、心筋線維化を引き起こし、心筋収縮力を低下させる」, Mol. Metab. 2023, 74, 101756.

51. Caohuy H et al., 「COVID-19 気道における炎症は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるCFTR シグナル伝達の阻害によるものである」Sci. Rep. 2024, 14: 16895.

52. Cappalletti G et al., 「iPSC 由来ヒト皮質オルガノイドは、SARS-CoV-2 感染およびスパイクタンパク質曝露後に細胞恒常性の著しい変化を示す」, FASEB J 2025 39, 4: e70396.

53. Cari L et al., 「mRNA ベースのCOVID-19 ワクチンで治療した細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現レベルの違い：実世界におけるワクチンに関する研究」Vaccines 2023, 11, 4: 879.

54. Carnevale R et al., 「SARS-CoV-2 感染におけるToll 様受容体 4 依存性血小板関連血栓症」, Circ. Res. 2023, 132, 3: 290– 305,

55. Castro-Robles B et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ブースターワクチンに対する内皮マーカーの明確な反応パターンは、スパイク特異的 IgG 抗体の産生と関連している」, Front. Immunol. 2025, 15 (Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics).

56. Cattin-Ortolá J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクの細胞質尾部の配列は、細胞表面での発現と合胞体形成を促進する」Nat Commun 2021, 12, 1: 5333.

57. Chakrabarti SS et al., 「ChAdOx1 nCoV-19 ワクチン接種後に発症した急速進行性認知症と非対称性硬直」, Aging Dis. 2022, 13, 3: 633-636.

58. Chang A et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の抗体介在性胆管減少症および多臓器炎症からの回復」NPJ Vaccines 2024, 9, 75.

59. Chang MH et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は、ミクログリアによる炎症およびミトコンドリア ROSの産生を介して α-シヌクレインの凝集を引き起こす：メトホルミンの治療応用可能性」, Biomedicines 2024, 12, 6: 1223.

60. Chaves JCS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対するAPOE3 および APOE4 血液脳関門細胞タイプの細胞因子反応の差異」, J. Neuroimmune Pharmacol. 2024, 19, 22.

61. Chen Y et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の新規発症自己免疫現象,” Immunology 2022, 165, 4: 386-401.

62. Cheng MH et al., 「過炎症患者におけるTCR レパトアの偏りを裏付ける、SARS-CoV-2 スパイクに特有の挿入物のスーパー抗原特性」Proc Natl Acad Sci 2020, 117: 25254–25262.

63. Cheng MY et al., 「COVID-19 ワクチンに関連する中枢神経系の炎症性脱髄疾患に関する臨床研究」, Diseases 2024, 12, 3:60.

64. Cheung CCL et al., 「COVID-19 から回復した 5 人の患者の消化管および肝臓組織から検出された SARS-CoV-2 ウイルス抗原の残留」, Gut 2022, 71, 1: 226–9.

65. Chiok K et al., 「SARS-CoV-2 および可溶性スパイク糖タンパク質 S1 サブユニットによって活性化されたヒトマクロファージにおける炎症誘発性反応」, Viruses 2023, 15, 3: 754.

66. Chrestia JF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のY674-R685 領域とヒト α7 ニコチン受容体との機能的相互作用」, Mol. Neurobiol. 2022, 59: 676-690.

67. Chittasupho C et al., 「スパイク糖タンパク質 S1を標的とするトリファラ含有ナノ粒子によるSARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソームを介した肺細胞炎症の抑制」, Pharmaceutics 2024, 16, 6: 751.

68. Chittasupho C et al., 「NLRP3炎症小体機構を介したスパイク糖タンパク質S1の標的化とA549肺上皮細胞におけるサイトカイン放出に対するナノクルクミンの効果,” Pharmaceuticals (Basel) 2023, 16, 6: 862.

69. Choi JY et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 サブユニットタンパク質によるベータセクレターゼ 1 (BACE1)の増加は、ヒトの脳血管細胞を損傷する」Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022, 625, 20: 66-71.

70. Clemens DJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞融合は、COVID-19の不整脈リスクの増加に寄与している可能性がある」PLoS One 2023, 18, 3: e0282151.

71. Clough E et al., 「SARS-COV2 スパイクタンパク質で処理したヒトミクログリアにおけるミトコンドリアダイナミクス：神経 COVID への影響」, Journal of Neuroimmune Pharmacology 2021, 16, 4: 770–784.

72. Codoni G et al., 「SARS-CoV-2 ワクチン接種後の急性肝障害の組織学的および血清学的特徴」, JHP Rep. 2023, 5, 1: 100605.

73. Colmenero I et al., 「SARS-CoV-2 内皮感染は COVID-19 凍瘡を引き起こす：7 人の小児症例における組織病理学的、免疫組織化学的および超微細構造の研究」, Br J Dermatol. 2020, 183: 729-737.

74. Coly M, et al., 「Comirnaty(c) (Pfizer-BioNTech COVID-19) ワクチン接種後の亜急性単肢神経根神経叢神経障害：症例報告」, Revue Neurologique 2023, 179, 6: 636-639.

75. Corpetti C et al., 「カンナビジオールは、Caco-2 細胞株において PPARγ依存性 TLR4/NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達を抑制することにより、SARS-Cov-2 スパイク (S) タンパク質による細胞毒性および炎症を抑制する」、Phytother. Res. 2021, 35, 12: 6893–6903.

76. Correa Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はモデル膜から脂質を除去し、高密度リポタンパク質の脂質交換能力を阻害する」 J. Colloid Interface Sci. 2021, 602: 732-739.

77. Cory TJ et al., 「メトホルミンは SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット 1による単球の免疫代謝活性化を抑制する」, Front. Immunol. 2021, 12 (Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity): 733921.

78. Cosentino M および Franca Marino、「COVID-19 mRNA ワクチンの薬理学を理解する：スパイクとサイコロを振る？Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10881.

79. Cosenza LC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および BNT162b2 ワクチンが、β-thalassemia」の赤血球前駆細胞におけるエリスロポエチン誘導性グロビン遺伝子発現に対する阻害効果」 Exp. Hematol. 2024, 129, 104128.

80. Craddock V et al., 「COVID-19の急性期後の後遺症を有する個人における可溶性および細胞外小胞関連スパイクタンパク質の持続的な循環」 J Med. Virol. 2023, 95, 2: e28568.

81. Dadonite B et al., 「SARS-CoV-2 中和抗体の特異性は、最近感染した乳児と免疫インプリントを受けた個人間で劇的に異なる」, J. Virol. 2025, 99, 4.

82. Das T et al., 「Asn331 および Asn343におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質のN-グリコシル化は、スパイク-ACE2 結合、ウイルス侵入、および IL-6の調節に関与している」Microbiol. Immunol. 2024, 68, 5: 165-178.

83. De Melo BP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とロング COVID—パート 1: ロング COVID 症候群の病態生理学的メカニズムにおけるスパイクタンパク質の影響」, Viruses 2025, 17, 5: 617.

84. De Michele M et al., 「COVID-19 患者から回収された血栓におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の証拠」, Journal of Hematology Oncology 2022, 15, 108.

85. De Michele M et al., 「ワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症：ChAdOx1 nCoV-19ワクチンにコード化された可溶性SARS-CoV-2スパイクタンパク質の病原性役割の可能性」, Haematologica 2022, 107, 7: 1687–92.

86. De Sousa PMB et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後の致命的な心筋炎：症例報告および鑑別診断のレビュー」 Vaccines 2024, 12, 2: 194.

87. Del Re A et al., 「PEAを産生するLactobacillus paracasei F19の鼻腔内投与は、マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺損傷を軽減する」, Transl. Med. Commun. 2024、9、9。

88. Del Re A et al., 「超微粉化パルミトイルエタノールアミドは、培養マウス肺胞マクロファージにおいて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によって活性化されるNLRP3 インフラマソームの発現および炎症誘発性反応を阻害する」Metabolites 2021、11、9: 592。

89. Delgado JF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質ワクチンによる免疫インプリンティングは、SARS-CoV-2 感染におけるヌクレオカプシドタンパク質抗体反応を低下させる」, J. Immunol. Res. 2022: 8287087.

90. DeOre BJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は RhoA 活性化を介して血液脳関門の完全性を破壊する」, J Neuroimmune Pharmacol. 2021, 16, 4: 722-728.

91. Devaux CAとL. Camoin-Jau, 「SARS-CoV-2 ワクチンにおけるウイルススパイクの分子模倣がACE2の暫時的調節障害を引き起こし、SARS-CoV-2 感染に類似した血管機能障害と凝固障害を引き起こす可能性」, Viruses 2023, 15, 5: 1045.

92. DeVries A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、アトピー性喘息患者の鼻上皮細胞において、炎症誘発性転写反応の増強を誘発するのに十分である」 J Allergy Clin Immunol 2025, 155, 2: AB85.

93. Dhandapani S et al., 「脂質被覆ゴールドナノ粒子：SARS-CoV-2 感染における炎症反応を緩和するための先進的戦略」, J. Nanobiotechnology 2025, 23, 15.

94. Diaz M et al., 「SARS-CoV-2 スパイクペプチドの分析により、潜在的に病原性のある自己抗体を誘発する高度に保存された領域が明らかになった：パンコロナウイルスワクチン開発への示唆」, Front. Immunol. 2025, 16 (Sec. B Cell Biology).

95. Dissook S et al., 「Perilla frutescens 種子粉に含まれるルテオリンが豊富な成分は、JAK1/STAT3 経路の調節を介して、SARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソーム肺細胞炎症のスパイク糖タンパク質 S1を阻害する：炎症による長期 COVIDに対する潜在的な抗炎症化合物」, Front. Med. 2023, 9: 1072056.

96. Du Preez HN et al., 「COVID-19 ワクチンによる有害事象：硫黄代謝および内皮障害に重点を置いた病態生理の評価」 Eur J Clin Invest. 2024, 54, 10: e14296.

97. Duarte C, 「年齢依存性効果：再組み換えスパイクタンパク質/SARS-CoV-2がM-CSFおよびIL-34で分化させたマクロファージへの影響（in vitro）」, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 546: 97–102.

98. Elrashdy F et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の血栓性イベントの自己免疫の根源」, Autoimmun. Rev. 2021, 20, 11: 102941.

99. Erdogan MA, 「胎内でのSARS-CoV-2スパイクタンパク質曝露が雄新生児ラットに自閉症様神経行動変化を引き起こす」, J Neuroimmune Pharmacol. 2023, 18, 4 :573-591.

100. Erickson MA et al., 「非複製型 SARS-CoV-2 および S1 変異体の血液脳関門透過は、アルツハイマー病のマウスモデルで顕著になる神経炎症を誘発する」, Brain Behav Immun 2023, 109: 251-268.

101. Fajloun Z et al., 「COVID-19とエーラース・ダンロス症候群：SARS-CoV-2のスパイクタンパク質の危険性」, Infect. Disord. Drug Targets 2023, 23, 3: 26-28.

102. Fajloun Z et al., 「SARS-CoV-2 またはワクチンスパイクタンパク質は肥満細胞活性化症候群（MCAS）を誘発する可能性がある」, Infect Disord Drug Targets, 2025, 25, 1: e300424229561.

103. Fajloun Z et al., 「マクロファージ活性化症候群（MAS）におけるSARS-CoV-2 または mRNA ワクチンスパイクタンパク質の役割の解明」, Infect. Disord. Drug Targets 2025, 25, 2: E220724232138.

104. Ferrer MD et al., 「亜硝酸塩は、抗酸化酵素の活性化を妨げることなく、SARS-CoV-2 S タンパク質に対する免疫細胞のin vitro 炎症反応を弱める」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5: 3001.

105. Fertig TE et al., 「注射部位を超えて：mRNA ワクチンの細胞標的の特定」 J Cell Ident 2024, 3, 1.

106. Fertig TE et al., 「ワクチン mRNA はワクチン接種 15 日後に血液中で検出可能」Biomedicines 2022, 10, 7: 1538.

107. Fontes-Dantas FL, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はTLR4を介した長期的な認知機能障害を引き起こし、マウスでCOVID-19後症候群を再現する」, Cell Reports 2023, 42, 3: 112189.

108. Forsyth CB et al., 「SARS-CoV-2 S1 スパイクタンパク質は、ヒト肺細胞におけるMAPK および NF-kBの活性化、ならびにヒト肺および腸上皮細胞における炎症性サイトカインの産生を促進する」Microorganisms 2022, 10, 10: 1996.

109. Forte E, 「COVID-19 ワクチン接種後の心筋炎に循環スパイクタンパク質が関与する可能性」, Nat. Cardiovasc. Res. 2023, 2: 100.

110. Foster K et al., 「要約 111: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質注射後のヒト化 ACE2 ノックインマウスにおけるロサルタン投与前/投与後の脳血管への影響」 Stroke 2023, 54.

111. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 構造タンパク質の免疫原性を探る：COVID-19の神経炎症および神経学的後遺症の媒介におけるPAMP:TLR シグナル伝達」, Brain Behav Immun 2023, 111.

112. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 サブユニットは神経炎症、ミクログリア、行動の病気反応を誘発する：PAMP 様特性の証拠」, Brain Behav. Immun. 2022, 100: 267277.

113. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 S1 サブユニットは、遠隔免疫刺激に対する神経炎症、生理学的、および行動反応の長期にわたるプライミングを引き起こす：コルチコステロイドの役割」, Brain Behav. Immun. 2024, 121: 87-103.

114. Fraser ME et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびウイルス RNAがCOVID-19 後肺疾患患者の肺に持続する（要約）」, Am J Respir Crit Care

Med 2024, 209: A4193.

115. Freeborn J, 「Misfolded Spike Protein Could Explain Complicated COVID-19 Symptoms（誤って折りたたまれたスパイクタンパク質がCOVID-19の複雑な症状を説明できるかもしれない）」、Medical News Today、2022 年 5 月 26 日、https://www.medicalnewstoday.com/articles/misfolded-spike-protein-couldexplain-complicated-covid-19-symptoms

116. Freitas RS et al. 「SARS-CoV-2 スパイクはインターフェロン調節因子3を標的として先天性抗ウイルス免疫を阻害する」、Front Cell Infect Microbiol. 2021, 11: 789462.

117. Frühbeck G et al., 「FNDC4 および FNDC5 は、ヒト脂肪細胞におけるSARS-CoV-2の侵入ポイントおよびスパイク糖タンパク質 S1によるピロプトーシス、アポトーシス、およびネクロプトーシスを減少させる」Cell Mol Immunol. 2021, 18, 10: 2457–9.

118. Gamblicher T et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、凍瘡様皮膚病変の内皮細胞およびエクリン細胞の両方に存在する」, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 1, 10: e187-e189.

119. Gao X et al., 「スパイクによるACE2のダウンレギュレーションは SARS-CoV-2 感染の病因に関与していた」, Journal of Infection 2022, 85, 4: 418–427.

120. Gasparello J et al., 「熟成ニンニク抽出物 （AGE）とその構成成分S-アリルシステイン（SAC）は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質およびBNT162b2ワクチンへの曝露により気管支上皮IB3-1細胞で誘導されるプロ炎症性遺伝子の発現を抑制する」、Molecules 2024, 29, 24: 5938.

121. Gasparello J et al., 「MARTINI 粗視化分子動力学によるヘモグロビンとSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の受容体結合ドメインとの相互作用の評価」, Int. J. Biol. Macromol., 2023, 253: 127088.

122. Gasparello J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン-8のin vitro 誘導は、気管支上皮 IB3-1 細胞において miR-93-5p agomiRによって阻害される」, Int. Immunopharmacol. 2021, 101: 108201.

123. Gasparello J et al., 「スルフォラファンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質への曝露により気管支上皮 IB3-1 細胞で誘導されるインターロイキン-6 およびインターロイキン-8の発現を阻害する」Phytomedicine 2021, 87: 153583.

124. Gawaz A et al., 「SARS-CoV-2による血管炎性皮膚病変は、オートファゴソームにおけるスパイクタンパク質の大量沈着と関連している」J Invest Dermatol. 2024, 144, 2: 369-377.e4.

125. Ghazanfari D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるケモカイン CXCL10の誘導に関するメカニズムの洞察」, Sci. Rep. 2024, 14: 11179.

126. Giannotta G et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン：いくつかの有害事象の分子的基盤」, Vaccines 2023, 11, 4: 747.

127. Goh D et al., 「症例報告：長期 COVID 患者 2 人の組織におけるSARS-CoV-2 ウイルスの残留抗原および RNAの持続」, Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Viral Immunology).

128. Golob-Schwarzl N et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、一次ヒト結膜上皮細胞と機能的に相互作用して、炎症誘発性反応を誘発する」Eye 2022, 36: 2353–5.

129. Gracie NP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞シグナル伝達」Microbiology Australia 2024, 45, 1: 13-17.

130. Greenberger JS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はマウスおよびヒトの肺に酸化ストレスおよび老化を誘発する」, In Vivo 2024, 38, 4: 1546-1556;

131. Grishma KとDas Sarma, 「マウスにおけるコロナウイルススパイクタンパク質が視神経炎を引き起こす役割：SARS-CoV-2 ウイルスとの類似点」, J Neuroophthalmol 2024, 44, 3: 319-329.

132. Grobbelaar LM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 は、線維素溶解に抵抗性のあるフィブリン（ogen）を誘導する：COVID-19における微小血栓形成への影響」, Biosicence Reports 2021, 41, 8: BSR20210611.

133. Gu T et al., 「マウスモデルにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質によって誘発されるサイトカインシグネチャー」 Front. Immunol. 2021 (Sec. Inflammation).

134. Gultom M et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がヒト内皮細胞に及ぼす持続的な血管炎症効果」, Inflammation 2024.

135. Guo X et al., 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質によるヒト胎盤細胞における炎症性分子と組織因子の調節：妊娠女性におけるSARS-CoV-2病態への示唆」Front Immunol 2022, 13: 876555–876555.

136. Guo Y and V Kanamarlapudi, “SARS-CoV-2スパイクタンパク質誘発性内皮細胞透過性とvWF分泌の分子解析,” Int. J. Mol.

Sci. 2023, 24, 6: 5664.

137. Gussow AB et al., 「SARS-CoV-2 およびその他のヒトコロナウイルスの病原性のゲノム決定因子」 PNAS 2020, 117, 26: 15193–15199.

138. Halma MTJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質関連病態の治療におけるオートファジーの探求」 Endocrinol Metab (EnM) 2024, 14: 100163.

139. Halma MTJ et al., “Strategies for the Management of Spike Protein-Related Pathology,” Microorganisms 2023, 11, 5: 1308,

140. Hano S et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」 J Dermatol 2023, 50, 9: 1208-1212.

141. Hasan MZ et al., 「SARS-CoV-2 感染は、スパイクタンパク質によるHLA-E 発現の誘導により、適応性 NK 細胞応答を誘発する」 Emerg Microbes Infect. 2024, 13: 2361019.

142. Heath SP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおける血栓塞栓性脳血管合併症を悪化させる」, Transl Stroke Res. 2024.

143. Heil M, 「COVID-19 および mRNA ベースのワクチン接種後の自己 DNAによる炎症：COVID-19 以外の病態への教訓」, Front. Immunol., 2023, 14.

144. Hillard P et al., 「要約 WP400: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、hACE2 マウスにおける脳血管炎症の増加を通じて、アルツハイマー病関連認知症を加速させる」Stroke 2025, 56.

145. Huang X et al., 「Sars-Cov-2 スパイクタンパク質によるhiPSC 由来心筋細胞の損傷」, Adv. Biol. 2022, 6, 7: e2101327.

146. Hulscher N et al., 「COVID-19 ワクチンによる致死的な心筋炎の症例における剖検所見」ESC Heart Failure 2024。

147. Huynh TV et al., 「スパイクタンパク質はヒト心筋細胞のミトコンドリア機能を損なう：COVID
19における心臓損傷の根底にあるメカニズム」Cells 2023, 12, 877.

148. Huynh TV et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、NLRP3 インフラマソームおよび NF-κB シグナル伝達を介して心臓の線維化を活性化させる」Cells 2024, 13, 16: 1331:

149. Iba T and JH Levy, “COVID-19関連凝固障害とワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症における血小板の役割,” Trends Cardiovasc Med. 2022, 32, 1: 1-9.

150. Idrees DとVijay Kumar, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とアミロイド生成タンパク質との相互作用：神経変性への潜在的ヒント」, Biochem Biophys Res Commun. 2021, 554 : 94–98,

151. Imig JD、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はウイルス感染とは無関係に心血管疾患を引き起こす」、Clin Sci (Lond) 2022、136、6: 431–434。

152. Irrgang P et al.、「SARS-CoV-2 mRNA ワクチン接種を繰り返した後、非炎症性、スパイク特異的 IgG4 抗体へのクラススイッチ」、Sci. Immunol. 2022, 8, 79.

153. Jabi MSA et al., 「要約 53：Covid-19 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおいて脳血管の希薄化を引き起こし、認知機能を低下させる」Stroke 2022, 53.

154. Jana S et al., 「無細胞ヘモグロビンは、肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めることはない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

155. Jiang Q et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 タンパク質は、マウスにおいてミクログリア NLRP3 依存性神経炎症および認知障害を誘発する」Exp. Neurol. 2025, 383: 115020.

156. Johnson EL et al., 「SARS-CoV-2のS1 スパイクタンパク質は、DC-SIGNを発現するTHP-1 細胞において ERK/MAPK シグナル伝達経路をアップレギュレートする」, Cell Stress Chaperones 2024, 29, 2: 227-234.

157. Jugler C et al, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン 6 シグナル伝達は、植物由来の抗インターロイキン 6 受容体モノクローナル抗体によって阻害される」 Vaccines 2021, 9, 11: 1365. https://doi.org/10.3390/vaccines9111365

158. Kammala AK et al., 「in vitro mRNA-S 母体ワクチン接種は、母体-胎児界面における免疫調節の変化を誘発した」 Am. J. Reprod. Immunol. 2024, 91, 5: e13861.

159. Kanduc D, 「分子模倣による抗 SARS-CoV-2 免疫反応から COVID-19 へ」 Antibodies 2020, 9, 3: 33.

160. Kanduc D and Y Shoenfeld, “Molecular mimicry between SARS-CoV-2 spike glycoprotein and mammalian proteomes: implications for the vaccine,” Immunol Res 2020, 68: 310-313.

161. Karrow NA et al., “母体のCOVID-19ワクチン接種と胎児および新生児の発達への潜在的影響」、Vaccines 2021, 9: 1351.

162. Karwaciak I et al., 「コロナウイルス Sars-Cov-2のヌクレオカプシドおよびスパイクタンパク質は、単球およびマクロファージで Il6を誘導する—サイトカインストーム症候群への潜在的影響」Vaccines 2021, 9(1), 54: 1–10.

163. Kato Y et al., 「TRPC3-Nox2 タンパク質複合体の形成は、ACE2のアップレギュレーションを通じて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞機能障害のリスクを高める」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1: 102.

164. Kawano H et al., 「コロナウイルス感染症メッセンジャーリボ核酸ワクチン接種 24 日後の劇症型心筋炎」Intern. Med. 2022, 61, 15: 2319-2325.

165. Kawata D et al., 「SARS-CoV-2の変異株に由来する変異スパイクタンパク質の多様な炎症誘発能」Cytokine 2024、178: 156592。

166. Kempuraj D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による長期 COVIDのMMP-9 上昇およびミクログリアからの放出」Transl. Neurosci. 2024, 15: 20220352.

167. Ken W et al., 「低線量放射線療法は、ヒト気管支上皮細胞におけるCOVID-19 ウイルススパイクタンパク質によるACE2 抑制および炎症性サイトカインの誘導を弱める」Int J Radiat Biol. 2022, 98, 10: 1532-1541.

168. Kent SJ et al., 「ヒトにおけるSARS-CoV-2 脂質ナノ粒子 mRNA ワクチンの血液分布」, ACS Nano 2024, 18, 39: 27077-27089.

169. Khaddaj-Mallat R et al., 「SARS-CoV-2 はスパイクタンパク質を介して脳周皮細胞の血管機能および免疫機能を調節する」, Neurobiol. Dis. 2021, 161, 105561.

170. Khan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、TLR2 依存性のNF-κB 経路の活性化を介して炎症を誘発する」, eLife 2021, 10: e68563.

171. Kim ES et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、脳内皮細胞における分子輸送および代謝機能に病理学的変化を誘発する」, Viruses, 2021, 13, 10.

172. Kim MJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、TLR2に依存して肺がんの転移および浸潤を誘発する」Cancer Commun (London), 2023, 44, 2: 273–277.

173. Kim SY et al., 「ヘパリンと重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) スパイク糖タンパク質結合相互作用の特性評価」, Antivir Res. 2020, 181: 104873.

174. Kircheis R, 「SARS-CoV-2ワクチン接種後の凝固障害は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質とアデノウイルスベクター誘発シグナル伝達経路の複合効果に起因する可能性がある」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 19: 10791. https://doi.org/10.3390/ijms221910791

175. Kircheis R and O Planz, “スパイクタンパク質における電荷分布の変化によるToll様受容体（TLR）およびNF-κBの活性化低下は、オミクロンの病原性低下の原因である可能性はあるだろうか？」Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11: 5966.

176. Ko CJ et al., 「皮膚ペニオティック病変における抗 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とRNAの染色不一致は、切断されたスパイクタンパク質の血管内皮沈着を示唆している」 J. Cutan Pathol 2021, 48, 1: 47–52.

177. Kowarz E et al., 「ワクチンによるCOVID-19 模倣症候群」 eLife 2022, 11: e74974.

178. Krauson AM et al., 「SARS-CoV-2 mRNA ワクチンの持続期間と、最近ワクチン接種を受けた患者における心臓の関与に関連する要因」 npj Vaccines, 8, 141.

179. Kucia M et al., 「SARS-Cov-2/COVID-19 スパイクタンパク質 (SP)が、Nlrp3 インフラソーム依存的なピロプトーシス機構において造血幹細胞/前駆細胞を損傷するという証拠」Leukemia 2021, 35: 3026-3029.

180. Kuhn CC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による血小板変形の直接低温電子顕微鏡観察」, Nat. Commun. (2023) 14, 620.

181. Kulkoviene G et al., 「ヒト肺微小血管、冠状動脈内皮細胞および気管支上皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインに対するミトコンドリア、酸化ストレスおよび炎症反応の差異」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 6: 3188.

182. Kumar N et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1による内皮損傷および炎症誘発状態は、ジヒドロテストステロンによって増幅され、ミネラルコルチコイド拮抗薬によって抑制される」, Viruses 2021, 13, 11: 2209.

183. Kyriakopoulos AM et al., 「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化、p53、およびオートファジーの阻害は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）スパイクタンパク質による

神経毒性を特徴付ける」Cureus 2022、14、12：e32361

184. Lamprinou M et al.、「COVID-19 ワクチンによる有害事象：潜在的な分子メカニズム」Immunol. Res. 2023、71：356-372。

185. Lazebnik Y, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質、COVID-19合併症、およびワクチン副作用との関連における細胞融合の役割」, Oncotarget 2021, 12, 25: 2476-2488.

186. Lee AR et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は炎症性サイトカインの活性化を促進し、関節リウマチを悪化させる」, Cell Commun Signal. 2023, 21, 1: 44.

187. Lehmann KJ, 「スパイクベースのCOVID-19 ワクチン接種の安全性に対するSARS-CoV-2 スパイクの影響」, Immunome Res. 2024, 20, 2: 1000267.

188. Lehmann KJ、「SARS-CoV-2-Spikeとレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系との相互作用 – ワクチン接種の副作用の影響」、J Biol Today’s World 2023, 12/4: 001-013.

189. Lehmann KJ、「スパイクベースのCovid-19 ワクチンの特定の不耐性プロファイルの推定原因」、Med. Res. Arch 2024、12、9。

190. Lei Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は ACE 2の発現低下により内皮機能を損なう」, Circ. Res. 2021, 128, 9: 1323–1326.

191. Lesgard JF et al., 「ウイルス由来および COVID-19 mRNA またはアデノウイルス DNA ワクチンから生産された SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の毒性」, Arch Microbiol Immun 2023, 7, 3: 121-138.

192. Letarov AV et al., 「遊離 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 粒子は COVID-19 感染の病因に関与している可能性がある」, Biochemistry (Moscow) 2021, 86: 257– 261.

193. Li C. et al., 「コロナウイルス感染症 2019 (COVID-19) mRNA ワクチンの静脈内注射は、マウスモデルにおいて急性心膜炎を誘発する可能性がある」, Clin. Infect.

Dis. 2022, 74, 11: 1933-1950.

194. Li F et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは、ROSによって抑制されるPI3K/AKT/mTOR シグナル伝達によるオートファジーを通じて炎症およびアポトーシスを促進する」, Biochim Biophys Acta BBA – Mol Basis Dis 2021, 1867: 166260.

195. Li K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮細胞骨格関連タンパク質 4 (CKAP4)を介して vWF 分泌および血栓症を促進する」, Signal Transduct Targ Ther 2022, 7, 332.

196. Li T et al., 「血小板はSARS-CoV-2スパイクタンパク質による炎症性単球活性化を仲介する,” J. Clin. Invest. 2022, 132, 4: e150101.

197. Li Z et al., 「スパイクによる腸の炎症を介した胃腸管におけるSARS-CoV-2の病原性」, Precis. Clin. Med. 2024, 7, 1: pbad034.

198. Liang S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はミトファジーの低下を介して IL-18による心肺炎症を誘発する」, Signal Transduct Target Ther 2023, 8, 103.

199. Lin X et al., 「COVID-19 ワクチンメッセンジャー RNAの胎盤通過：ワクチン接種後の胎盤、母親、臍帯血の分析による証拠」Am J Obstet Gynecol 2024、92、4：e13934。

200. Lin Z、「鍵以上のもの—COVID-19 関連心障害におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の病理学的役割」、Sports Med Health Sci 2023、6、3: 209-220。

201. Liu T et al.、「RS-5645 は、SARS- CoV-2スパイクタンパク質とLPSによる炎症性サイトカインストームを肺微生物叢の調節により軽減する,” Int J Biol Sci. 2021, 17, 13: 3305–3319.

202. Liu X et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞融合は、cGAS-STING 経路およびインターフェロン反応を活性化させる」, Sci Signal. 2022, 15, 729: eabg8744.

203. Liu Y et al., 「組換えスパイク S1 タンパク質は、ヒト肺胞上皮細胞とマクロファージの共培養において損傷と炎症を誘発する」PLoS ONE 2025, 20, 2: e0318881.

204. Loh D, 「CD147 SARS-CoV-2スパイクタンパク質受容体結合による酸化性溶血と心筋損傷の予防および軽減におけるメラトニンの可能性」, Melatonin Research 2020, 3, 3: 380-416.

205. Loh JT et al., 「Dok3 は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のTLR4 センシング中に好中球によるカルプロテクチンの産生を抑制する」, Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Molecular Innate Immunity).

206. Lu J and PD Sun, “High a]inity binding of SARS-CoV-2 spike protein enhances ACE2 carboxypeptidase activity,” J. Biol. Chem 2020, 295, 52: p18579-18588.

207. Luchini A et al., 「中性子反射率測定により明らかになった SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による脂質二重層の分解」, Sci. Rep. 2021, 11: 14867.

208. Luo Y et al., 「SARS-Cov-2 スパイクは CEACAM5とガレクチン-9の相互作用を通じて腸のバリア機能障害を誘発する」, Front. Immunol.、2024、15。

209. Lykhmus O et al., 「SARS-Cov-2 スパイクタンパク質の674–685 断片による免疫は、神経炎症を誘発し、マウスのエピソード記憶を損なう」、Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022、622: 57–63。

210. Ma G et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S2 サブユニットは、COVID-19 神経障害において γ-セクレターゼを調節し、アミロイド-βの産生を促進する」Cell Discov 2022, 8, 99.

211. Maeda Y et al., 「ACE2をダウンレギュレートするSARS-CoV-2 変異体のスパイクタンパク質の差別的能力」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2: 1353.

212. Magen E et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチンに関連するミオシチスの希少な症例の臨床的および分子的特徴」, Vaccines 2022, 10: 1135.

213. Magro C et al., 「致死的なCOVID

19における中枢神経系微小血管のACE2 + 内皮細胞によるスパイクエンドサイトーシスと血液脳関門の破壊との相関関係。COVID-19 患者の脳における血液脳関門の破壊の検出、しかし SARS-CoV-2による脳への侵入の証拠はない」に関する科学的解説、Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.」Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.

214. Magro C et al., 「COVID-19 ワクチンによる皮膚の変化の組織学的および分子的相関」Clin. Dermatol. 2021、39、6: 966-984。

215. Marrone L et al., 「Tirofiban prevents the e]ects of SARS-CoV-2 spike protein on macrophage activation and endothelial cell death（マクロファージの活性化および内皮細胞死に対するSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の作用を予防するチロフィバン）」、Heliyon 2024、10、15: e35341。

216. Martin-Navarro L et al., 「COVID-19 ワクチン関連肝炎における肝細胞細胞質におけるワクチン mRNAのin situ 検出」 J. Hepatol. 2023, 78, 1: e20-e22.

217. Martinez-Marmol R et al., 「SARS-CoV-2 感染およびウイルス融合因子は、神経細胞およびグリア細胞の融合を引き起こし、神経細胞の活動を損なう」 Sci. Adv. 2023, 9, 23.

218. Matschke J et al., 「ドイツにおけるCOVID-19 患者の神経病理：死後症例シリーズ」 Lancet Neurol. 2020, 19, 11: 919-929.

219. Matsuzawa Y et al., “Impact of Renin–Angiotensin–Aldosterone System Inhibitors on COVID-19,” Hypertens Res. 2022, 45, 7: 1147–1153.

220. Maugeri M et al., 「LNP-mRNAのエンドソームからの脱出と、他の細胞への輸送のためのEV への取り込みとの関連」, Nat Commun 2019, 10: 4333.

221. Maugeri N et al., 「COVID-19におけるSARS-CoV-2によって誘発される非従来型のCD147 依存性血小板活性化」, J. Thromb. Haemost. 2021, 20, 2: 434–448.

222. Mayordomo-Colunga J et al., 「コロナウイルス感染症 2019 多臓器炎症症候群の患者の腸細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質」, J Pediatr. 2022, 243: 214-18e215.

223. Mercado-Gómez M et al., 「SARS-CoV-2のスパイクは肝細胞の代謝再編を促進する」 Commun. Biol. 2022, 5, 827.

224. Meyer K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は内皮細胞においてパラクリン老化および白血球接着を誘発する」 J. Virol. 2021, 95, e0079421.

225. Miller GM et al., 「SARS-CoV-2 および SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットは、生産的な感染がない場合でもマクロファージで炎症誘発性反応を引き起こす」 J. Immunol. 2023, 210 (1_Supplement): 71.30.

226. Mishra R and AC Banerjea, “SARS-CoV-2 Spike targets USP33-IRF9 axis via exosomal miR-148a to activate human microglia,” Front. Immunol. 2021, 12: 656700.

227. Montezano AC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ウイルスの複製とは無関係にACE2を介して内皮炎症を誘発する」Sci Rep. 2023, 13, 1: 14086.

228. Mörz M, 「症例報告：COVID-19に対するBNT162b2 mRNAワクチン接種後の多発性壊死性脳炎と心筋炎」, Vaccines 2022, 10, 10: 1651.

229. Moutal A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は VEGF-A/ニューロピリン-1 受容体シグナル伝達を乗っ取り、鎮痛作用を誘発する」Pain 2020, 162, 1: 243–252.

230. Munavilli GG et al., 「ヒアルロン酸皮膚充填剤に対するCOVID-19/SARS-CoV-2 ウイルススパイクタンパク質関連の遅発性炎症反応：診断と治療における困難な臨床的難問」, Arch. Dermatol. Res. 2022, 314: 1-15.

231. Nahalka J, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質S1サブユニットの1-L転写」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 8: 4440.

232. Nascimento RR et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、最内層への粘膜バリアを破壊して腸の機能障害を引き起こす：基礎科学から臨床的関連性まで」, Mucosal Immunol. 2024, 17, 4: 565-583.

233. Nguyen V, 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は脂質代謝を障害し、脂質毒性に対する感受性を高める：Nrf2の役割に関する示唆」, Cells 2022, 11, 12: 1916.

234. Niu C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、T 細胞を刺激して IL-2の産生を増加させることにより、サイトカイン放出症候群を誘発する」Front. Immunol. 2024, 15: 1444643.

235. Norris B et al., 「SARS-CoV-2による免疫血栓症およびサイトカイン調節異常におけるスパイクタンパク質中のグルタチオンの評価」, Antioxidants 2024, 13, 3: 271.

236. Nunez-Castilla J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクとヒトタンパク質間の分子模倣による潜在的な自己免疫」, Viruses 2022, 14, 7: 1415.

237. Nuovo JG et al., 「内皮細胞損傷は COVID-19の中心的な部分であり、スパイクタンパク質のS1 サブユニットの注射によって誘発されるマウスモデル」Ann. Diagn. Pathol. 2021, 51, 151682.

238. Nyein CM et al., 「モデルナワクチン接種後の重篤な新規肝障害 – 必ずしも自己免疫性肝炎ではない」, J. Hepatol. 2022, 77, 2: 556-558.

239. Nyström S, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質のエイロイド生成」, J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8945–8950.

240. O’Brien BCV et al., 「SARS-CoV-2 スパイク細胞外ドメインは α7 ニコチン性アセチルコリン受容体を標的とする」, J. Biol. Chem. 2023, 299, 5: 104707.

241. Ogata AF et al., 「mRNA-1273 ワクチン接種者の血漿から検出された循環重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) ワクチン抗原」, Clin. Infect. Dis. 2022, 75, 4: 715–718.

242. Ogata AF et al., 「重症 COVID-19 患者の疾患進行を理解するための、血漿中のSARS-CoV-2 抗原および抗体の超高感度連続プロファイリング」, Clin. Chem. 2020, 66, 12: 1562-1572.

243. Oh J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、非細胞自律性海馬神経細胞死を介してマウスに認知障害および不安様行動を誘発する」, Scientific Reports 2022, 12, 5496.

244. Oka N et al., 「SARS-CoV-2 S1 タンパク質は、脳内アセチルコリンの産生を減少させることにより脳炎を引き起こす」, iScience 2023, 26, 6: 106954.

245. Olajide OA et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 S1によるヒト末梢血単核細胞における過剰なサイトカイン産生の誘導およびデキサメタゾンによるその抑制」, Inflammation 2021, 44: 1865–1877.

246. Olajide OA et al., 「SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 S1 は BV-2 ミクログリアに神経炎症を誘発する」, Mol. Neurobiol. 2022, 59: 445-458.

247. Oliveira ASF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とニコチン性アセチルコリン受容体の潜在的相互作用」, Biophys. J. 2021, 120, 6: 983-993.

248. Onnis A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、免疫シナプス形成を阻害することにより CTLによる殺傷を抑制する」, J Exp Med 2023, 220, 2: e20220906.

249. Ota N et al., 「脳動脈におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現：mRNA ワクチン接種後の出血性脳卒中への影響」, J. Clin. Neurosci. 2025, 136: 111223.

250. Palestra F et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はヒト肺マクロファージを活性化させる」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3: 3036.

251. Pallas RM, “COVID-19ワクチンにおける先天性および適応性免疫メカニズム。SARS-CoV-2ワクチン接種に関連する重篤な有害事象：系統的レビュー,” Vacunas (英語版) 2024, 25, 2: 285.e1-285.e94.

252. Panigrahi S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は微小血管の恒常性を不安定にする」, Microbiol Spectr. 2021, 9, 3: e0073521.

253. Parcial ALN et al., 「SARS-CoV-2 は胎盤に持続し、肉眼的、組織病理学的、および超微細構造の変化を引き起こす」, Viruses 2022, 14, 9: 1885.

254. Park C et al., 「マウス肺胞マクロファージは、鼻腔内に投与された SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を急速に蓄積し、好中球の動員と損傷を引き起こす」Elife 2024, 12: RP86764.

255. Park YJ et al., 「D-dimer および CoV-2 スパイク免疫複合体は、単球におけるPGE2 および炎症誘発性サイトカインの産生に寄与する」PLoS

Pathog. 2022, 18, 4: e1010468.

256. Park YJ et al., 「D-ダイマーおよび SARS-CoV-2 スパイク免疫複合体によって活性化された分極化した M1 および M2 マクロファージにより、発熱性および炎症性メディエーターが産生される」Cytokine 2024, 173: 156447.

257. Parry PL et al., 「「スパイク病」：COVID-19 スパイクタンパク質は、ウイルスとワクチン mRNAの両方から病原性がある」Biomedicine 2023, 11, 8: 2287.

258. Passariello M et al., 「SARS-CoV-2のスパイク RBDと血小板因子 4の相互作用：血栓症の病因に関する新たな知見」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 8562.

259. Pateev I et al., 「RNA ワクチンおよびその生成物の生物学的分布：人間および動物による研究からの証拠」, Biomedicines 2024, 12, 1: 59.

260. Patra T et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、上皮細胞におけるアンジオテンシン II 受容体シグナル伝達を活性化することにより、IL-6 トランスシグナル伝達を促進する」PLoS Pathog. 2020, 16: e1009128.

261. Patterson BK et al., 「SARS-CoV-2 陰性 COVID-19 ワクチン症候群 (PCVS) 患者における245 日までのCD16+ 単球におけるS1 スパイクタンパク質の検出」, Hum Vaccin Immunother. 2025, 21, 1: 2494934.

262. Patterson BK et al., 「感染後 15 ヶ月までのCOVID-19 急性期後遺症（PASC）におけるCD16+ 単球におけるSARS CoV-2 S1 タンパク質の持続性」, Front. Immunol. 12 (Sec. Viral Immunology).

263. Peluso MJ et al., 「COVID-19の急性期後の血漿中抗原の持続性」, Lancet 2024, 24, 6: E345-E347.

264. Peluso MJ et al., 「COVID-19の神経由来エキソソームにおけるSARS-CoV-2 およびミトコンドリアタンパク質」, Ann Neurol 2022, 91, 6: 772-781.

265. Pence B, “Recombinant SARS-CoV-2 Spike Protein Mediates Glycolytic and Inflammatory Activation in Human Monocytes,” Innov Aging 2020, 4, sp. 1: 955.

266. Perico L et al., 「内皮症におけるSARS-CoV-2 およびスパイクタンパク質」, Trends Microbiol. 2024, 32, 1: 53-67.

267. Perico L et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は微小血管内皮細胞および補体系を活性化し、血小板凝集を引き起こす」, Front. Immunol. 2022, 13, 827146.

268. Petrlova J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の凝集は細菌のリポ多糖によって引き起こされる」, FEBS Lett. 2022, 596: 2566–2575.

269. Petrosino SとN Matende, 「COVID-19 ワクチン由来スパイクタンパク質の除去/中和：探索的レビュー」, Mathews Journal of Nutrition & Dietetics 2024, 7, 2.

270. Petrovszki D et al., 「ヒト細胞培養モデルシステムと光学バイオセンシングの組み合わせにより明らかになった、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の血液脳関門の透過性」, Biomedicines 2022, 10, 1: 188.

271. Petruk G et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は細菌のリポ多糖に結合し、炎症誘発作用を増強する」, J. Mol. Cell Biol. (2020) 12: 916-932.

272. Polykretis P et al., “Autoimmune Inflammatory Reactions Triggered by the COVID- 19 Genetic Vaccines in Terminally Di]erentiated Tissues,” Autoimmunity 2023, 56: 2259123.

273. Posa A、「スパイクタンパク質関連タンパク質病：スパイク病の神経学的側面を中心に」、Ann Anat. – Anatomischer Anzeiger 2025、260: 152662。

274. Prieto-Villalobos J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 は Cx43 ヘミチャネルを活性化し、細胞内 Ca2+の動態を乱す」 Biol Res. 2023、56、1: 56。

275. Puthia MTL et al., “Experimental model of pulmonary inflammation induced by SARS-CoV-2 spike protein and endotoxin,” ACS Pharmacol Transl Sci. 2022, 5, 3: 141–8.

276. Raghavan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮バリアの完全性を維持する接合タンパク質の分解を誘発する」, Front. Cardiovasc.

Med. 2021, 8, 687783.

277. Rahman M et al., 「ヒト気管支および肺胞粘膜モデルにおけるSARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 1の異なる効果：病原性への影響」, Viruses 2021, 13, 12: 2537.

278. Rajah MM et al., 「SARS-CoV-2 アルファ、ベータ、およびデルタ変異株は、スパイクによる合胞体形成の強化を示す」 EMBO J. 2021, 40: e108944.

279. Ratajczak MZ et al., 「SARS-CoV-2 侵入受容体 ACE2 は、造血細胞および内皮細胞の非常に小さなCD45- 前駆細胞に発現し、ウイルススパイクタンパク質に反応して Nlrp3 インフラマソームを活性化させる」Stem Cell Rev Rep. 2021, 17, 1: 266-277.

280. Rhea EM et al., “The S1 protein of SARS-CoV-2 crosses the blood–brain barrier in mice,” Nature Neuroscience 2021, 24, 3: 368–378.

281. Rivas MN et al., 「小児におけるCOVID-19に関連する多臓器炎症症候群（MIS-C）：毒性ショック症候群を模倣する新しい疾患—スーパー抗原仮説」, J Allergy Clin Immunol 2021, 147, 1: 57-59.

282. Rivas MN et al., 「小児における多臓器炎症症候群と長期 COVID：SARS-CoV-2 ウイルススーパー抗原仮説」, Front Immunol. 2022, 13 (Sec. Molecular Innate Immunity)

283. Robles JP et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、インテグリン α5β1 および NF-κB シグナル伝達を介して内皮炎症を誘発する」, J. Biol. Chem. 2022, 298, 3: 101695.

284. Roden AC et al., 「重症

急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 組織検査におけるin situ ハイブリダイゼーション、免疫組織化学、および逆転写-液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応の比較」 Arch Pathol Lab Med 2021, 145, 7: 785–796.

285. Rodriguez Y et al., “Autoinflammatory and autoimmune conditions at the crossroad of COVID-19,” J. Autoimmun. 2020, 114: 102506.

286. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」, Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

287. Ropa J et al., 「ヒトの造血幹細胞、前駆細胞、および免疫細胞は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対して ex vivo で反応する」, Stem Cell Rev Rep. 2021, 17, 1: 253-265.

288. Rotoli BM et al., 「SARS-CoV-2スパイクS1タンパク質による内皮細胞の活性化：内皮と先天性免疫細胞とのクロストーク」、Biomedicines 2021, 9, 9: 1220.

289. Roy A et al., 「超希釈 Eupatorium perfoliatum は、炎症反応およびアポトーシスを調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺の病態を予防および緩和する」Diseases 2025, 13, 2: 36.

290. Roytenberg R et al., 「チミジンホスホリラーゼは、K18-hACE2TG マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による血栓形成を増強する」, Thromb. Res. 2024, 244, 8: 109195.

291. Ruben ML et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Κ18-hACE2 トランスジェニックマウスにおいて COVID-19と同様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞においてバリア機能障害を誘発する」, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021, 321, 2: L477- L484.

292. Russo A, et al., 「赤血球の機能に対するCOVID-19の影響：赤血球の生化学的影響および形態機能的側面」 Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 4: 2171.

293. Ryu JK et al., 「フィブリンは COVID-19における血栓性炎症および神経病態を促進する」Nature 2024, 633: 905-913.

294. Rzymski P および Andrzej Fal、「吸引すべきか、吸引すべきでないか？COVID-19 ワクチンに関する考察」、Pharmacol. Rep 2022, 74: 1223–1227。

295. Saadi F et al., 「スパイク糖タンパク質はコロナウイルスの病原性において中心的な役割を果たしている- m-CoVとSARS-CoV-2の類似性」Ann Neurosci. 2021, 28 (3-4): 201–218.

296. Sacco K et al., 「小児および小児 COVID-19の多臓器炎症症候群における免疫病理学的特徴」Nat. Med. 2022、28: 1050-1062。

297. Samsudin S et al., 「過剰な炎症カスケードにおける細菌リポ多糖の送達システムとしてのSARS-CoV-2 スパイクタンパク質」, J. Mol. Biol. 2022, 14, 9: mjac058.

298. Sandelius A et al., 「マウスへの皮下投与後の脂質ナノ粒子、eGFP mRNA および翻訳タンパク質の生物学的分布」, Bioanalysis 2024, 16, 14: 721-733.

299. Sano H et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」 J. Dermatol. 2023, 50: 1208–1212.

300. Sano S et al., 「mRNA ワクチン接種後の女性における反復性汗疹様病変のアクロシンギウムおよびエクリン腺から SARS-CoV-2 スパイクタンパク質が検出された」 J. Dermatol. 2024, 51, 9: e293-e295.

301. Santonja C et al., 「COVID-19 凍瘡様病変：ポリメラーゼ連鎖反応陰性患者における血管内皮および汗腺上皮におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の免疫組織化学的証明」, Br J Dermatol. 2020, 183, 4: 778-780.

302. Satta S et al., 「人工ナノリポソーム-ヒト ACE2 デコイは、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症を中和する」Theranostics 2022, 12, 6: 2639–2657.

303. Sattar S et al., 「スパイク mRNA およびタンパク質の核転位は SARS-CoV-2の新規の特徴である」, 2023 Front. Microbiol. 2023, 14 (Sec. Virology).

304. Scheim DE, 「致命的な抱擁：SARS-CoV-2スパイクタンパク質の22番目のN-グリコシル化部位を介した赤血球表面シアルグリコプロテインと抗体によるヘマグルチニン作用」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5, 2558.

305. Scheim DE et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質から血液および内皮細胞へのシアル化糖鎖の結合がCOVID-19の重篤な合併症を支配する」, Int. J. Mol. Schi. 2023, 24, 23:17039.

306. Scholkmann F and CA May, “COVID-19、急性後遺症COVID-19症候群（PACS、『long COVID』）およびCOVID-19ワクチン接種後症候群（PCVS、『post-COVIDvacsyndrome』）：類似点と相違点,” Pathol Res Pract. 2023, 246: 154497.

307. Schreckenberg R et al., 「RNA ベースのSARS-CoV-2 ワクチンの心臓への副作用：mRNA-1273 および BNT162b2の心室筋細胞機能および構造に対する隠れた心毒性作用」 Br. J. Pharmacol. 2024, 181, 3: 345-361.

308. Schroeder JTとAP Bieneman, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のS1サブユニットはヒト単球を活性化し、COVID-19に関連するサイトカインを産生する：ガレクチニン-3との関連性」, Front Immunol. 2022, 13: 831763.

309. Schultheiss C et al., 「マクロファージの調節異常および循環スパイクタンパク質の液体バイオマーカーは、COVID-19の急性期後の後遺症を有する患者における生物学的異質性を示す」J Med Virol 2023, 95, 1: e28364.

310. Schwartz L et al., 「COVID-19のスパイクタンパク質の毒性は酸化還元シフト現象である：新しい治療アプローチ」, Free Rad. Biol. Med. 2023, 206: 106–110.

311. Sebastio AI et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質由来のRBMを含む CuMV VLP は、樹状細胞の活性化とTh1 偏位を促進する」Pharmaceutics 2023, 15, 3: 825.

312. Segura-Villalobos D et al., 「ジャカレウビンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のRBD ドメインによって引き起こされるTLR4による肺の炎症反応を抑制する」Pharmacol. Rep. 2022, 74: 1315–1325.

313. Semmarath W et al., 「黒米胚芽と糠に含まれるシアニジン-3-O-グルコシドとペオニジン-3-O-グルコシド豊富な分画は、A549肺細胞とTHP-1マクロファージにおいてSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質S1誘導による炎症反応をNLRP3炎症小体

Pathwayによる抑制」 Nutrients 2022, 14, 13: 2738.

314. Sharma VK et al., 「ナノクルクミンは、上皮細胞におけるMAPK/NF-κB シグナル伝達を不活性化することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるサイトカインストームを強力に抑制する」 ACS Appl. Bio Mater. 2022, 5, 2: 483–491.

315. Shirato K and Takako Kizaki, “SARS-CoV-2 Spike Protein S1 Subunit Induces Proinflammatory Responses via Toll-Like Receptor 4 Signaling in Murine and Human Macrophages,” Heliyon 2021, 7, 2: e06187.

316. Singh N and Anuradha Bharara Singh, “S2 Subunit of SARS-nCoV-2 Interacts with Tumor Suppressor Protein p53 and BRCA: An in Silico Study,” Transl. Oncol. 2020, 13, 10: 100814,

317. Singh RD, 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はヘムオキシゲナーゼ-1を誘導する：病態生理学的意義」, Biochim Biophys Acta, Mol Basis Dis 2022, 1868, 3: 166322.

318. Sirsendu J et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 16: 9041.

319. Soares CD et al., 「COVID-19の初期症状としての口腔小水疱性病変：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の免疫組織化学的検出」, Br. J. Dermatol. 2021, 184, 1: e6.

320. Solis O et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はエストロゲン受容体に結合し、その働きを調節する」, Sci. Adv. 2022, 8, 48: eadd4150.

321. Solopov PA et al., 「アルコールは肺のアンジオテンシン変換酵素 2の発現を増加させ、K18-hACE2 トランスジェニックマウスにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクタンパク質サブユニット 1による急性肺損傷を悪化させる」, Am J Pathol 2022, 192, 7: 990-1000.

322. Solopov PA et al., 「KVX-053、タンパク質チロシンホスファターゼ 4A3 阻害剤は、マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット 1による急性肺損傷を改善する」J. Pharmacol. Exp. Ther. 2025, 392, 3: 100022.

323. Stern B et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は 3D 人工血管ネットワークにおいて内皮機能障害を誘発する」, J. Biomed. Mater. Res. A. 2023, 112, 4: 524-533.

324. Sui Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、マカク肺気管支肺胞洗浄液由来の初代細胞において ACE2 および I 型インターフェロンの発現を抑制する」, Front. Immunol. 2021, 12.

325. Sun Q et al., 「SARS-coV-2 スパイクタンパク質 S1 への曝露は、中枢神経炎症および酸化ストレスを促進することにより、ラットにおけるアンジオテンシン IIによる高血圧の発症率を高める」Neurochem. Res. 2023, 48, 3016–3026.

326. Sung PS et al., 「CLEC5A および TLR2 は SARS-CoV-2によるNET 形成および肺炎症に重要な役割を果たしている」, J. Biomed. Sci. 2002, 29, 52.

327. Suprewicz L et al., 「SARS-CoV-2 およびそのスパイクタンパク質に対する血液脳関門の反応」, Neurol. Neurochir Pol. 2023, 57: 14–25.

328. Suprewicz L et al., 「組換えヒト血漿ゲルソリンは、SARS-CoV-2 ウイルスのスパイクタンパク質によって誘発された血液脳関門の透過性亢進を逆転させる」、J Neuroinflamm. 2022、19、1: 282。

329. Suzuki YJ et al., 「肺血管細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞シグナル伝達」、Vascul. Pharmacol. 2021, 137: 106823.

330. Suzuki YJ and SG Gychka, “SARS-CoV-2 Spike Protein Elicits Cell Signaling in Human Host Cells: Implications for Possible Consequences of COVID-19 Vaccines,” Vaccines 2021, 9, 1, 36.

331. Swank Z, et al. 「持続的な循環重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクは、急性コロナウイルス感染症 2019の後遺症と関連している」Clin. Infect. Dis. 2023, 76, 3: e487–e490.

332. Tetz G、Victor Tetz、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のプリオン様ドメインは変異株間で異なり、ACE2に対する親和性の変化を可能にする」、Microorganisms 2022、10、2: 280。

333. Theobald SJ et al., 「長寿命マクロファージの再プログラムが、COVID-19におけるスパイクタンパク質によるインフラマソームの活性化を促進する」 EMBO Mol. Med. 2021, 13: e14150.

334. Theoharides TC, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、長期 COVID 症候群の原因である可能性があるだろうか？」 Mol. Neurobiol. 2022, 59, 3: 1850–1861.

335. Theoharides TC and P Conti, “Be Aware of SARS-CoV-2 Spike Protein: There Is More Than Meets the Eye,” J. Biol. Reg. Homeost. Agents 2021, 35, 3: 833–838

336. Theuerkauf SA et al., 「定量分析により、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の最小レベルでの細胞融合および外部からの融合が明らかになった」、iScience 2021, 24, 3: 102170。

337. Tillman TS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、スパイクネックのらせんモチーフを介して細胞表面のα7nAChRをダウンレギュレートする」ACS Chem. Neurosci. 2023, 14, 4: 689–698.

338. Trougakos IP et al., 「COVID-19 mRNA ワクチンの有害作用：スパイク仮説」Trends Mol. Med. 2022, 28, 7: 542–554.

339. Tsilioni I et al., 「ノビレチンおよびエリオジチオールは、LPS、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質、およびオクラトキシン Aによって刺激されたヒトミクログリアからのIL-1β、CXCL8、IL-6、および MMP-9の放出を抑制する」Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 2: 636.

340. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびその受容体結合ドメインは、ヒトミクログリア細胞上の異なる受容体の活性化を介して、さまざまな炎症誘発性メディエーターの放出を刺激する」, Mol Neurobiol. 2023, 60, 11: 6704–14.

341. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、IL-33によって増強され、ヒト肥満細胞からのキマーゼ、トリプターゼ、および IL-1betaの分泌を刺激する」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11: 9487.

342. Tu TH et al., 「T 細胞にスーパー抗原様刺激特性を持つSARS-CoV2 S2 タンパク質由来ペプチドの同定」 Commun. Biol. 2025, 8, 14.

343. Tyrkalska SD et al., 「懸念されるSARS-CoV-2 変異体のスパイクタンパク質の異なる炎症誘発活性」 Sci. Adv. 2022, 8, 37: eabo0732.

344. Vargas-Castro R et al., 「カルシトリオールは、ACE2 および TMPRSS2の発現をダウンレギュレートすることにより、ヒト栄養膜細胞におけるSARS-CoV スパイクによる炎症を予防する」 J Steroid Biochem Mol Biol 2025, 245: 106625.

345. Vettori M et al., 「循環単球の構造に対するさまざまな種類の組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の作用」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11: 9373.

346. Villacampa A et al., 「SARS-CoV-2 S タンパク質は、NLRP3 インフラマソームを活性化し、内皮細胞および免疫細胞における凝固因子を調節する」Cell Commun. Signal. 2024, 22, 38.

347. Visvabharathy L et al., 「症例報告：関節リウマチおよび SARS-CoV-2 抗原持続性患者におけるSARS-CoV-2 抗ウイルス薬および IL-6 遮断薬による長期 COVIDの治療」, Front. Med. 2022, 9 (Sec. Infectious Diseases – Surveillance).

348. Vojdani AとD Kharrazian, 「SARS-CoV-2とヒト組織間の潜在的な抗原交差反応性：自己免疫疾患の増加との関連性」, Clin Immunol. 2020, 217: 108480.

349. Vojdani A et al., 「SARS-CoV-2 タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体の組織抗原に対する反応：自己免疫疾患への影響」, Front. Immunol. 2021, 11 (Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders).

350. Wang J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 ドメインは、シナプシン病の細胞モデルにおいて α-シヌクレインのリン酸化および凝集を促進する」, Mol Neurobiol. 2024, 61, 4:2446-2458.

351. Wu H et al., 「COVID-19 から回復した妊婦の胎盤におけるSARS-CoV-2 残留および免疫反応の持続を示唆する分子的証拠」, Cell Prolif. 2021, 54, 9: e13091.

352. Wu ML et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす」、Front. Cell. Infect. Microbiol.、2024、14。

353. Yang K et al.、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは細胞内カルシウムの恒常性を乱し、肺血管内皮細胞を損傷する」、Signal Transduct. Target. Ther. 2023, 8, 276.

354. Yamamoto M et al., 「mRNA COVID-19 ワクチン接種後の水痘帯状疱疹ウイルス持続感染は、病変部にコード化されたスパイクタンパク質の存在と関連していた」 J. Cutan Immunol. Allergy. 2022:1–6.

355. Yeung-Luk BH et al., 「SARS-CoV-2 感染は、スパイクタンパク質の発現を介して、ヒト呼吸器上皮細胞のミトコンドリアおよび細胞骨格機能を変化させる」mBio 2023, 14, 4: e00820-23.

356. Yilmaz A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および緑膿菌リポ多糖に対する結腸上皮細胞の異なる炎症誘発反応」, Turk J Biochem. 2024.

357. Yonker LM et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン心筋炎で検出された循環スパイクタンパク質」, Circulation 2023, 147, 11.

358. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」, J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

359. Youn JY et al., 「COVID-19に対するエストロゲンの治療的応用：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および IL-6 刺激によるACE2 依存性 NOX2 活性化、ROS 産生、および内皮細胞におけるMCP-1 アップレギュレーションの減弱」Redox Biol. 2021, 46: 102099.

360. Youn YJ et al., “SARS-CoV-2のヌクレオカプシドおよびスパイクタンパク質は好中球細胞外トラップの形成を促進する,” Immune Netw. 2021, 21, 2: e16.

361. Yu J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による補体代替経路の直接活性化は、因子 D 阻害によって阻害される」, Blood 2020, 136, 18: 2080–2089.

362. Zaki H and S Khan, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、マクロファージおよび単球のTLR2を通じて炎症性分子を誘導する」, J. Immunol. 2021, 206 (1_supplement): 62.07.

363. Zaki H and S Khan, “TLR2 senses spike protein of SARS-CoV-2 to trigger inflammation,” J. Immunol. 2022, 208 (1_Supplement): 125.30.

364. Zekri-Nechar K et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質サブユニットは、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるミトコンドリア代謝を変化させる：因子 Xaの関与」, Dis. Markers 2022: 1118195.

365. Zeng FM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは腸細胞におけるVEGF 産生を介して腸の炎症を誘発する」 EMBO Mol Med. 2022, 14: e14844.

366. Zhang Q et al., 「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 膜 (M) およびスパイク (S) タンパク質は、宿主のI 型インターフェロン反応を阻害する」, Front Cell Infect Microbiol 2021, 11: 766922.

367. Zhang RG et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは、ヒト気管支上皮において ATP/P2Y2 および ERK1/2 シグナル伝達経路を介して IL-6 および IL-8の放出を促進する」Mol. Immunol. 2024, 167: 53-61.

368. Zhang S et al., 「SARS-CoV-2 は血小板 ACE2に結合して COVID-19の血栓症を促進する」, J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 120.

369. Zhang Z et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、合胞体によるリンパ球の排除を決定する」, Cell Death Difler. 2021, 28: 2765–2777.

370. Zhao Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は TLR4と相互作用し、TLR4を活性化させる」, Cell Res. 2021, 31: 818–820.

371. Zheng Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヘパラン硫酸と競合的に結合することにより血液凝固および血栓症を引き起こす」, Int. J. Biol. Macromol. 2021, 193: 1124–1129,

372. Zhu G et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるヒト角膜上皮細胞における宿主の炎症反応の特徴」, Mol. Med. Rep. 2021, 24: 584.

373. Zhu W et al., 「重症 COVID-19におけるスパイクタンパク質の受容体結合領域を標的とする血栓形成促進抗体」, Blood 2025, 145, 6: 635-647.

374. Zollner A et al., 「急性期後のCOVID-19 は、炎症性腸疾患における腸管ウイルス抗原の持続を特徴とする」, Gastroenterology 2022, 163, 2: 495-506.e8.

375. Zurlow M et al., 「抗 SARS-CoV-2 BNT162b2 ワクチンは、ミトラマイシンによる赤血球分化およびヒト赤芽球性白血病 K562 細胞における胎児グロビン遺伝子の発現を抑制する」Exp Cell Res 2023, 433, 2: 113853.

II. カテゴリー

• A. 総論/概要 (36)
• B. ACE2 (23)
• C. アミロイド、プリオン様特性 (14)
• D. 自己免疫 (14)
• E. 血圧/高血圧 (2)
• F. CD147 (13)
• G. 細胞膜透過性、バリア機能障害 (16)
• H. 脳、脳血管、神経、血液脳関門、認知 (28)
• I. 臨床病理 (23)
• J. 凝固、血小板、ヘモグロビン (35)
• K. サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン (36)
• L. 内皮 (30)
• M. 胃腸 (8)
• N. 免疫機能障害 (8)
• O. マクロファージ、単球、好中球 (32)
• P. MAPK/NF-kB (10)
• Q. マスト細胞 (4)
• R. ミクログリア (10)
• S. 微小血管 (8)
• T. MIS-C、小児 (8)
• U. ミトコンドリア/代謝 (9)
• V. 心筋炎、心臓、心筋症 (22)
• W. NLRP3 (15)
• X. 眼、眼科、結膜 (3)
• Y. その他の細胞シグナル伝達 (20)
• Z. PASC、COVID後、長期COVID (22) AA.妊娠、胎児、胎盤 (7) BB.肺、呼吸器 (33)
• CC.レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系 (3) DD.老化/加齢 (3)
• EE.幹細胞 (3)
• FF.合胞体/細胞融合 (10)
• GG.治療薬 (44)
• HH.Toll様受容体 (TLRs) (15)

A. 概要/総説

1. Acevedo-Whitehouse K and R Bruno, “mRNAベースのワクチン療法の潜在的な健康リスク：仮説,” Med. Hypotheses 2023, 171: 111015.

2. Almehdi AM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質：病原性、ワクチン、および潜在的な治療法」, Infection 2021, 49, 5: 855–876.

3. Baldari CT et al., 「免疫回避および病原性におけるSARS-CoV-2 スパイク-ACE2の新たな役割」Trends Immunol. 2023, 44, 6.

4. Bansal S et al., 「最先端：抗体発現前にBNT162b2（ファイザー・ビオンテック）ワクチン接種により誘導されるCOVIDスパイクタンパク質を含む循環エクソソーム：mRNAワクチンによる免疫活性化の新規メカニズム,” J. Immunol. 2021, 207, 10: 2405–2410.

5. Bellucci M et al., “Post-SARS-CoV-2 infection and post-vaccine-related neurological complications share clinical features and the same positivity to anti-ACE2 antibodies,” Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology).

6. Boros LG et al., 「COVID-19 ワクチン接種後のヒト組織および循環における、生化学的に修飾された長寿命のmRNA およびそのフレームシフト型組換えスパイクタンパク質」, Pharmacol Res Perspect 2024, 12, 3: e1218.

7. Brady M et al., 「SARS-CoV-2を標的とする抗体によるスパイクタンパク質の多臓器親和性の抑制」Comm. Biol. 2021, 4, 1318.

8. Cari L et al., 「mRNA ベースのCOVID-19 ワクチンで処理した細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現レベルの相違：実世界におけるワクチンに関する研究」 Vaccines 2023, 11, 4: 879.

9. Cosentino M および Franca Marino、「COVID-19 mRNA ワクチンの薬理学を理解する：スパイクとサイコロを振る？」 Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10881.

10. Fertig TE et al. 「注射部位を超えて：mRNA ワクチンの細胞標的の特定」、J Cell Ident 2024、3、1。

11. Fertig TE et al.、「ワクチン mRNA はワクチン接種 15 日後に血液中で検出可能」、Biomedicines 2022、10、7: 1538。

12. Giannotta G et al. 「COVID-19 mRNA ワクチン：いくつかの有害事象の分子的基盤」、Vaccines 2023、11、4: 747。

13. Gussow AB et al.、「SARS-CoV-2 およびその他のヒトコロナウイルスの病原性のゲノム決定因子」、PNAS 117、2020、26: 15193–15199。

14. Halma MTJ et al., 「スパイクタンパク質関連病態の管理戦略」 Microorganisms 2023、11、5: 1308、

15. Kent SJ et al., 「ヒトにおけるSARS-CoV-2 脂質ナノ粒子 mRNA ワクチンの血液分布」, ACS Nano 2024, 18, 39: 27077-27089.

16. Kowarz E et al., 「ワクチンによるCOVID-19 模倣症候群」 eLife 2022, 11: e74974.

17. Lamprinou M et al., 「COVID-19 ワクチンによる有害事象：潜在的な分子メカニズム」 Immunol. Res. 2023, 71: 356-372.

18. Lehmann KJ、「スパイクベースのCOVID-19 ワクチン接種の安全性に対するSARS-CoV-2 スパイクの影響」、Immunome Res. 2024、20、2: 1000267。

19. Lehmann KJ、「スパイクベースのCovid-19 ワクチンの特定の不耐性プロファイルの推定原因」、Med. Res. Arch 2024、12、9。

20. Lesgard JF et al., 「ウイルス由来および COVID-19 mRNA またはアデノウイルス DNA ワクチンから生産された SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の毒性」, Arch Microbiol Immun 2023, 7, 3: 121- 138.

21. Letarov AV et al., 「遊離 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 粒子は COVID-19 感染の病因に関与している可能性がある」, Biochemistry (Moscow) 2021, 86, 257–261.

22. Nuovo JG et al., 「内皮細胞の損傷は COVID-19の中心的な部分であり、スパイクタンパク質のS1 サブユニットの注射によって誘発されるマウスモデル」, Ann. Diagn. Pathol. 2021, 51, 151682.

23. Pallas RM、「COVID-19 ワクチンの自然免疫および獲得免疫のメカニズム。SARS-CoV-2 ワクチン接種に伴う重篤な有害事象：系統的レビュー」、Vacunas (英語版) 2024、25、2: 285.e1-285.e94。

24. Parry PL et al.、「スパイク病」：COVID-19 スパイクタンパク質は、ウイルスとワクチン mRNAの両方から病原性がある」Biomedicine 2023、11、8: 2287。

25. Pateev I et al. 「RNAワクチンとその産物の生体内分布：ヒトと動物の研究からの証拠」、Biomedicines 2024, 12, 1: 59.

26. Peluso MJ et al., 「COVID-19の急性期後の血漿中抗原の持続性」, Lancet 2024, 24, 6: E345-E347.

27. Rzymski P および Andrzej Fal, 「吸引すべきか、吸引すべきでないか？COVID-19 ワクチンに関する考察」, Pharmacol. Rep 2022, 74: 1223–1227.

28. Saadi F et al., 「スパイク糖タンパク質はコロナウイルスの病原性において中心的な役割を果たしている- m-CoVとSARS-CoV-2の類似点」 Ann Neurosci. 2021, 28 (3-4): 201–218.

29. Sacco K et al., 「小児および小児 COVID-19の多臓器炎症症候群における免疫病理学的特徴」 Nat. Med. 2022, 28: 1050-1062.

30. Scholkmann FとCA May, 「COVID-19、急性後遺症症候群（PACS、『long COVID』）およびCOVID-19ワクチン接種後症候群（PCVS、『post-COVIDvac- syndrome』）：類似点と相違点」, Pathol Res Pract. 2023, 246: 154497.

31. Schwartz L et al., 「COVID-19のスパイクタンパク質の毒性は酸化還元シフト現象である：新しい治療アプローチ」, Free Rad. Biol. Med. 2023, 206: 106–110.

32. Swank Z, et al. 「持続性循環型重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクは、急性コロナウイルス感染症 2019の後遺症と関連している」、Clin. Infect. Dis 2023, 76, 3: e487–e490.

33. Theoharides TC、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ロング COVID 症候群の原因である可能性があるだろうか？」Mol. Neurobiol. 2022, 59, 3: 1850–1861.

34. Theoharides TC および P. Conti, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に注意： 目に見える以上のものがある」 J Biol Reg Homeostat Agents 2021、35、3：833–838。

35. Trougakos IP et al.、「COVID-19 mRNA ワクチンの有害作用：スパイク仮説」 Trends Mol Med. 2022、28、7：542-554。

36. Tyrkalska SD et al., 「懸念されるSARS-CoV-2 変異体のスパイクタンパク質の異なる炎症誘発活性」, Sci. Adv. 2022, 8, 37: eabo0732.

B. ACE2

1. Aboudounya MM and RJ Heads, “COVID-19 and Toll-Like Receptor 4 (TLR4): SARS- CoV-2 May Bind and Activate TLR4 to Increase ACE2 Expression, Facilitating Entry and Causing Hyperinflammation,” Mediators Inflamm. 2021, 8874339.

2. Aksenova AY et al., 「スパイク RBDのアミロイド原性増加および ACE2 へのpH 依存性結合は、SARS-CoV-2 オミクロンの感染力および病原性に寄与している可能性がある、とin silico 研究により示唆される」Int J Mol Sci. 2022, 23, 21: 13502.

3. Angeli F et al., “COVID-19, vaccines and deficiency of ACE2 and other angiotensinases. Closing the loop on the ‘Spike e]ect’,” Eur J. Intern. Med. 2022, 103: 23–28.

4. Baldari CT et al., 「免疫回避および病原性におけるSARS-CoV-2 スパイク-ACE2の新たな役割」, Trends Immunol. 2023, 44, 6.

5. Bellucci M et al., 「SARS-CoV-2 感染後およびワクチン接種後の神経学的合併症は、臨床的特徴および抗 ACE2 抗体の陽性率において共通点がある」, Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology).

6. Devaux CAとL. Camoin-Jau, 「SARS-CoV-2 ワクチン中のウイルススパイクの分子模倣がACE2の暫時的調節障害を引き起こし、SARS-CoV-2 感染に類似した血管機能障害と凝固障害を引き起こす可能性」, Viruses 2023, 15, 5: 1045.

7. Foster K et al., 「要約 111: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質注射後のヒト化 ACE2 ノックインマウスにおけるロサルタン投与前/投与後の脳血管への影響」、Stroke 2023、54。

8. Gao X et al., 「スパイク介在性ACE2ダウンレギュレーションはSARS-CoV-2感染の病態形成に関与していた」, J. Infect. 2022, 85, 4: 418–427.

9. Jabi MSA et al., 「要約 53: Covid-19 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおいて脳血管の希薄化を引き起こし、認知機能を悪化させる」Stroke 2022, 53.

10. Kato Y et al., 「TRPC3-Nox2 タンパク質複合体の形成は、ACE2のアップレギュレーションを通じて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞機能障害のリスクを高める」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1: 102.

11. Ken W et al., 「低線量放射線療法は、ヒト気管支上皮細胞におけるCOVID-19 ウイルススパイクタンパク質によるACE2 抑制および炎症性サイトカインの誘導を弱める」, Int J Radiat Biol. 2022, 98, 10: 1532-1541.

12. Lei Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は ACE 2の発現低下により内皮機能を損なう」, Circulation Research 2021, 128, 9: 1323–1326.

13. Lu J and PD Sun, “SARS-CoV-2スパイクタンパク質のACE2カルボキシペプチダーゼ活性に対する高親和性結合,” J. Biol. Chem 2020, 295, 52: p18579-18588.

14. Maeda Y et al., 「ACE2をダウンレギュレートするSARS-CoV-2 変異体のスパイクタンパク質の差別的能力」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 2: 1353.

15. Magro N et al., 「COVID-19の致死例における中枢神経系微小血管のACE2 陽性内皮細胞によるスパイクエンドサイトーシスと血液脳関門の破壊との関連性」、『COVID-19 患者の脳における血液脳関門の破壊の検出、ただし SARS-CoV-2の脳浸透の証拠なし』に対する科学的コメント、Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.

16. Montezano AC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ウイルスの複製とは無関係にACE2を介して内皮の炎症を誘発する」Sci Rep. 2023, 13, 1: 14086.

17. Satta S et al., 「人工ナノリポソーム-ヒト ACE2 デコイは、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症を中和する」Theranostics 2022, 12, 6: 2639–2657.

18. Solopov et al., 「アルコールは肺のアンジオテンシン変換酵素 2の発現を増加させ、K18-hACE2 トランスジェニックマウスにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクタンパク質サブユニット 1による急性肺損傷を悪化させる」, Am J Pathol 2022, 192, 7: 990-1000.

19. Sui Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、マカク肺気管支肺胞洗浄液由来の初代細胞において ACE2 および I 型インターフェロンの発現を抑制する」, Front. Immunol. 2021, 12.

20. テッツ Gとヴィクター・テッツ, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のプリオン様ドメインは変異株間で異なり、ACE2に対する親和性の変化を可能にする」, Microorganisms 2025, 10, 2: 280.

21. Vargas-Castro R et al., 「カルシトリオールは、ACE2 および TMPRSS2の発現をダウンレギュレートすることにより、ヒト栄養膜細胞におけるSARS-CoV スパイクによる炎症を予防する」, J Steroid Biochem Mol Biol 2025, 245: 106625.

22. Youn JY et al., 「COVID-19に対するエストロゲンの治療的応用：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および IL-6によるACE2 依存性 NOX2 活性化、ROS 産生、および MCP-1 アップレギュレーションの減弱」Redox Biol. 2021, 46: 102099.

23. Zhang S et al., 「SARS-CoV-2 は血小板 ACE2に結合して COVID-19の血栓症を促進する」, J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 120: 120.

C. アミロイド、プリオン様特性

1. Aksenova AY et al., 「Spike RBDのアミロイド形成能の増加および ACE2 へのpH 依存性結合は、in silico 研究で示唆されているように、SARS-CoV-2 オミクロンの伝染性および病原性に寄与している可能性がある」Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 21: 13502.

2. Cao S et al., 「スパイクタンパク質断片はアルツハイマー病のアミロイド形成を促進する」, ACS Appl. Mater. Interfaces 2023, 15, 34: 40317-40329.

3. Chakrabarti SS et al., 「ChAdOx1 nCoV-19 ワクチン接種後に発症した急速進行性認知症と非対称性硬直」, Aging Dis. 2022, 13, 3: 633-636.

4. Freeborn J, 「変性したスパイクタンパク質が複雑なCOVID-19症状を説明する可能性」, Medical News Today, 2022年5月26日, https://www.medicalnewstoday.com/articles/misfolded-spike-protein-could- explain-complicated-covid-19-symptoms

5. Idrees DとVijay Kumar, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とアミロイド生成タンパク質との相互作用：神経変性への潜在的ヒント」, Biochemical and Biophysical Research Communications 2021, 554 : 94–98.

6. Hillard P et al., 「要約 WP400: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、hACE2 マウスにおける脳血管炎症の増加を通じて、アルツハイマー病関連認知症を加速させる」Stroke 2025, 56.

7. Ma G et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S2 サブユニットは、COVID-19 神経障害において γ-セクレターゼを調節し、アミロイド-βの産生を促進する」, Cell Discov 2022, 8, 99.

8. Nahalka J、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの1-L 転写」、Int. J. Mol. Sci. 2024、25、8: 4440。

9. Nyström S、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のアミロイド生成」、J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 8945–8950.

10. Petrlova J et al., “SARS-CoV-2 spike protein aggregation is triggered by bacterial lipopolysaccharide,” FEBS Lett. 2022, 596:2566–2575.

11. Petruk G et al., 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質は細菌のリポ多糖と結合し、プロ炎症活性を増強する」, J. Mol. Cell Biol. 2020, 12: 916-932.

12. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

13. Tetz GとVictor Tetz, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のプリオン様ドメインは変異株間で多様性を示し、ACE2 への親和性変化を可能にする」, Microorganisms 2022, 10, 2: 280,

14. Wang J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 ドメインは、シナプシン病の細胞モデルにおいて α-シヌクレインのリン酸化および凝集を促進する」, Mol Neurobiol. 2024, 61, 4: 2446-2458.

D. 自己免疫

1. Anft M et al., 「E]ect of immunoadsorption on clinical presentation and immune alterations in COVID-19–induced and/or aggravated ME/CFS（COVID-19によって誘発および/または悪化した ME/CFSの臨床症状および免疫変化に対する免疫吸着療法の効果）」、Mol. Ther. 2025、33、6: 2886-2899。

2. Chen Y et al., 「COVID-19 ワクチン接種後に新たに発症した自己免疫現象」Immunology 2022, 165, 4: 386-401.

3. Cheng MY et al., 「COVID-19 ワクチンに関連する中枢神経系の炎症性脱髄疾患に関する臨床研究」, Diseases 2024, 12, 3: 60.

4. Diaz M et al., 「SARS-CoV-2 スパイクペプチドの分析により、潜在的に病原性のある自己抗体を誘発する高度に保存された領域が明らかになった：パンコロナウイルスワクチン開発への示唆」, Front. Immunol. 2025、16 (Sec. B Cell Biology)。

5. Elrashdy F et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の血栓性イベントの自己免疫の根源」, Autoimmun. Rev. 2021, 20, 11: 102941.

6. Heil M, 「COVID-19 および mRNA ベースのワクチン接種後の自己 DNAによる炎症：COVID-19 以外の病態への教訓」, Front. Immunol., 2023, 14.

7. Kanduc D, 「分子模倣を介した抗SARS-CoV-2免疫応答からCOVID-19へ」, Antibodies 2020, 9, 3: 33.

8. Kanduc DとY Shoenfeld, 「SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質と哺乳類プロテオーム間の分子模倣：ワクチンへの影響」, Immunol Res 2020, 68: 310-313.

9. Lee AR et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は炎症性サイトカインの活性化を促進し、関節リウマチを悪化させる」Cell Commun Signal. 2023、21、1: 44。

10. Nunez-Castilla J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクとヒトタンパク質間の分子模倣による潜在的な自己免疫」, Viruses 2022, 14, 7: 1415.

11. Polykretis P et al., 「末期分化組織におけるCOVID-19 遺伝子ワクチンによって引き起こされる自己免疫性炎症反応」, Autoimmunity 2023, 56: 2259123.

12. Rodriguez Y et al., 「COVID-19の交差点にある自己炎症および自己免疫状態」, J. Autoimmun. 2020, 114: 102506.

13. Vojdani AとD Kharrazian, 「SARS-CoV-2とヒト組織間の潜在的な抗原交差反応性：自己免疫疾患の増加との関連性」, Clin Immunol. 2020, 217: 108480.

14. Vojdani A et al., 「組織抗原を有するSARS-CoV-2 タンパク質に対するヒトモノクローナル抗体の反応：自己免疫疾患への影響」, Front. Immunol. 2021, 11 (Sec. Autoimmune and Autoinflammatory Disorders).

E. 血圧/高血圧

1. Angeli F et al., 「急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 およびコロナウイルス感染症 2019 ワクチンが血圧に及ぼすスパイク効果」, Eur J Intern Med. 2023, 109: 12-21.

2. Sun Q et al., 「SARS-coV-2 スパイクタンパク質 S1 への曝露は、中枢神経炎症および酸化ストレスを促進することにより、ラットにおけるアンジオテンシン IIによる高血圧の発症リスクを高める」Neurochem. Res. 2023, 48, 3016–3026.

F. CD147

1. Avolio E et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は CD147 受容体を介したシグナル伝達により、ヒトの心臓周皮細胞機能を破壊する：COVID-19 微小血管疾患の潜在的な非感染性メカニズム」」Clin. Sci. 2021, 135, 24: 2667– 2689.

2. Loh D, 「cd147 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合による酸化溶血および心筋損傷の予防および軽減におけるメラトニンの可能性」, Melatonin Research 2020, 3, 3: 380-416.

3. Maugeri N et al., “Unconventional CD147-Dependent Platelet Activation Elicited by SARS-CoV-2 in COVID-19,” J. Thromb. Haemost. 2021, 20, 2: 434–448.

G. 細胞膜の透過性、バリア機能障害

1. Asandei A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットによる非受容体媒介の脂質膜透過化」, ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 50: 55649–55658.

2. Biancatelli RMLC, et al. 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Kappa18-hACE2 トランスジェニックマウスにCOVID-19 様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞にバリア機能障害を誘発する」 Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2021, 321: L477– L484.

3. Biering SB et al., 「SARS-CoV-2 スパイクはインテグリンおよび TGF-βシグナル伝達を介してバリア機能障害および血管漏出を引き起こす」 Nat. Commun. 2022, 13: 7630.

4. Buzhdygan TP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト血液脳関門の2D 静的および 3D マイクロ流体 in vitro モデルにおけるバリア機能を変化させる」Neurobiol. Dis. 2020, 146: 105131.

5. Cappalletti G et al., 「iPSC 由来のヒト皮質オルガノイドは、SARS-CoV-2 感染およびスパイクタンパク質曝露後に細胞恒常性の著しい変化を示す」、FASEB J 2025 39, 4: e70396。

6. Chaves JCS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対するAPOE3 および APOE4 血液脳関門細胞タイプの細胞因子反応の差異」, J. Neuroimmune Pharmacol. 2024, 19, 22.

7. Correa Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はモデル膜から脂質を除去し、高密度リポタンパク質の脂質交換能力を妨害する」, J. Colloid Interface Sci. 2021, 602: 732-739.

8. DeOre BJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は RhoA 活性化を介して血液脳関門の完全性を破壊する」, J Neuroimmune Pharmacol. 2021, 16, 4:722-728. Doi: https://doi.org/10.1007/s11481-021-10029-0

9. Fajloun Z et al., “COVID-19 and Ehlers-Danlos Syndrome: The Dangers of the Spike Protein of SARS-CoV-2,” Infect. Disord. Drug Targets 2023, 23, 3: 26-28.

10. Guo Y and V Kanamarlapudi, “Molecular Analysis of SARS-CoV-2 Spike Protein- Induced Endothelial Cell Permeability and vWF Secretion,” Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 6: 5664.

11. Luchini A et al., 「中性子反射率測定により明らかになった SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による脂質二重層の分解」, Sci. Rep. 2021, 11: 14867.

12. Luo Y et al., 「SARS-Cov-2 スパイクは CEACAM5とガレクチン-9の相互作用を通じて腸のバリア機能障害を誘発する」, Front. Immunol. 2024, 15.

13. Magro N et al., 「致死的なCOVID-19における中枢神経系の微小血管内 ACE2 + 内皮細胞によるスパイクエンドサイトーシスと血液脳関門の破壊との相関。COVID-19 患者の脳における血液脳関門の破壊の検出に関する科学的解説、SARS-CoV-2の脳への侵入の証拠はない」, Acta Neuropathol. 2024、147、1: 47。

14. Raghavan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮バリアの完全性を維持する接合タンパク質の分解を誘発する」 Front. Cardiovasc.

Med. 2021、8、687783。

15. Ruben ML et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Κ18-hACE2 トランスジェニックマウスにCOVID-19と同様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞にバリア機能障害を誘発する」 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021, 321, 2: L477-L484.

16. Yang K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは細胞内カルシウムの恒常性を乱し、肺血管内皮細胞を損傷する」, Signal Transduct. Target. Ther. 2023, 8, 276.

H. 脳、脳血管、神経、血液脳関門、認知

1. Bellucci M et al., 「SARS-CoV-2 感染後およびワクチン接種後の神経学的合併症は、臨床的特徴および抗 ACE2 抗体に対する陽性反応を共通して示す」 Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology).

2. Burnett FN et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、RAAS および TLR シグナル伝達活性化を通じて、糖尿病 hACE2 マウスにおける脳血管合併症を悪化させる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24、22: 16394。

3. Choi JY et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 サブユニットタンパク質によるベータセクレターゼ 1 (BACE1)の増加は、ヒトの脳血管細胞を損傷する」 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022, 625, 20: 66-71.

4. Clough E et al., 「SARS-COV2 スパイクタンパク質で処理したヒトミクログリアにおけるミトコンドリアダイナミクス：神経 COVID への影響」, J. Neuroimmune Pharmacol. 2021, 4, 16: 770–784.

5. Coly M, et al., 「Comirnaty(c) (Pfizer-BioNTech COVID-19) ワクチン接種後の亜急性単肢根神経叢神経障害：症例報告」, Revue Neurologique 2023, 179, 6: 636-639.

6. DeOre BJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は RhoA 活性化を介して血液脳関門の完全性を破壊する」, J Neuroimmune Pharmacol. 2021, 16, 4: 722-728. Doi: https://doi.org/10.1007/s11481-021-10029-0

7. Erdogan MA, 「胎内でのSARS-CoV-2スパイクタンパク質曝露が雄新生児ラットに自閉症様神経行動変化を引き起こす」, J Neuroimmune Pharmacol. 2023, 18, 4: 573-591.

8. Erickson MA et al., 「非複製型 SARS-CoV-2 および S1 変異体の血液脳関門透過は、アルツハイマー病のマウスモデルで顕著になる神経炎症を誘発する」, Brain Behav Immun 2023, 109: 251-268.

9. Fontes-Dantas FL, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質はTLR4を介した長期的な認知機能障害を引き起こし、マウスにおいてCOVID-19後症候群を再現する」, Cell Reports 2023, 42, 3: 112189.

10. Foster K et al., 「要約 111: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質注射後のヒト化 ACE2 ノックインマウスにおけるロサルタン投与前/投与後の脳血管への影響」, Stroke 2023, 54.

11. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 構造タンパク質の免疫原性を探る：COVID-19の神経炎症および神経学的後遺症の媒介におけるPAMP:TLR シグナル伝達」, Brain Behav Immun 2023, 111.

12. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 S1 サブユニットは、遠隔免疫刺激に対する神経炎症、生理学的、および行動反応の長期的なプライミングを引き起こす：コルチコステロイドの役割」, Brain Behav. Immun. 2024, 121: 87-103.

13. Heath SP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおいて血栓塞栓性脳血管合併症を悪化させる」 Transl Stroke Res. 2024.

14. Hillard P et al., 「要約 WP400: SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、hACE2 マウスにおける脳血管炎症の増加を通じて、アルツハイマー病関連認知症を加速させる」 Stroke 2025, 56.

15. Jabi MSA et al., 「要約 53: Covid-19 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおいて脳血管の希薄化を引き起こし、認知機能を悪化させる」、Stroke 2022、53。

16. Khaddaj-Mallat R et al., 「SARS-CoV-2 はスパイクタンパク質を介して脳周皮細胞の血管および免疫機能を調節する」, Neurobiol. Dis. 2021, 161, 105561.

17. Kim ES et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、脳内皮細胞における分子輸送および代謝機能に病理学的変化を誘発する」, Viruses 2021, 13, 10: 2021.

18. Lykhmus O et al., 「SARS-Cov-2 スパイクタンパク質の674–685 断片による免疫は、神経炎症を誘発し、エピソード記憶を損なうマウス」Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022, 622: 57–63.

19. Magro N et al., 「致死的なCOVID-19における血液脳関門の破壊は、中枢神経系の微小血管におけるACE2 + 内皮細胞によるスパイクのエンドサイトーシスと相関している。COVID-19 患者の脳における血液脳関門の破壊の検出、しかし SARS-CoV-2の脳への侵入の証拠はない」に関する科学的解説、Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.

20. Oh J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、非細胞自律性海馬神経細胞死を介してマウスに認知障害および不安様行動を誘発する」Scientific Reports 2022, 12, 5496.

21. Oka N et al., 「SARS-CoV-2 S1 タンパク質は、脳内アセチルコリンの産生を減少させることにより脳炎症を引き起こす」, iScience 2023, 26, 6: 106954.

22. Ota N et al., 「脳動脈におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現：mRNA ワクチン接種後の出血性脳卒中への影響」, J. Clin. Neurosci. 2025, 136: 111223.

23. Peluso MJ et al., 「COVID-19の神経由来エキソソームにおけるSARS-CoV-2 およびミトコンドリアタンパク質」, Ann Neurol 2022, 91, 6: 772-781.

24. Petrovszki D et al., 「ヒト細胞培養モデルシステムと光バイオセンシングの組み合わせにより明らかにされたSARS-CoV-2スパイクタンパク質の血液脳関門透過性」, Biomedicines 2022, 10, 1: 188.

25. Posa A、「スパイクタンパク質関連タンパク質病：スパイク病の神経学的側面を中心に」、Ann Anat. – Anatomischer Anzeiger 2025、260: 152662。

26. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

27. Suprewicz L et al., 「SARS-CoV-2 およびそのスパイクタンパク質に対する血液脳関門の反応」, Neurol. Neurochir Pol. 2023, 57: 14–25.

28. Suprewicz L et al., 「組換えヒト血漿ゲルソリンは、SARS-CoV-2 ウイルスのスパイクタンパク質によって誘発される血液脳関門の透過性亢進を逆転させる」J Neuroinflamm. 2022, 19, 1: 282.

29. Wu ML et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす」, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2024, 14.

I. 臨床病理

1. Baumeier C et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の心筋内炎症：心内膜生検で証明された症例シリーズ」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23: 6940.

2. Burkhardt A, 「病理学会議：ワクチン誘発性スパイクタンパク質産生が脳、臓器などで証明された」, Report24.news. 2022, https://report24.news/pathologie-konferenz-impfinduzierte-spike-produktion-in- gehirn-u-a-organen-nun-erwiesen/

3. Codoni G et al., 「SARS-CoV-2 ワクチン接種後の急性肝障害の組織学的および血清学的特徴」 JHP Rep. 2023, 5, 1: 100605.

4. Craddock V et al., 「COVID-19の急性期後の後遺症を有する個人における可溶性および細胞外小胞関連スパイクタンパク質の持続的循環」, J Med. Virol. 2023, 95, 2: e28568.

5. De Michele M et al., 「COVID-19 患者から採取した血栓におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の証拠」, J. Hematol. Oncol. 2022, 15, 108.

6. De Sousa PMB et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後の致命的な心筋炎：症例報告および鑑別診断のレビュー」, Vaccines 2024, 12, 2: 194.

7. Gamblicher T et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、凍瘡様皮膚病変の内皮細胞およびエクリン細胞の両方に存在する」, J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 1, 10: e187-e189.

8. Gawaz A et al., 「SARS-CoV-2による血管炎性皮膚病変は、オートファゴソームにおけるスパイクタンパク質の大量沈着と関連している」, J Invest Dermatol. 2024, 144, 2: 369-377.e4.

9. Hulscher N et al., 「COVID-19 ワクチンによる致死的な心筋炎の症例における剖検所見」ESC Heart Failure 2024.

10. Ko CJ et al.、「皮膚ペニオティック病変における抗 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とRNAの染色不一致は、切断されたスパイクタンパク質の血管内皮沈着を示唆している」、J. Cutan Pathol 2021、48、1: 47–52。

11. Magen E et al.、「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチン関連筋炎のまれな症例の臨床的および分子的特徴」Vaccines 2022、10: 1135。

12. Magro N et al.、「血脳関門の破壊は、致命的なCOVID-19における中枢神経系の微小血管内皮細胞によるACE2 +によるスパイクエンドサイトーシスと相関している。『COVID-19患者脳における血液脳関門の破壊の検出、ただしSARS-CoV-2の脳内浸透の証拠なし』に関する科学的コメント,” Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.

13. Matschke J et al., 「ドイツにおけるCOVID-19 患者の神経病理：死後症例シリーズ」, Lancet Neurol. 2020, 19, 11: 919-929.

14. Mörz M, 「症例報告：COVID-19に対するBNT162b2 mRNAワクチン接種後の多発性壊死性脳炎と心筋炎」, Vaccines 2022, 10, 10: 1651.

15. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

16. Sano H et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」J. Dermatol. 2023, 50: 1208–1212.

17. Sano S et al., 「mRNA ワクチン接種後に女性に見られた反復性汗疹様病変の汗腺および汗腺で SARS-CoV-2 スパイクタンパク質が検出された」J. Dermatol. 2024, 51, 9: e293-e295.

18. Santonja C et al., 「COVID-19 凍瘡様病変：ポリメラーゼ連鎖反応陰性患者における血管内皮および汗腺上皮におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の免疫組織化学的証明

gland epithelium in a polymerase chain reaction-negative patient,” Br J Dermatol. 2020, 183, 4: 778-780.

19. Soares CD et al., 「COVID-19の初期症状としての口腔小水疱性病変：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の免疫組織化学的検出」, Br. J. Dermatol. 2021, 184, 1: e6.

20. Wu H et al., 「COVID-19 から回復した妊婦の胎盤におけるSARS-CoV-2 残留および免疫反応の持続を示唆する分子的証拠

COVID-19」, Cell Prolif. 2021, 54, 9: e13091.

21. Yamamoto M et al., 「mRNA COVID-19 ワクチン接種後の水痘帯状疱疹ウイルス持続感染は、病変部にコード化されたスパイクタンパク質の存在と関連していた」, J. Cutan Immunol. Allergy. 2022: 1-6.

22. Yonker LM et al., “Circulating Spike Protein Detected in Post–COVID-19 mRNA Vaccine Myocarditis,” Circulation 2023, 147, 11.

23. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」, J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

J. 凝固、血小板、ヘモグロビン

1. Al-Kuraishy HM et al., 「SARS-CoV-2 感染患者の血液粘度の変化」, Front. Med. 2022, 9: 876017.

2. Al-Kuraishy HM et al., 「COVID-19における溶血性貧血」, Ann. Hematol. 2022、101: 1887–1895。

3. Appelbaum K et al., “SARS-CoV-2 spike-dependent platelet activation in COVID-19 vaccine-induced thrombocytopenia,” Blood Adv. 2022, 6: 2250–2253.

4. Becker RC et al., 「COVID-19 血栓：病理学的、機械的、表現型の特徴と管理の区別」 J. Thromb. Thrombolysis 2025, 58: 15-49.

5. Boschi C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は血球凝集を誘発する：COVID-19の罹患率および治療、ならびにワクチンの副作用への影響」, Int. J. Biol. Macromol. 2022、23、24: 15480、

6. Bye AP et al., 「抗 SARS-CoV-2 スパイク IgGの異常な糖鎖形成は、血小板に対する血栓形成刺激である」, Blood 2021, 138, 6: 1481–9.

7. Carnevale R et al., 「SARS-CoV-2 感染におけるToll 様受容体 4 依存性血小板関連血栓症」, Circ. Res. 2023, 132, 3: 290– 305.

8. Cossenza LC et al., 「β-サラセミア患者における赤芽球前駆細胞におけるエリスロポエチンによるグロビン遺伝子発現に対するSARS-CoV-2 スパイクタンパク質および BNT162b2 ワクチンの阻害効果」Exp. Hematol. 2024, 129, 104128.

9. De Michele M et al., 「ワクチン誘発性免疫血栓性血小板減少症：ChAdOx1 nCoV-19ワクチンにコード化された可溶性SARS-CoV-2スパイクタンパク質の病因的役割の可能性」Haematologica 2022, 107, 7: 1687–92.

10. Elrashdy F et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の血栓性事象の自己免疫の根源」 Autoimmun. Rev. 2021, 20, 11: 102941.

11. Gasparello J et al., 「MARTINI 粗視化分子動力学によるヘモグロビンとSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の受容体結合ドメインとの相互作用の評価」, Int. J. Biol. Macromol., 2023, 253: 127088.

12. Grobbelaar LM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 は、線維素溶解に抵抗性のあるフィブリン（ogen）を誘導する：COVID-19における微小血栓形成への影響」Biosicence Reports 2021, 41, 8: BSR20210611.

13. Heath SP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヒト化 ACE2 マウスモデルにおいて血栓塞栓性脳血管合併症を悪化させる」, Transl Stroke Res. 2024.

14. Iba T and JH Levy, “The roles of platelets in COVID-19-associated coagulopathy and vaccine-induced immune thrombotic thrombocytopenia,” Trends Cardiovasc Med. 2022, 32, 1: 1-9.

15. Huynh TV et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、NLRP3 インフラマソームおよび NF-κB シグナル伝達を介して心臓の線維化を活性化させる」Cells 2024, 13, 16: 1331.

16. Iba T and JH Levy, “COVID-19関連凝固障害およびワクチン誘発性免疫性血栓性血小板減少症における血小板の役割,” Trends Cardiovasc Med. 2022, 32, 1: 1-9.

17. Jana S et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

18. Kim SY et al., 「ヘパリンと重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) スパイク糖タンパク質結合相互作用の特性評価」, Antivir Res. 2020, 181: 104873.

19. Kircheis R, 「SARS-CoV-2ワクチン接種後の凝固障害は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質とアデノウイルスベクター誘発シグナル伝達経路の複合効果に起因する可能性がある」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 19: 10791.

20. Kuhn CC et al. 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による血小板変形の直接的な低温電子顕微鏡観察」 Nat. Commun. 2023, 14, 620.

21. Li T et al., 「血小板は SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症性単球の活性化を媒介する」 J. Clin. Invest. 2022, 132, 4: e150101.

22. Maugeri N et al., 「COVID-19におけるSARS-CoV-2による非従来型のCD147 依存性血小板活性化」, J. Thromb. Haemost. 2021, 20, 2: 434–448,

23. Ota N et al., 「脳動脈におけるSARS-CoV-2スパイクタンパク質の発現：mRNAワクチン接種後の出血性脳卒中への影響」, J. Clin. Neurosci. 2025, 136: 111223.

24. Passariello M et al., 「SARS-CoV-2のスパイク RBDと血小板因子 4の相互作用：血栓症の病因に関する新たな知見」 Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 8562.

25. Perico L et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は微小血管内皮細胞および補体系を活性化し、血小板凝集を引き起こす」 Front. Immunol. 2022, 13, 827146.

26. Roytenberg R et al., 「チミジンホスホリラーゼは、K18-hACE2TG マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による血栓形成を増強する」, Thromb. Res. 2024, 244, 8: 109195.

27. Russo A, et al., 「赤血球の機能に対するCOVID-19の影響：赤血球の生化学的影響および形態機能的側面」, Int. J. Mol.

Sci. 2022, 23, 4: 2171.

28. Ryu JK et al., 「フィブリンは COVID-19における血栓炎症および神経病態を促進する」,

Nature 2024, 633: 905-913.

29. Scheim, DE. 「致命的な抱擁：SARS-CoV-2スパイクタンパク質の22番目のN-グリコシル化部位を介した赤血球凝集、赤血球表面のシアルグリコプロテイン、および抗体」 Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 5: 2558.

30. Scheim DE et al. 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質から血液および内皮細胞へのシアル化糖鎖結合がCOVID-19の重症化を支配する」、Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 23: 17039.

31. Sirsendu J et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 16: 9041.

32. Zhang S et al., 「SARS-CoV-2 は血小板 ACE2に結合して COVID-19の血栓症を促進する」, J. Hematol. Oncol. 2020, 13, 120: 120.

33. Zhang Z et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、合胞体によるリンパ球の排除を指示する」, Cell Death Difler. 2021, 28, 2765–2777.

34. Zheng Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ヘパラン硫酸と競合的に結合することにより血液凝固および血栓症を引き起こす」, Int. J. Biol. Macromol. 2021, 193: 1124–1129.

35. Zhu W et al., 「重症 COVID-19におけるスパイクタンパク質の受容体結合ドメインを標的とする血栓形成性抗体」, Blood 2025, 145, 6: 635-647.

K. サイトカイン、ケモカイン、インターフェロン、インターロイキン

1. Alghmadi A et al., 「mRNA ワクチン接種を受けた若年成人における循環サイトカインプロファイルの変化：1 年間の追跡調査」, Immun. Inflamm. Dis. 2025, 13, 4: e70194.

2. Ao Z et al., 「SARS-CoV-2 デルタスパイクタンパク質はウイルスの融合能および炎症性サイトカイン産生を強化する」, iScience 2022, 25, 8: 104759.

3. Azzarone B et al., 「可溶性 SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質：いくつかの潜在的な病原性効果について」 Front. Immunol. 2025, 16 (Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity).

4. Chaves JCS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対するAPOE3 および APOE4 血液脳関門細胞タイプのサイトカイン反応の差異」, J. Neuroimmune Pharmacol. 2024, 19, 22.

5. Chittasupho C et al., 「ナノクルクミンによるA549 肺上皮細胞におけるNLRP3 インフラマソーム機構およびサイトカイン放出を介したスパイク糖タンパク質 S1の標的化」, Pharmaceuticals (Basel) 2023, 16, 6: 862.

6. Das T et al., 「Asn331 および Asn343におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質のN-グリコシル化は、スパイク-ACE2 結合、ウイルス侵入、および IL-6の調節に関与している」、Microbiol. Immunol. 2024, 68, 5: 165-178.

7. Duarte C, 「M-CSF および IL-34 で分化させたマクロファージに対する組換えスパイクタンパク質/SARS-CoV-2の年齢依存的効果、」 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 546: 97–102.

8. Forsyth CB et al., 「SARS-CoV-2 S1スパイクタンパク質はヒト肺細胞におけるMAPKおよびNF-κB活性化を促進し、ヒト肺および腸上皮細胞における炎症性サイトカイン産生を誘導する,” Microorganisms 2022, 10, 10: 1996.

9. Freitas RS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは、インターフェロン調節因子 3を標的として、先天性抗ウイルス免疫を阻害する」, Front Cell Infect Microbiol. 2021, 11: 789462.

10. Gasparello J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン-8のin vitro 誘導は、気管支上皮 IB3-1 細胞において miR-93-5p agomiRによって阻害される」Int. Immunopharmacol. 2021, 101: 108201.

11. Gasparello J et al., 「スルフォラファンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質への曝露により気管支上皮 IB3-1 細胞で誘導されるインターロイキン-6 およびインターロイキン-8の発現を阻害する」Phytomedicine 2021, 87: 153583.

12. Ghazanfari D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるケモカイン CXCL10の誘導に関するメカニズムの洞察」, Sci. Rep. 2024, 14: 11179.

13. Gracie NP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞シグナル伝達」、Microbiology Australia 2024、45、1: 13-17。

14. Gu T et al., 「マウスモデルにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質によって誘導されるサイトカインシグネチャー」、Front. Immunol.、2021 (Sec. Inflammation)。

15. Jugler C et al, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン 6 シグナル伝達は、植物由来の抗インターロイキン 6 受容体モノクローナル抗体によって阻害される」

Vaccines 2021, 9, 11: 1365. https://doi.org/10.3390/vaccines9111365
16. Kawata D et al., “SARS-CoV-2の変異株に由来する変異スパイクタンパク質の多様な炎症誘発能,” Cytokine 2024, 178: 156592.

17. Lee AR et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は炎症性サイトカインの活性化を促進し、関節リウマチを悪化させる」Cell Commun Signal. 2023, 21, 1: 44.

18. Liang S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はミトファジーの低下を介して IL-18による心肺炎症を誘発する」, Signal Transduct Target Ther 2023, 8, 103.

19. Liu T et al., 「RS-5645 は、肺の微生物叢を調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および LPSによって誘発される炎症性サイトカインの嵐を緩和する」Int. J. Biol. Sci. 2021, 17, 13: 3305–3319.

20. Liu X et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞融合は、cGAS-STING 経路およびインターフェロン応答を活性化する」, Sci Signal. 2022, 15, 729: eabg8744.

21. Niu C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、T 細胞を刺激して IL-2の産生を増加させることにより、サイトカイン放出症候群を誘発する」, Front. Immunol. 2024, 15: 1444643.

22. Norris B et al., 「SARS-CoV-2による免疫血栓症およびサイトカイン調節異常でスパイクタンパク質中のグルタチオンを評価」Antioxidants 2024, 13, 3: 271.

23. Olajide OA et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 S1によるヒト末梢血単核細胞における過剰なサイトカイン産生の誘導およびデキサメタゾンによるその抑制」, Inflammation 2021, 44: 1865–1877.

24. Park YJ et al., 「D-ダイマーおよび CoV-2 スパイク免疫複合体は、単球におけるPGE2 および炎症誘発性サイトカインの産生に寄与する」PLoS Pathog.、2022、18、4: e1010468。

25. Patra T et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、上皮細胞におけるアンジオテンシン II 受容体シグナル伝達を活性化することにより、IL-6 トランスシグナル伝達を促進する」PLoS Pathog. 2020, 16: e1009128.

26. Samsudin S et al., 「過剰な炎症カスケードにおける細菌リポ多糖の送達システムとしてのSARS-CoV-2 スパイクタンパク質」, J. Mol. Biol. 2022, 14, 9: mjac058.

27. Schroeder JT および AP Bieneman, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質のS1サブユニットは、COVID-19に関連するサイトカインの産生を誘導するヒト単球を活性化させる：ガレクチニン-3との関連性,” Front Immunol. 2022, 13: 831763.

28. Sebastio AI et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質由来のRBMを含む CuMV VLP は、樹状細胞の活性化とTh1 偏位を促進する」Pharmaceutics 2023, 15, 3: 825.

29. Sharma VK et al., 「ナノクルクミンは、上皮細胞におけるMAPK/NF-κB シグナル伝達を不活性化することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるサイトカインストームを強力に抑制する」ACS Appl. Bio Mater. 2022, 5, 2: 483–491.

30. Sui Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、マカク肺気管支肺胞洗浄液由来の初代細胞におけるACE2 および I 型インターフェロンの発現を抑制する」 Front. Immunol. 2021, 12.

31. Tsilioni I et al., 「ノビレチンとエリオディクチオールは、LPS、SARS-CoV-2スパイクタンパク質、およびオクラトキシンA刺激によるヒトミクログリアからのIL-1β、CXCL8、IL-6、およびMMP-9の放出を抑制する」、Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 2: 636.

32. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびその受容体結合ドメインは、ヒトミクログリア細胞上の異なる受容体の活性化を介して、さまざまな炎症誘発性メディエーターの放出を刺激する」, Mol Neurobiol. 2023, 60, 11: 6704–14.

33. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、IL-33によって増強され、ヒト肥満細胞からのキマーゼ、トリプターゼ、および IL-1βの分泌を刺激する」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11: 9487.

34. Youn JY et al., 「COVID-19に対するエストロゲンの治療的応用：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および IL-6によるACE2 依存性 NOX2 活性化、

ROS 産生、および内皮細胞におけるMCP-1のアップレギュレーションの減弱」Redox Biol. 2021, 46: 102099.

35. Zhang Q et al., 「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 膜 (M) およびスパイク (S) タンパク質は、宿主 I 型インターフェロン反応を阻害する」, Front Cell Infect Microbiol 2021, 11: 766922.

36. Zhang RG et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは、ヒト気管支上皮において ATP/P2Y2 および ERK1/2 シグナル伝達経路を介して IL-6 および IL-8の放出を促進する」Mol. Immunol. 2024, 167: 53-61.

L. 内皮

1. Bhargavan BとGD Kanmogne, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質と細胞間コミュニケーションは、ヒト肺微小血管内皮細胞と好中球において TFPIを阻害し、血栓形成因子を誘導する：COVID-19 凝固障害の病態生理学的意義」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10436.

2. Biancatelli RMLC, et al. 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Kappa18-hACE2 トランスジェニックマウスにおいて COVID-19 様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞においてバリア機能障害を誘発する」 Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2021, 321: L477– L484.

3. Castro-Robles B et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ブースターワクチンに対する内皮マーカーの明確な反応パターンは、スパイク特異的 IgG 抗体の産生と関連している」 Front. Immunol. 2025, 15 （Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics）。

4. Du Preez HN et al., “COVID-19 vaccine adverse events: Evaluating the pathophysiology with an emphasis on sulfur metabolism and endotheliopathy,” Eur J Clin Invest. 2024, 54, 10: e14296.

5. Gamblicher T et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、凍瘡様皮膚病変の内皮細胞およびエクリン細胞の両方に存在する」 J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020, 1, 10: e187-e189.

6. Gultom M et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がヒト内皮細胞に及ぼす持続的な血管炎症効果」, Inflammation 2024.

7. Guo YとV Kanamarlapudi, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質誘発性内皮細胞透過性とvWF分泌の分子解析」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 6: 5664.

8. Jana S et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの影響を弱めない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

9. Kulkoviene G et al., 「ヒト肺微小血管、冠動脈内皮細胞および気管支上皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインに対するミトコンドリア、酸化ストレスおよび炎症反応の差異」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25、6: 3188。

10. Marrone L et al., 「Tirofiban は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がマクロファージの活性化および内皮細胞死に及ぼす影響を予防する」, Heliyon, 2024, 10, 15, e35341.

11. Meyer K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮細胞においてパラクリン老化および白血球接着を誘発する」 J. Virol. 2021, 95: e0079421.

12. Montezano AC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ウイルスの複製とは無関係にACE2を介して内皮の炎症を誘発する」, Sci Rep. 2023, 13, 1: 14086.

13. Nuovo JG et al., 「内皮細胞の損傷は COVID-19の中心的な部分であり、スパイクタンパク質のS1 サブユニットの注射によって誘発されるマウスモデル」 Ann. Diagn. Pathol. 2021, 51, 151682.

14. Perico L et al., 「SARS-CoV-2と内皮障害におけるスパイクタンパク質」, Trends Microbiol. 2024, 32, 1: 53-67.

15. Perico L et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は微小血管内皮細胞および補体系を活性化し、血小板凝集を引き起こす」, Front. Immunol. 2022, 13, 827146.

16. Raghavan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮バリアの完全性を維持する接合タンパク質の分解を誘発する」, Front. Cardiovasc. Med. 2021, 8, 687783.

17. Ratajczak MZ et al., 「SARS-CoV-2 侵入受容体 ACE2 は、造血細胞および内皮細胞の非常に小さなCD45- 前駆細胞に発現しており、ウイルススパイクタンパク質に反応して Nlrp3 インフラマソームを活性化する」」 Stem Cell Rev Rep. 2021, 17, 1: 266-277.

18. Robles JP et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、インテグリン α5β1 および NF-κB シグナル伝達を介して内皮炎症を誘発する」 J. Biol. Chem. 2022, 298, 3: 101695.

19. Rotoli BM et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 タンパク質による内皮細胞の活性化：内皮と自然免疫細胞間のクロストーク」 Biomedicines 2021, 9, 9: 1220.

20. Ruben ML et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Κ18-hACE2 トランスジェニックマウスにCOVID-19と同様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞にバリア機能障害を誘発する」 Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021, 321, 2: L477-L484.

21. Sano H et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」J. Dermatol. 2023, 50: 1208–1212.

22. Santonja C et al., 「COVID-19 凍瘡様病変：ポリメラーゼ連鎖反応陰性患者における血管内皮および汗腺上皮におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の免疫組織化学的証明」, Br JDermatol. 2020, 183, 4: 778-780.

23. Scheim DE et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質から血液および内皮細胞へのシアル化糖鎖の結合がCOVID-19の重篤な合併症を支配する」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 23: 17039.

24. Sirsendu J et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 16: 9041.

25. Stern B et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は 3D 人工血管ネットワークにおいて内皮機能障害を誘発する」, J. Biomed. Mater. Res. A. 2023, 112, 4: 524-533.

26. Villacampa A et al., 「SARS-CoV-2 S タンパク質は、NLRP3 インフラマソームを活性化し、内皮細胞および免疫細胞における凝固因子を調節する」Cell Commun. Signal. 2024, 22, 38.

27. Wu ML et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす」, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2024, 14.

28. Yang K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは細胞内カルシウムの恒常性を乱し、肺血管内皮細胞を損傷する」, Signal Transduct. Target. Ther. 2023, 8, 276.

29. Youn JY et al., 「COVID-19に対するエストロゲンの治療的応用：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および IL-6によって刺激される、ACE2 依存性のNOX2 活性化、ROS 産生、および内皮細胞におけるMCP-1のアップレギュレーションの減弱」Redox Biol. 2021, 46: 102099.

30. Zekri-Nechar K et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質サブユニットは、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるミトコンドリア代謝を変化させる：因子 Xaの関与」, Dis. Markers 2022, 1118195.

M. 胃腸

1. Forsyth CB et al., 「SARS-CoV-2 S1 スパイクタンパク質は、ヒト肺細胞におけるMAPK および NF-kBの活性化、ならびにヒト肺および腸上皮細胞における炎症性サイトカインの産生を促進する」 Microorganisms 2022, 10, 10: 1996.

2. Li Z et al., 「スパイクによる腸の炎症を介した胃腸管におけるSARS-CoV-2の病原性」 Precis. Clin. Med. 2024, 7, 1: pbad034.

3. Luo Y et al., 「SARS-Cov-2 スパイクは CEACAM5とガレクチン-9の相互作用を通じて腸のバリア機能障害を誘発する」 Front. Immunol. 2024, 15.

4. Nascimento RR et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、最内層への粘膜バリアから腸の障害を引き起こす：基礎科学から臨床的関連性まで」 Mucosal Immunol. 2024, 17, 4: 565-583.

5. Yilmaz A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および緑膿菌リポ多糖に対する結腸上皮細胞の異なる炎症誘発反応」, Turk J Biochem. 2024.

6. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」, J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

7. Zeng FM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは、腸細胞におけるVEGF 産生を介して腸の炎症を誘発する」 EMBO Mol Med. 2022, 14: e14844.

8. Zollner A et al., 「急性期後のCOVID-19 は、炎症性腸疾患における腸管ウイルス抗原の持続を特徴とする」, Gastroenterology 2022, 163, 2: 495- 506.e8.

N. 免疫機能障害

1. Baldari CT et al., 「免疫回避および病原性におけるSARS-CoV-2 スパイク-ACE2の新たな役割」, Trends Immunol. 2023, 44, 6.

2. Bocquet-Garcon A, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質が先天性免疫系に与える影響：レビュー」, Cureus 2024, 16, 3: e57008。

3. Delgado JF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質ワクチンによる免疫インプリンティングは、SARS-CoV-2 感染におけるヌクレオカプシドタンパク質抗体反応を低下させる」J. Immunol. Res. 2022: 8287087。

4. Freitas RS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは、インターフェロン調節因子 3を標的とすることで、先天性抗ウイルス免疫を阻害する」, Front Cell Infect Microbiol. 2021, 11: 789462.

5. Irrgang P et al., 「SARS-CoV-2 mRNA ワクチン接種を繰り返した後、非炎症性、スパイク特異的 IgG4 抗体へのクラススイッチ」 Sci. Immunol. 2022, 8,

79. 6. Kim MJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、TLR2に依存して肺がんの転移および浸潤を誘発する」Cancer Commun (London), 2023, 44, 2: 273–277.

7. Onnis A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、免疫シナプス形成を阻害することにより CTLによる殺傷を抑制する」J Exp Med 2023、220、2: e20220906。

8. Tu TH et al.、「T 細胞に対してスーパー抗原様刺激特性を持つSARS-CoV2 S2 タンパク質由来ペプチドの同定」 Commun. Biol. 2025, 8, 14.

O. マクロファージ、単球、好中球

1. Ahn WM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、PKC-NADPH オキシダーゼシグナル伝達を介して、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるマクロピノサイトーシスを刺激する」

Antioxidants 2024, 13, 2: 175.

2. Ait-Belkacem I et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、COVID-19の重症度における年齢差に関与する可能性のある、単球の差別的活性化を誘発する」, Sci. Rep. 2022, 12: 20824.

3. Barhoumi T et al., 「THP-1 様マクロファージにおけるSARS-CoV-2 コロナウイルススパイクタンパク質によるアポトーシス、炎症、および酸化ストレス反応：アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ペリンドプリル）の潜在的役割」, Front. Immunol. 2021, 12: 728896.

4. Bortolotti D et al., “SARS-CoV-2 Spike 1 Protein Controls Natural Killer Cell Activation via the HLA-E/NKG2A Pathway,” Cells 2020, 9, 9: 1975.

5. Cao X et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はマクロファージを活性化し、雄マウスにおける急性肺炎症の誘発に寄与する」, FASEB J. 2021, 35, e21801.

6. Chiok K et al., 「SARS-CoV-2 および可溶性スパイク糖タンパク質 S1 サブユニットによって活性化されたヒトマクロファージにおける炎症誘発性反応」, Viruses 2023, 15, 3: 754.

7. Cory TJ et al., 「メトホルミンは SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット 1による単球の免疫代謝活性化を抑制する」, Front. Immunol. 2021, 12 (Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity): 733921.

8. Del Re A et al., 「超微粉化パルミトイルエタノールアミドは、培養マウス肺胞マクロファージにおいて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によって活性化されるNLRP3 インフラマソームの発現および炎症誘発性反応を阻害する」Metabolites 2021, 11, 9: 592.

9. Duarte C, 「M-CSF および IL-34によって分化させたマクロファージにおける、組換えスパイクタンパク質/SARS-CoV-2の年齢依存的効果」, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 546: 97–102.

10. Fajloun Z et al., 「マクロファージ活性化症候群（MAS）におけるSARS-CoV-2 または mRNA ワクチンスパイクタンパク質の役割の解明」, Infect. Disord. Drug Targets 2025, 25, 2: E220724232138.

11. Karwaciak I et al., 「コロナウイルス Sars-Cov-2のヌクレオカプシドおよびスパイクタンパク質は、単球およびマクロファージで Il6を誘導する—サイトカインストーム症候群への潜在的影響」 Vaccines 2021, 9, 1, 54: 1–10.

12. Li T et al., 「血小板は SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症性単球の活性化を媒介する」, J. Clin. Invest. 2022, 132, 4: e150101.

13. Liu Y et al., 「組換えスパイク S1 タンパク質は、ヒト肺胞上皮細胞とマクロファージの共培養において損傷と炎症を誘発する」PLoS ONE 2025, 20, 2: e0318881.

14. Loh JT et al., 「Dok3 は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のTLR4 感知中に好中球によるカルプロテクチンの産生を抑制する」、Front. Immunol. 2022、13 (Sec. Molecular Innate Immunity)。

15. Marrone L et al., 「Tirofiban は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がマクロファージの活性化および内皮細胞死に及ぼす影響を予防する」、” Heliyon, 2024, 10, 15: e35341.

16. Miller GM et al., 「SARS-CoV-2 および SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットは、生産的な感染がない場合でもマクロファージで炎症誘発性反応を引き起こす」,J. Immunol. 2023, 210 (1_Supplement): 71.30.

17. Onnis A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、免疫シナプス形成を阻害することにより CTLによる殺傷を抑制する」, J Exp Med 2023, 220, 2: e20220906.

18. Palestra F et al. 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はヒト肺マクロファージを活性化」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3: 3036.

19. Park C et al., 「マウス肺胞マクロファージは、鼻腔内に投与された SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を迅速に蓄積し、好中球の動員と損傷を引き起こす」 Elife 2024, 12, RP86764.

20. Park YJ et al., 「D-ダイマーおよび CoV-2 スパイク免疫複合体は、単球におけるPGE2 および炎症誘発性サイトカインの産生に寄与する」, PLoS

Pathog. 2022, 18, 4: e1010468.

21. Park YJ et al., 「D-ダイマーおよび SARS-CoV-2 スパイク免疫複合体によって活性化された分極化した M1 および M2 マクロファージによって発現される発熱性および炎症性メディエーター」Cytokine 2024, 173: 156447.

22. Patterson BK et al., 「SARS-CoV-2 陰性のCOVID-19 ワクチン症候群 (PCVS) 患者における245 日までのCD16+ 単球におけるS1 スパイクタンパク質の検出」, Hum Vaccin Immunother. 2025, 21, 1: 2494934.

23. Patterson BK et al., 「感染後 15 ヶ月までのCOVID-19 急性期後遺症（PASC）におけるCD16+ 単球におけるSARS CoV-2 S1 タンパク質の持続性」, Front. Immunol. 12 (Sec. Viral Immunology).

24. Pence B, 「ヒト単球におけるSARS-CoV-2スパイクタンパク質の糖解作用および炎症活性化を仲介する組換えSARS-CoV-2スパイクタンパク質」, Innov Aging 2020, 4, sp. 1: 955.

25. Satta S et al., 「人工ナノリポソーム-ヒト ACE2 デコイは、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症を中和する」Theranostics 2022, 12, 6: 2639–2657.

26. Schroeder JTとAP Bieneman, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のS1サブユニットはヒト単球を活性化し、COVID-19に関連するサイトカインを産生する：ガレクチニン-3との関連性」, Front Immunol. 2022, 13: 831763.

27. 志田健と木崎貴子, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質S1サブユニットは、マウスとヒトのマクロファージにおいてトール様受容体4シグナル伝達を介してプロ炎症反応を誘導する」, Heliyon 2021, 7, 2: e06187.

28. Theobald SJ et al., 「長寿命マクロファージの再プログラムが、COVID-19におけるスパイクタンパク質によるインフラマソームの活性化を促進する」EMBO Mol. Med. 2021, 13: e14150.

29. Vettori M et al., 「循環単球の構造に対するさまざまな種類の組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の影響」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 11: 9373.

30. Youn YJ et al., 「SARS-CoV-2のヌクレオカプシドおよびスパイクタンパク質は好中球の細胞外トラップ形成を促進する」, Immune Netw. 2021, 21, 2: e16.

31. Zaki H and S Khan, “SARS-CoV-2スパイクタンパク質はマクロファージおよび単球におけるTLR2を介して炎症性分子を誘導する,” J. Immunol. 2021, 206 (1_supplement): 62.07.

P. MAPK/NF-kB

1. Arjsri P et al., 「Clerodendrum petasites S. Mooreの根抽出物に含まれるヘスペリチンは、Akt/Mapk/Ap-1 経路の調節を介して、A549 肺細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットによるNlrp3 インフラマソームを阻害する」 Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10346.

2. Bhattacharyya SとJK Tobacman, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質-ACE2 相互作用は p38 MAPKにより炭水化物スルホトランスフェラーゼを増加させ、N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼを減少させる」, Signal Transduct Target Ther 2024, 9, 39.

3. Forsyth CB et al., 「SARS-CoV-2 S1 スパイクタンパク質は、ヒト肺細胞におけるMAPK および NF-kBの活性化、ならびにヒト肺および腸上皮細胞における炎症性サイトカインの産生を促進する」Microorganisms 2022, 10, 10: 1996.

4. Johnson EL et al., 「SARS-CoV-2のS1 スパイクタンパク質は、DC-SIGNを発現するTHP-1 細胞において ERK/MAPK シグナル伝達経路をアップレギュレートする」, Cell Stress Chaperones 2024, 29, 2: 227-234.

5. Khan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はTLR2依存性NF-κB経路の活性化を介して炎症を引き起こす」eLife 2021, 10: e68563.

6. Kircheis RとO Planz, “スパイクタンパク質における電荷分布の変化によるToll様受容体（TLR）とNF-κBの活性化低下は、オミクロンの病原性低下の原因となるだろうか？” Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11: 5966.

7. Kyriakopoulos AM et al., 「マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の活性化、p53、およびオートファジーの阻害は、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2（SARS-CoV-2）スパイクタンパク質による神経毒性を特徴づける」Cureus 2022, 14, 12: e32361.

8. Robles JP et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、インテグリン α5β1 および NF-κB シグナル伝達を介して内皮炎症を誘発する」, J. Biol. Chem. 2022, 298, 3: 101695.

9. Sharma VK et al., 「ナノクルクミンは、上皮細胞におけるMAPK/NF-κB シグナル伝達を不活性化することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるサイトカインストームを強力に抑制する」ACS Appl. Bio Mater. 2022, 5, 2: 483–491.

10. Bhattacharyya SとJK Tobacman, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質-ACE2 相互作用は p38 MAPKにより炭水化物スルホトランスフェラーゼを増加させ、N-アセチルガラクトサミン-4-スルファターゼを減少させる」, Signal Transduct Target Ther 2024, 9, 39.

Q. マスト細胞

1. Cao JB et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞の脱顆粒は、気管支上皮の炎症および損傷を誘発する」Virol. Sin. 2024, 39, 2: 309-318.

2. Fajloun Z et al., 「SARS-CoV-2 またはワクチンスパイクタンパク質は肥満細胞活性化症候群（MCAS）を誘発する可能性がある」, Infect Disord Drug Targets, 2025, 25, 1: e300424229561.

3. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、IL-33によって増強される、ヒト肥満細胞からのキマーゼ、トリプターゼ、および IL-1βの分泌を刺激する」, Int. J. Mol. Sci. 2023、24、11: 9487。

4. Wu ML et al., “SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす,” Front. Cell. Infect. Microbiol., 2024, 14.

R. ミクログリア

1. Alves V et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はミクログリアのプリン作動性シグナル伝達を変化させるFront. Immunol. 2023, 14: 1158460.

2. Chang MH et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は、ミクログリアによる炎症およびミトコンドリア ROSの産生を介して α-シヌクレインの凝集を引き起こす：メトホルミンの治療応用可能性」Biomedicines 2024, 12, 6: 1223.

3. Clough E et al., 「SARS-COV2スパイクタンパク質処理ヒトミクログリアにおけるミトコンドリアダイナミクス：神経COVIDへの影響」、J. Neuroimmune Pharmacol. 2021, 16, 4: 770–784.

4. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 サブユニットは神経炎症、ミクログリア、行動障害反応を誘発する：PAMP 様特性の証拠」, Brain Behav. Immun. 2022, 100: 267277.

5. Kempuraj D et al., “Long COVID elevated MMP-9 and release from microglia by SARS-CoV-2 Spike protein,” Transl. Neurosci. 2024, 15: 20220352.

6. Mishra R and AC Banerjea, “SARS-CoV-2スパイクタンパク質はエクソソーム由来のmiR-148aを介してUSP33-IRF9軸を標的とし、ヒトミクログリアを活性化させる,” Front. Immunol. 2021, 12: 656700.

7. Olajide OA et al., 「SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 S1 は BV-2 ミクログリアで神経炎症を誘発する」, Mol. Neurobiol. 2022, 59: 445-458.

8. Tsilioni I et al., 「ノビレチンおよびエリオジチオールは、LPS、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質、およびオクラトキシン Aによって刺激されたヒトミクログリアからのIL-1β、CXCL8、IL-6、および MMP-9の放出を抑制する」Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 2: 636.

9. Tsilioni S et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびその受容体結合ドメインは、ヒトミクログリア細胞上の異なる受容体の活性化を介して、さまざまな炎症誘発性メディエーターの放出を刺激する」, Mol Neurobiol. 2023, 60, 11: 6704–14.

10. Wu ML et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす」 Front. Cell. Infect. Microbiol. 2024, 14.

S. Microvascular S. 微小血管

1. Avolio E et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は CD147 受容体を介したシグナル伝達によりヒト心臓周皮細胞の機能を破壊する：COVID-19 微小血管疾患の潜在的な非感染性メカニズム」, Clin. Sci. 2021, 135, 24: 2667– 2689.

2. Bhargavan B and GD Kanmogne, “SARS-CoV-2 spike proteins and cell–cell communication inhibits TFPI and induces thrombogenic factors in human lung microvascular endothelial cells and neutrophils: implications for COVID-19 coagulopathy pathogenesis,” Int. J. Mol. Sci. 2022、23、18: 10436。

3. Kulkoviene G et al., “Di]erential Mitochondrial, Oxidative Stress and Inflammatory Responses to SARS-CoV-2 Spike Protein Receptor Binding Domain in Human Lung Microvascular, Coronary Artery Endothelial and Bronchial Epithelial Cells,” Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 6: 3188.

4. Magro N et al., 「血液脳関門の破壊は、致死的なCOVID-19のCNS 微小血管におけるACE2 + 内皮によるスパイクエンドサイトーシスと相関している。COVID-19 患者の脳における血液脳関門の破壊の検出に関する科学的解説

患者における血液脳関門の破壊の検出、ただし SARS-CoV-2の脳への侵入の証拠はない」、『Acta Neuropathol. 2024、147、1：47。

5. Panigrahi S et al.、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は微小血管の恒常性を不安定にする」、Microbiol Spectr. 2021, 9, 3: e0073521.

6. Perico L et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は微小血管内皮細胞および補体系を活性化し、血小板凝集を引き起こす」, Front. Immunol. 2022, 13, 827146.

7. Wu ML et al., 「SARS-CoV-2によって引き起こされる肥満細胞活性化は、脳微小血管内皮細胞およびミクログリアに炎症を引き起こす」, Front. Cell. Infect. Microbiol. 2024、14。

8. Zekri-Nechar K et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質サブユニットは、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるミトコンドリア代謝を変化させる：因子 Xaの関与」, Dis. Markers 2022: 1118195.

T. MIS-C、小児

1. Chang A et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の抗体介在性胆管減少症および多臓器炎症からの回復」NPJ Vaccines 2024, 9, 75.

2. Colmenero I et al., 「SARS-CoV-2 内皮感染は COVID-19 凍瘡を引き起こす：7 人の小児症例における組織病理学的、免疫組織化学的および超微細構造の研究」, Br J Dermatol. 2020, 183: 729-737.

3. Dadonite B et al., “SARS-CoV-2 neutralizing antibody specificities di]er dramatically between recently infected infants and immune-imprinted individuals,” J. Virol. 2025, 99, 4.

4. De Sousa PMB et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後の致命的な心筋炎：症例報告および鑑別診断のレビュー」 Vaccines 2024, 12, 2: 194.

5. Mayordomo-Colunga J et al., 「コロナウイルス感染症 2019 多臓器炎症症候群の患者の腸細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質」, J Pediatr. 2022, 243: 214-18e215.

6. Rivas MN et al., 「小児におけるCOVID-19 関連多臓器炎症症候群 (MIS-C): 毒素性ショック症候群と類似した新しい疾患—スーパー抗原仮説」, J Allergy Clin Immunol 2021, 147, 1: 57-59.

7. Rivas MN et al., 「小児における多臓器炎症症候群と長期 COVID：SARS-CoV-2 ウイルススーパー抗原仮説」, Front Immunol. 2022, 13 (Sec. Molecular Innate Immunity).

8. Sacco K et al., 「小児および小児 COVID-19の多臓器炎症症候群における免疫病理学的特徴」, Nat. Med. 2022, 28: 1050-1062.

9. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」, J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

U. ミトコンドリア/代謝

1. Cao X et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ミトコンドリア代謝遺伝子の長期的な転写障害を誘発し、肥満マウスに心線維化を引き起こし、心筋の収縮力を低下させる」Mol. Metab. 2023, 74, 101756.

2. Chang MH et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は、ミクログリアによる炎症およびミトコンドリア ROSの産生を介して α-シヌクレインの凝集を引き起こす：メトホルミンの治療応用可能性」Biomedicines 2024, 12, 6: 1223.

3. Clough E et al., 「SARS-COV2 スパイクタンパク質で処理したヒトミクログリアにおけるミトコンドリアダイナミクス：神経 COVID への影響」Journal of Neuroimmune Pharmacology 2021, 16, 4: 770–784.

4. Huynh TV et al., 「スパイクタンパク質はヒト心筋細胞のミトコンドリア機能を損なう：COVID-19における心臓損傷の根底にあるメカニズム」, Cells 2023, 12, 877.

5. Kulkoviene G et al., 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質受容体結合ドメインに対するヒト肺微小血管、冠動脈内皮、気管支上皮細胞におけるミトコンドリア、酸化ストレス、炎症応答の差異」『Int. J. Mol. Sci.』2024年、25巻6号: 3188.

6. Mercado-Gómez M et al., 「SARS-CoV-2のスパイクは肝細胞の代謝再構築を促進する」 Commun. Biol. 2022, 5, 827.

7. Nguyen V, “SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は脂質代謝を阻害し、脂質毒性に対する感受性を高める：Nrf2の役割に関する示唆,” Cells 2022, 11, 12: 1916.

8. Yeung-Luk BH et al., 「SARS-CoV-2 感染は、スパイクタンパク質の発現を介して、ヒト呼吸器上皮細胞のミトコンドリアおよび細胞骨格の機能を変化させる」mBio 2023, 14, 4: e00820-23.

9. Zekri-Nechar K et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質サブユニットは、ヒト肺微小血管内皮細胞におけるミトコンドリア代謝を変化させる：因子 Xaの関与」, Dis. Markers 2022, 1118195.

V. 心筋炎/心臓/心筋症

1. Abdi A et al., 「SARS-CoV-2と心筋細胞との生物医学的相互作用：心損傷および薬物療法の根底にある分子メカニズムに関する洞察」Pharmacother. 2022, 146: 112518.

2. Avolio E et al., 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質はCD147受容体介在性シグナル伝達を介してヒト心臓ペリサイト機能を障害する：COVID-19微小血管疾患の潜在的な非感染性メカニズム」Clin. Sci. 2021, 135, 24: 2667– 2689.

3. Baumeier C et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の心筋内炎症：心内膜生検で証明された症例シリーズ」Int. J. Mol. Sci. 2022, 23: 6940.

4. Bellavite P et al., 「SARS-CoV-2 および mRNA ワクチンによるスパイクタンパク質の心血管系有害作用に対する免疫反応および分子メカニズム」, Biomedicines 2023, 11, 2: 451.

5. Boretti A. 「PQQ サプリメントとSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心臓炎症」, Nat. Prod. Commun. 2022, 17, 1934578×221080929.

6. Buoninfante A et al., 「COVID-19 ワクチン接種に伴う心筋炎」 npj Vaccines 2024, 122.

7. Cao X et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、ミトコンドリア代謝遺伝子の長期的な転写障害を誘発し、肥満マウスにおいて心線維化を引き起こし、心筋の収縮力を低下させる」, Mol. Metab. 2023, 74, 101756.

8. Clemens DJ et al.,「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞融合は、COVID-19の不整脈リスクの増加に寄与している可能性がある」、PLoS One 2023、18、3: e0282151。

9. De Sousa PMB et al.、「COVID-19 mRNA ワクチン接種後の致死性心筋炎：症例報告と鑑別診断のレビュー」Vaccines 2024, 12, 2: 194.

10. Forte E, 「循環スパイクタンパク質は COVID-19 ワクチン接種後の心筋炎に寄与する可能性がある」Nat. Cardiovasc. Res. 2023, 2: 100.

11. Huang X et al., 「Sars-Cov-2 スパイクタンパク質によるhiPSC 由来心筋細胞の損傷」, Adv. Biol. 2022, 6, 7: e2101327.

12. Hulscher N et al., 「COVID-19 ワクチンによる致死的な心筋炎の症例における剖検所見」ESC Heart Failure 2024.

13. Huynh TV et al., 「スパイクタンパク質はヒト心筋細胞のミトコンドリア機能を損なう：COVID-

19における心臓損傷の根底にあるメカニズム」 Cells 2023, 12, 877.

14. Huynh TV et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、NLRP3 インフラマソームおよび NF-κB シグナル伝達を介して心臓の線維化を活性化する」Cells 2024, 13, 16: 1331.

15. Imig JD, “SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はウイルス感染に依存しない心血管疾患を引き起こす,” Clin Sci (Lond) 2022, 136, 6: 431–434.

16. Kato Y et al., 「TRPC3-Nox2 タンパク質複合体の形成は、ACE2のアップレギュレーションを通じて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞機能障害のリスクを高める」, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 1: 102.

17. Kawano H et al., 「コロナウイルス感染症メッセンジャーリボ核酸ワクチン接種 24 日後の劇症型心筋炎」, Intern. Med. 2022, 61, 15: 2319-2325.

18. Li C. et al., 「コロナウイルス感染症 2019（COVID-19）mRNA ワクチンの静脈内注射は、マウスモデルにおいて急性心膜炎を誘発する可能性がある」Clin. Infect. Dis. 2022, 74, 11: 1933-1950.

19. Lin Z, 「鍵以上のもの—COVID-19 関連心筋障害におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の病理学的役割」, Sports Med Health Sci 2023, 6, 3: 209-220.

20. Rzymski P and Andrzej Fal, 「吸引すべきか、吸引すべきでないか？COVID-19 ワクチンに関する考慮事項」、Pharmacol. Rep 2022、74: 1223–1227。

21. Schreckenberg R et al.、「RNA ベースのSARS-CoV-2 ワクチンの心臓への副作用：心室筋細胞の機能および構造に対するmRNA-1273 および BNT162b2の隠れた心毒性作用」、Br. J. Pharmacol. 2024, 181, 3: 345-361.

22. Yonker LM et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン心筋炎で検出された循環スパイクタンパク質」, Circulation 2023, 147, 11.

W. NLRP3

1. Albornoz EA et al., 「SARS-CoV-2 はスパイクタンパク質を介してヒトミクログリアにおけるNLRP3 インフラマソームの活性化を促進する」, Mol. Psychiatr. 2023, 28: 2878–2893.

2. Arjsri P et al., 「Clerodendrum petasites S. Mooreの根抽出物に含まれるヘスペリチンは、Akt/Mapk/Ap-1 経路の調節を介して、A549 肺細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットによるNlrp3 インフラマソームを阻害する」 Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10346.

3. Chittasupho C et al., 「スパイク糖タンパク質 S1を標的とするトリファラ含有ナノ粒子によるSARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソームを介した肺細胞の炎症の抑制」, Pharmaceutics 2024, 16, 6: 751.

4. Chittasupho C et al., 「ナノクルクミンによるA549 肺上皮細胞におけるNLRP3 インフラマソーム機構およびサイトカイン放出を媒介するスパイク糖タンパク質 S1の標的化」, Pharmaceuticals (Basel) 2023, 16, 6: 862.

11. Corpetti C et al., 「カンナビジオールは、Caco-2 細胞株におけるPPARγ依存性 TLR4/NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達を抑制することにより、SARS-Cov-2 スパイク (S) タンパク質による細胞毒性および炎症を抑制する」Phytother. Res. 2021, 35、12: 6893– 6903。

12. Del Re A et al., 「超微粉化パルミトイルエタノールアミドは、SARS- CoV-2 スパイクタンパク質によるマウス肺胞マクロファージ培養における発現」

Metabolites 2021, 11, 9: 592. dsoi: https://doi.org/10.3390/metabo11090592

13. Dissook S et al., 「Perilla frutescens 種子粉から抽出されたルテオリンに富む画分は、JAK1/STAT3 経路の調節を介して、SARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソーム肺細胞炎症のスパイク糖タンパク質 S1を阻害する：炎症による長期 COVIDに対する潜在的な抗炎症化合物」」 Front. Med. 2023, 9: 1072056.

14. Huynh TV et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は、NLRP3 インフラマソームおよび NF-κB シグナル伝達を介して心臓の線維化を活性化する」 Cells 2024, 13, 16: 1331.

15. Jiang Q et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 タンパク質は、マウスにおいてミクログリア NLRP3 依存性神経炎症および認知障害を誘発する」Exp. Neurol. 2025, 383: 115020.

16. Kucia M et al. 「SARS-Cov-2/COVID-19 スパイクタンパク質 (SP)が、Nlrp3 インフラマソーム依存的なピロプトーシスのメカニズムにおいて造血幹細胞/前駆細胞を損傷するという証拠」Leukemia 2021, 35: 3026-3029.

17. Ratajczak MZ et al., “SARS-CoV-2 侵入受容体 ACE2 は、造血細胞および内皮細胞の非常に小さなCD45- 前駆細胞に発現しており、ウイルススパイクタンパク質に反応して Nlrp3 インフラマソームを活性化する」Stem Cell Rev Rep. 2021, 17, 1: 266-277.

18. Semmarath W et al. 「黒米胚芽および胚芽皮に豊富に含まれるシアニジン-3-O-グルコシドおよびペオニジン-3-O-グルコシドが、A549肺細胞およびTHP-1マクロファージにおいてSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質S1誘導による炎症反応を、NLRP3炎症小体経路の阻害を介して抑制する」」 Nutrients 2022, 14, 13: 2738.

19. Villacampa A et al., 「SARS-CoV-2 S タンパク質は、NLRP3 インフラマソームを活性化し、内皮細胞および免疫細胞における凝固因子を調節する」 Cell Commun. Signal. 2024, 22, 38.

X. 眼、眼科、結膜

1. Golob-Schwarzl N et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、一次ヒト結膜上皮細胞と機能的に相互作用して、炎症誘発性反応を誘発する」Eye 2022, 36: 2353–5.

2. Grishma K and Das Sarma, 「マウスにおけるコロナウイルススパイクタンパク質が視神経炎を引き起こす役割：SARS-CoV-2ウイルスとの類似点」, J Neuroophthalmol 2024, 44, 3: 319-329.

3. Zhu G et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるヒト角膜上皮細胞における宿主炎症反応の特徴」, Mol. Med. Rep. 2021, 24: 584.

Y. その他の細胞シグナル伝達

1. Caohuy H et al., 「COVID-19 気道における炎症は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるCFTR シグナル伝達の阻害によるものである」, Sci. Rep. 2024, 14: 16895.

2. Choi JY et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 サブユニットタンパク質によるベータセクレターゼ 1 (BACE1)の増加は、ヒトの脳血管細胞を損傷する」 Biochem. Biophys. Res. Commun. 2022, 625, 20: 66-71.

3. Chrestia JF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のY674-R685 領域とヒト α7 ニコチン受容体との機能的相互作用」, Mol. Neurobiol. 2022, 59: 676-690.

4. Corpetti C et al., 「カンナビジオールは、Caco-2 細胞株において PPARγ依存性 TLR4/NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達を抑制することにより、SARS-Cov-2 スパイク (S) タンパク質による細胞毒性および炎症を抑制する」 Phytother. Res. 2021, 35, 12: 6893– 6903.

5. Gracie NP et al., “Cellular signalling by SARS-CoV-2 spike protein,” Microbiology Australia 2024, 45, 1: 13-17.

6. Hasan MZ et al., 「SARS-CoV-2 感染は、スパイクタンパク質によるHLA-E 発現の誘導により、適応性 NK 細胞応答を誘発する」Emerg Microbes Infect. 2024, 13: 2361019.

7. Li F et al., 「SARS-CoV-2 スパイクは、ROSによって抑制されるPI3K/AKT/mTOR シグナル伝達によるオートファジーを通じて炎症およびアポトーシスを促進する」, Biochim Biophys Acta BBA – Mol Basis Dis 2021, 1867: 166260.

8. Li K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮細胞骨格関連タンパク質 4 (CKAP4)を介して vWF 分泌および血栓症を促進する」, Signal Transduct Targ Ther. 2022, 7, 332.

9. Moutal A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は VEGF-A/ニューロピリン-1 受容体シグナル伝達を共利用して鎮痛作用を誘発する」Pain 2020, 162, 1: 243–252.

10. Munavilli GG et al., 「ヒアルロン酸皮膚充填剤に対するCOVID-19/SARS-CoV-2 ウイルススパイクタンパク質関連の遅発性炎症反応：診断と治療における困難な臨床的難問」, Arch. Dermatol. Res. 2022, 314: 1-15.

11. O’Brien BCV et al., 「SARS-CoV-2 スパイクエクトドメインは α7 ニコチン性アセチルコリン受容体を標的とする」, J. Biol. Chem. 2023, 299, 5: 104707.

12. Oliveira ASF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とニコチン性アセチルコリン受容体の潜在的相互作用」, Biophys. J. 2021, 120, 6: 983-993.

13. Prieto-Villalobos J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 は Cx43 ヘミチャネルを活性化し、細胞内 Ca2+の動態を乱す」Biol Res. 2023, 56, 1: 56.

14. Rotoli BM et al., 「SARS-CoV-2 スパイク S1 タンパク質による内皮細胞の活性化：内皮と自然免疫細胞間のクロストーク」, Biomedicines 2021, 9, 9: 1220.

15. Singh NとAnuradha Bharara Singh, 「SARS-nCoV-2のS2 サブユニットは腫瘍抑制タンパク質 p53とBRCAと相互作用する：インシリコ研究」, Translational Oncology 2020, 13, 10: 100814.

16. Singh RD、「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はヘムオキシゲナーゼ-1を誘導する：病態生理学的意味」、Biochim Biophys Acta、Mol Basis Dis 2022、1868、3: 166322。

17. Solis O et al.、「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はエストロゲン受容体に結合し、それを調節する」、Sci. Adv. 2022, 8, 48: eadd4150.

18. Suzuki YJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺血管細胞における細胞シグナル伝達」, Vascul. Pharmacol. 2021, 137: 106823.

19. Suzuki YJ and SG Gychka, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質はヒト宿主細胞で細胞シグナル伝達を引き起こす：COVID-19ワクチンへの影響の可能性」, Vaccines 2021, 9, 1: 36.

20. Tillman TS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、スパイクネックのらせんモチーフを介して細胞表面のα7nAChRをダウンレギュレートする」ACS Chem. Neurosci. 2023, 14, 4: 689–698.

Z. PASC、ポスト COVID、ロング COVID

1. Bellucci M et al., 「SARS-CoV-2 感染後およびワクチン接種後の神経学的合併症は、臨床的特徴および抗 ACE2 抗体に対する陽性反応を共通して示す」, Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Multiple Sclerosis and Neuroimmunology).

2. Craddock V et al., 「COVID-19の急性期後の後遺症を有する個人における可溶性および細胞外小胞関連スパイクタンパク質の持続的な循環」 J Med. Virol. 2023, 95, 2: e28568.

3. De Melo BP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とロング COVID—パート 1：ロング COVID 症候群の病態生理学的メカニズムにおけるスパイクタンパク質の影響」, Viruses 2025, 17, 5: 617.

4. Dissook S et al., 「Perilla frutescens 種子粉に含まれるルテオリンが豊富な成分は、JAK1/STAT3 経路の調節を介して、SARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソーム肺細胞炎症のスパイク糖タンパク質 S1を阻害する： 炎症誘発性長期COVIDに対する潜在的な抗炎症化合物」, Front. Med. 2023, 9: 1072056.

5. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 構造タンパク質の免疫原性を探る：COVID-19の神経炎症および神経学的後遺症の媒介におけるPAMP:TLR シグナル伝達」, Brain Behav Immun 2023, 111.

6. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 S1 サブユニットは、遠隔免疫チャレンジに対する神経炎症、生理学的、行動的反応の長期的なプライミングを引き起こす：コルチコステロイドの役割」, Brain Behav. Immun. 2024, 121: 87-103.

7. Fraser ME ら, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とウイルスRNAは、COVID-19後肺疾患患者の肺に持続する（要約）」, Am J Respir Crit Care Med 2024, 209: A4193.

8. Goh D et al., 「症例報告：長期 COVID 患者 2 人の組織におけるSARS-CoV-2 ウイルスの残留抗原および RNAの持続」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Viral Immunology).

9. Halma MTJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質関連病態の治療におけるオートファジーの探求」、Endocrinol Metab (EnM) 2024、14: 100163。

10. Halma MTJ et al., 「スパイクタンパク質関連病態の管理戦略」、Microorganisms 2023、11、5: 1308。

11. Hano S et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する合流性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」J Dermatol 2023, 50, 9: 1208-1212.

12. Kempuraj D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による長期 COVIDのMMP-9 値の上昇およびミクログリアからの放出」, Transl. Neurosci. 2024, 15: 20220352.

13. Patterson BK et al., 「感染後 15 ヶ月までのCOVID-19 急性期後遺症（PASC）におけるCD16+ 単球におけるSARS CoV-2 S1 タンパク質の持続性」, Front. Immunol. 12 （ウイルス免疫学）。

14. Peluso MJ et al., “Plasma-based antigen persistence in the post-acute phase of COVID-19,” Lancet 2024, 24, 6: E345-E347.

15. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」, Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

16. Scholkmann FとCA May, 「COVID-19、急性後遺症症候群（PACS、『long COVID』）およびCOVID-19ワクチン接種後症候群（PCVS、『post-COVIDvac- syndrome』）：類似点と相違点」, Pathol Res Pract. 2023, 246: 154497.

17. Schultheiss C et al., 「マクロファージの調節異常および循環スパイクタンパク質の液体バイオマーカーは、COVID-19の急性期後の後遺症を有する患者における生物学的異質性を示す」J Med Virol 2023, 95, 1: e28364.

18. Swank Z, et al. 「持続的な循環重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクは、急性コロナウイルス感染症 2019の後遺症と関連している」Clin. Infect. Dis. 2023, 76, 3: e487–e490.

19. Theoharides TC, 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質は長期COVID症候群の原因となるだろうか？」Mol. Neurobiol. 2022, 59, 3: 1850–1861.

20. Visvabharathy L et al., 「症例報告：関節リウマチおよび SARS-CoV-2 抗原持続性患者におけるSARS-CoV-2 抗ウイルス薬および IL-6 遮断薬による長期 COVIDの治療」, Front. Med. 2022, 9 (Sec. Infectious Diseases – Surveillance).

21. Yamamoto M et al., 「mRNA COVID-19 ワクチン接種後の水痘帯状疱疹ウイルス持続感染は、病変部にコード化されたスパイクタンパク質の存在と関連していた」, J. Cutan Immunol. Allergy. 2022:1–6.

22. Zollner A et al., 「急性期を過ぎた COVID-19 は、炎症性腸疾患における腸管ウイルス抗原の持続を特徴とする」Gastroenterology 2022, 163, 2: 495- 506.e8.

AA. 妊娠

1. Erdogan MA, 「胎内でのSARS-CoV-2スパイクタンパク質曝露が雄新生児ラットに自閉症様神経行動変化を引き起こす」, J Neuroimmune Pharmacol. 2023, 18, 4: 573-591.

2. Guo X et al., 「ヒト胎盤細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症誘発性分子および組織因子の調節：妊婦におけるSARS-CoV-2 病原性への影響」, Front. Immunol. 2022, 13: 876555–876555.

3. Kammala AK et al., 「in vitro mRNA-S 母体ワクチン接種は、母体と胎児の境界面で免疫調節の変化を誘発した」 Am. J. Reprod. Immunol. 2024, 91, 5: e13861.

4. Karrow NA et al., 「母親のCOVID-19 ワクチン接種と胎児および新生児の発育に及ぼす潜在的影響」 Vaccines 2021, 9: 1351.

5. Parcial ALN et al., 「SARS-CoV-2 は胎盤に持続し、肉眼的、組織病理学的、および超微細構造の変化を引き起こす」、Viruses 2022、14、9: 1885。

6. Wu H et al.、「COVID-19 から回復した妊婦の胎盤におけるSARS-CoV-2 残留物の持続と免疫反応を示唆する分子的証拠 COVID-19」Cell Prolif. 2021、54、9：e13091。

7. Zurlow M et al.、「抗 SARS-CoV-2 BNT162b2 ワクチンは、ミトラマイシンによる赤血球分化およびヒト赤芽球性白血病 K562 細胞における胎児グロビン遺伝子の発現を抑制する。」Exp Cell Res 2023, 433, 2: 113853.

BB. 肺、呼吸器

1. Bhargavan BとGD Kanmogne, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質と細胞間コミュニケーションは、ヒト肺微小血管内皮細胞と好中球におけるTFPIを阻害し、血栓形成因子を誘導する：COVID-19 凝固障害の病態生理学的意義」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 18: 10436.

2. Biancatelli RMLC et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Kappa18-hACE2 トランスジェニックマウスにおいて COVID-19 様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞においてバリア機能障害を誘発する」 Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2021, 321: L477– L484.

3. Cao JB et al., 「SARS-CoV-2によって誘発される肥満細胞脱顆粒は、気管支上皮の炎症および損傷を誘発する」Virol. Sin. 2024, 39, 2: 309-318.

4. Cao X et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質はマクロファージを活性化し、雄マウスにおける急性肺炎症の誘発に寄与する」FASEB J. 2021, 35, e21801.

5. Caohuy H et al., 「COVID-19 気道における炎症は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるCFTR シグナル伝達の阻害によるものである」, Sci. Rep. 2024, 14: 16895.

6. Chittasupho C et al., 「スパイク糖タンパク質 S1を標的とするトリファラ含有ナノ粒子によるSARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソームを介した肺細胞炎症の抑制」, Pharmaceutics 2024, 16, 6: 751.

7. Chittasupho C et al., 「ナノクルクミンによるA549 肺上皮細胞におけるNLRP3 インフラマソーム機構およびサイトカイン放出を媒介するスパイク糖タンパク質 S1の標的化」, Pharmaceuticals (Basel) 2023, 16, 6: 862.

8. DeVries A et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、アトピー性喘息患者の鼻上皮細胞において、炎症誘発性転写反応の増強を誘発するのに十分である」 J Allergy Clin Immunol 2025, 155, 2: AB85.

9. Del Re A et al., 「PEAを産生するLactobacillus paracaseiF19の鼻腔内投与は、マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺損傷を軽減する」Transl. Med. Commun. 2024, 9, 9.

10. Forsyth CB et al., 「SARS-CoV-2 S1 スパイクタンパク質は、ヒト肺細胞におけるMAPK および NF-kBの活性化、ならびにヒト肺および腸上皮細胞における炎症性サイトカインの産生を促進する」Microorganisms 2022, 10, 10: 1996.

11. Fraser ME ら, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質とウイルスRNAは、COVID後肺疾患患者の肺に持続する（要約）」, Am J Respir Crit Care Med 2024, 209: A4193.

12. Greenberger JS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はマウスおよびヒトの肺に酸化ストレスおよび老化を誘発する」, In Vivo 2024, 38, 4: 1546-1556.

13. Jana S et al., 「無細胞ヘモグロビンは、肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めることはない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

14. Kulkoviene G et al., 「ヒト肺微小血管、冠動脈内皮細胞および気管支上皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインに対するミトコンドリア、酸化ストレスおよび炎症反応の差異」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 6: 3188.

15. Liang S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はミトファジーの低下を介して IL-18による心肺炎症を誘発する」, Signal Transduct Target Ther 2023, 8, 103.

16. Liu T et al., 「RS-5645 は、肺の微生物叢を調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および LPSによって誘発される炎症性サイトカインストームを緩和する」, Int J Biol Sci. 2021, 17, 13: 3305–3319.

17. Liu Y et al., 「組換えスパイク S1 タンパク質は、ヒト肺胞上皮細胞とマクロファージの共培養において損傷および炎症を誘発する」PLoS ONE 2025, 20, 2: e0318881.

18. Palestra F et al. 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はヒト肺マクロファージを活性化させる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3: 3036.

19. Park C et al., 「マウス肺胞マクロファージは、鼻腔内に投与された SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を急速に蓄積し、好中球の動員と損傷を引き起こす」Elife 2024, 12: RP86764.

20. Puthia MTL et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質およびエンドトキシンによって誘発される肺炎症の実験モデル」, ACS Pharmacol Transl Sci. 2022, 5, 3: 141–8.

21. Rahman M et al., 「ヒト気管支および肺胞粘膜モデルにおけるSARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 1の異なる効果：病原性への影響」, Viruses 2021, 13, 12: 2537.

22. Roy A et al., 「超希釈 Eupatorium perfoliatum は、炎症反応およびアポトーシスを調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺の病原性を予防および緩和する」Diseases 2025, 13, 2: 36.

23. Ruben ML et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット S1 は、Κ18-hACE2 トランスジェニックマウスにCOVID-19 様の急性肺損傷、およびヒト内皮細胞にバリア機能障害を誘発する」, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2021, 321, 2: L477-L484.

24. Segura-Villalobos D et al., 「ジャカレウビンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のRBD ドメインによって引き起こされるTLR4による肺の炎症反応を抑制する」Pharmacol. Rep. 2022, 74: 1315–1325.

25. Semmarath W et al., 「黒米胚芽およびふすまに豊富に含まれるシアニジン-3-O-グルコシドおよびペオニジン-3-O-グルコシドは、SARS-CoV-2スパイク糖タンパク質S1誘導を、NLRP3炎症小体経路の阻害を介してin vitroで抑制する」、Nutrients 2022, 14, 13: 2738.

26. Sirsendu J et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

27. Solopov et al., 「アルコールは肺のアンジオテンシン変換酵素 2の発現を増加させ、K18-hACE2 トランスジェニックマウスにおける重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクタンパク質サブユニット 1による急性肺損傷を悪化させる」Am J Pathol 2022, 192, 7: 990-1000.

28. Sui Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、マカク肺気管支肺胞洗浄液由来の初代細胞におけるACE2 および I 型インターフェロンの発現を抑制する」, Front. Immunol. 2021, 12.

29. Sung PS et al., “CLEC5A and TLR2 Are Critical in SARS-CoV-2-Induced NET Formation and Lung Inflammation,” J. Biomed. Sci. 2022, 29, 52.

30. Suzuki YJ et al., 「肺血管細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞シグナル伝達」, Vascul. Pharmacol. 2021, 137: 106823.

31. Yang K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合ドメインは細胞内カルシウムの恒常性を乱し、肺血管内皮細胞を損傷する」, Signal Transduct Target Ther. 2023, 8, 276.

32. Yeung-Luk BH et al., 「SARS-CoV-2 感染は、スパイクタンパク質の発現を介して、ヒト呼吸器上皮細胞のミトコンドリアおよび細胞骨格の機能を変化させる」mBio 2023, 14, 4: e00820-23.

33. Zekri-Nechar K et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質サブユニットは、ヒト肺微小血管内皮細胞のミトコンドリア代謝を変化させる：因子 Xaの関与」, Dis. Markers 2022, 1118195.

CC. レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

1. Burnett FN et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、RAAS および TLR シグナル伝達経路の活性化を通じて、糖尿病 hACE2 マウスにおける脳血管合併症を悪化させる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 22: 16394.

2. レーマン KJ, 「SARS-CoV-2 スパイクとレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の相互作用 – ワクチン接種の副作用の影響」、J Biol Today’s World 2023、12/4: 001-013。

3. Matsuzawa Y et al., 「レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系阻害薬がCOVID-19に及ぼす影響」, Hypertens. Res. 2022, 45, 7: 1147–1153.

DD. 老化/加齢

1. Duarte C, 「M-CSF および IL-34 で分化させたマクロファージにおける組換えスパイクタンパク質/SARS-CoV-2の年齢依存性効果」, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021, 546: 97–102.

2. Greenberger JS et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はマウスおよびヒトの肺に酸化ストレスおよび老化を誘発する」, In Vivo 2024, 38, 4: 1546-1556.

3. Meyer K et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、内皮細胞においてパラクリン老化および白血球の接着を誘発する」, J. Virol. 2021, 95, e0079421.

EE. 幹細胞

1. Balzanelli MG et al., 「組織および臓器の長期損傷におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の役割、レトロトランスポゾンおよび幹細胞の過小評価されている役割、作業仮説」 Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2025, 25, 2: 85- 98.

2. Kucia M et al. 「SARS-Cov-2/COVID-19 スパイクタンパク質（SP）が、Nlrp3 インフラマソーム依存的なピロプトーシス機構において造血幹細胞/前駆細胞に損傷を与えるという証拠」、Leukemia 2021、35: 3026-3029。

3. Ropa J et al., 「ヒトの造血幹細胞、前駆細胞、および免疫細胞は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対して ex vivo で反応する」Stem Cell Rev Rep. 2021, 17, 1: 253-265.

FF. シンシチウム/細胞融合

1. Braga L et al., “Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia,” Nature 2021, 594: 88–93.

2. Cattin-Ortolá J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクの細胞質尾部の配列は、細胞表面での発現と合胞体の形成を促進する」, Nat Commun 2021, 12, 1: 5333.

3. Clemens DJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心筋細胞の融合は、COVID-19の不整脈リスクの増加に寄与している可能性がある」PLoS One 2023, 18, 3: e0282151.

4. Lazebnik Y, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質、COVID-19の合併症、およびワクチンの副作用との関連としての細胞融合」、Oncotarget 2021、12、25: 2476-2488。

5. Liu X et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による細胞融合は、cGAS-STING 経路およびインターフェロン応答を活性化させる」、Sci Signal. 2022, 15, 729: eabg8744.

6. Martinez-Marmol R et al., 「SARS-CoV-2 感染およびウイルス融合因子は、神経細胞およびグリア細胞の融合を引き起こし、神経細胞の活動を損なう」, Sci. Adv. 2023, 9, 23.

7. Rajah MM et al., 「SARS-CoV-2 アルファ、ベータ、およびデルタ変異体は、スパイクを介した合胞体形成の強化を示す」 EMBO J. 2021, 40: e108944.

8. Shirato KとTakako Kizaki, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットは、マウスとヒトのマクロファージにおいて Toll-Like 受容体 4 シグナル伝達を介してプロ炎症反応を引き起こす」, Heliyon 2021, 7, 2: e06187.

9. Theuerkauf SA et al., 「定量分析により、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の最小レベルでの細胞融合および外部からの融合が明らかになった」 iScience 2021, 24, 3: 102170.

10. Zhang Z et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、合胞体によるリンパ球の排除を決定する」, Cell Death Difler. 2021, 28: 2765–2777.

GG. Therapeutics

1. Almehdi AM et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質：病原性、ワクチン、および潜在的な治療法」, Infection 2021, 49, 5: 855–876.

2. Boretti A, 「PQQ サプリメントとSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による心臓の炎症」, Nat. Prod. Commun. 2022, 17, 1934578×221080929.

3. Boschi C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は血球凝集を誘発する：COVID-19の罹患率および治療、ならびにワクチンの副作用への影響」, Int. J. Biol. Macromol. 2022, 23, 24: 15480.

4. Braga L et al., 「TMEM16 タンパク質を阻害する薬剤は、SARS-CoV-2 スパイクによる合胞体を阻害する」Nature 2021, 594: 88–93.

5. Chang MH et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 1 は、ミクログリアによる炎症およびミトコンドリア ROSの産生を介して α-シヌクレインの凝集を引き起こす：メトホルミンの潜在的な治療応用」, Biomedicines 2024, 12, 6: 1223.

6. Chittasupho C et al., 「スパイク糖タンパク質 S1を標的とするトリファラ含有ナノ粒子によるSARS-CoV-2によるNLRP3 インフラマソームを介した肺細胞炎症の抑制」, Pharmaceutics 2024, 16, 6: 751.

7. Chittasupho C et al., 「ナノクルクミンによるA549 肺上皮細胞におけるNLRP3 インフラマソーム機構およびサイトカイン放出を媒介するスパイク糖タンパク質 S1の標的化」, Pharmaceuticals (Basel) 2023, 16, 6: 862.

8. Corpetti C et al., 「カンナビジオールは、Caco-2 細胞株において PPARγ依存性 TLR4/NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達を抑制することにより、SARS-Cov-2 スパイク (S) タンパク質による細胞毒性および炎症を抑制する」Phytother. Res. 2021, 35, 12: 6893- 6903.

9. Cory TJ et al., 「メトホルミンは SARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット 1による単球の免疫代謝活性化を抑制する」 Front. Immunol. 2021, 12 (Sec. Cytokines and Soluble Mediators in Immunity): 733921.

10. Del Re A et al., 「PEAを産生するLactobacillus paracasei F19の鼻腔内投与は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるマウスの肺損傷を軽減する」Transl. Med. Commun. 2024, 9, 9.

11. Del Re A et al., 「超微粉化パルミトイルエタノールアミドは、培養マウス肺胞マクロファージにおいて SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によって活性化されるNLRP3 インフラマソームの発現および炎症誘発性反応を阻害する」Metabolites 2021, 11, 9: 592.

12. Dhandapani S et al., 「脂質被覆ゴールドナノ粒子：SARS-CoV-2 感染における炎症反応を緩和するための先進的戦略」, J. Nanobiotechnology 2025, 23, 15.

13. Ferrer MD et al., 「亜硝酸塩は、抗酸化酵素の活性化を妨げることなく、SARS-CoV-2 S タンパク質に対する免疫細胞のin vitro 炎症反応を緩和する」 Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 5: 3001. https://doi.org/10.3390/ijms25053001

14. Frank MG et al., 「SARS-CoV-2 S1 サブユニットは、遠隔免疫チャレンジに対する神経炎症、生理的、行動的反応の長期的なプライミングを引き起こす：コルチコステロイドの役割」, Brain Behav. Immun. 2024, 121: 87-103.

15. Frühbeck G et al., 「FNDC4 および FNDC5 は、ヒト脂肪細胞におけるSARS-CoV-2の侵入ポイントおよびスパイク糖タンパク質 S1によるピロプトーシス、アポトーシス、およびネクロプトーシスを減少させる」Cell Mol Immunol. 2021, 18, 10: 2457–9.

16. Gasparello J et al., 「熟成ニンニク抽出物（AGE）およびその成分であるS-アリルシステイン（SAC）は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および BNT162b2 ワクチンへの曝露により気管支上皮 IB3-1 細胞で誘導される炎症誘発性遺伝子の発現を阻害する」 Molecules 2024, 29, 24: 5938.

17. Gasparello J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン-8のin vitro 誘導は、気管支上皮 IB3-1 細胞において miR-93-5p agomiRによって阻害される」Int. Immunopharmacol. 2021, 101: 108201.

18. Gasparello J et al., 「スルフォラファンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質への曝露により気管支上皮 IB3-1 細胞で誘導されるインターロイキン-6 およびインターロイキン-8の発現を阻害する」Phytomedicine 2021, 87: 153583.

19. Halma MTJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質関連病態の治療におけるオートファジーの探求」, Endocrinol Metab (EnM) 2024, 14: 100163.

20. Halma MTJ et al., 「スパイクタンパク質関連病態の管理戦略」, Microorganisms 2023, 11, 5: 1308.

21. Jana S et al., 「無細胞ヘモグロビンは、肺内皮細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めることはない」, Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 16: 9041.

22. Jugler C et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質によるインターロイキン 6 シグナル伝達は、植物由来の抗インターロイキン 6 受容体モノクローナル抗体によって阻害される」Vaccines 2021, 9, 11: 1365.

23. Ken W et al., 「低線量放射線療法は、ヒト気管支上皮細胞におけるCOVID-19 ウイルススパイクタンパク質によるACE2 抑制および炎症性サイトカインの誘導を弱める」, Int J Radiat Biol. 2022, 98, 10:1532-1541.

24. Kumar N et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1による内皮損傷および炎症誘発状態は、ジヒドロテストステロンによって増幅され、ミネラルコルチコイド拮抗薬によって予防される」, Viruses 2021, 13, 11: 2209.

25. Liu T et al., 「RS-5645 は、肺の微生物叢を調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および LPSによって誘発される炎症性サイトカインストームを緩和する」Int J Biol Sci. 2021, 17, 13: 3305–3319.

26. Loh D, 「cd147 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質受容体結合による酸化溶血および心筋損傷の予防および軽減におけるメラトニンの可能性」, Melatonin Research 2020, 3, 3: 380-416.

27. Loh JT et al., 「Dok3 は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のTLR4 センシング中に好中球によるカルプロテクチンの産生を抑制する」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Molecular Innate Immunity).

28. Marrone L et al., 「Tirofiban は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質がマクロファージの活性化および内皮細胞死に及ぼす影響を予防する」, Heliyon 2024, 10, 15: e35341.

29. Norris B et al., 「SARS-CoV-2による免疫血栓症およびサイトカイン調節異常におけるスパイクタンパク質中のグルタチオンの評価」, Antioxidants 2024, 13, 3: 271.

30. Oka N et al., 「SARS-CoV-2 S1 タンパク質は、脳内アセチルコリンの産生を減少させることにより脳炎症を引き起こす」, iScience 2023, 26, 6: 106954.

31. Olajide OA et al., 「組換え SARS-CoV-2 スパイク糖タンパク質 S1によるヒト末梢血単核細胞における過剰なサイトカイン産生の誘導およびデキサメタゾンによるその抑制」, Inflammation 2021, 44: 1865–1877.

32. Petrosino SとN Matende, 「COVID-19 ワクチン由来スパイクタンパク質の除去/中和：探索的レビュー」, Mathews Journal of Nutrition & Dietetics 2024, 7, 2.

33. Roy A et al., 「超希釈 Eupatorium perfoliatum は、炎症反応およびアポトーシスを調節することにより、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による肺の病態を予防および緩和する」Diseases 2025, 13, 2: 36.

34. Satta S et al., 「人工ナノリポソーム-ヒト ACE2 デコイは、マウスおよびヒトのマクロファージにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質による炎症を中和する」Theranostics 2022, 12, 6: 2639–2657.

35. Segura-Villalobos D et al., 「ジャカレウビンは、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質のRBD ドメインによって引き起こされるTLR4による肺の炎症反応を抑制する」Pharmacol. Rep. 2022, 74: 1315–1325.

36. Semmarath W et al., 「黒米胚芽と糠に含まれるシアニジン-3-O-グルコシドとペオニジン-3-O-グルコシド豊富な分画は、A549肺細胞とTHP-1マクロファージにおいてSARS-CoV-2スパイク糖タンパク質S1誘導による炎症反応を、NLRP3炎症小体経路の阻害を介して抑制する」 Nutrients 2022, 14, 13: 2738.

37. Solopov PA et al., 「タンパク質チロシンホスファターゼ 4A3 阻害剤 KVX-053 は、マウスにおけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質サブユニット 1による急性肺損傷を改善する」 J. Pharmacol. Exp. Ther. 2025、392、3：100022。

38. Suprewicz L et al., “Recombinant human plasma gelsolin reverses increased permeability of the blood-brain barrier induced by the spike protein of the SARS- CoV-2 virus,” J Neuroinflamm. 2022, 19, 1: 282.

39. Tsilioni I et al., 「ノビレチンおよびエリオジチオールは、LPS、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質、およびオクラトキシン Aによって刺激されたヒトミクログリアからのIL-1β、CXCL8、IL-6、および MMP-9の放出を抑制する」Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 2: 636.

40. Vargas-Castro R et al., 「カルシトリオールは、ACE2 および TMPRSS2の発現をダウンレギュレートすることにより、ヒト栄養膜細胞におけるSARS-CoV スパイクによる炎症を予防する」, J Steroid Biochem Mol Biol 2025, 245: 106625.

41. Visvabharathy L et al., 「症例報告：関節リウマチおよび SARS-CoV-2 抗原持続性患者におけるSARS-CoV-2 抗ウイルス薬および IL-6 遮断薬による長期 COVIDの治療」 Front. Med. 2022, 9 (Sec. Infectious Diseases – Surveillance).

42. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」 J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

43. Youn JY et al., 「COVID-19に対するエストロゲンの治療的応用：SARS-CoV-2 スパイクタンパク質および IL-6 刺激による、ACE2 依存性 NOX2 活性化、ROS 産生、および内皮細胞におけるMCP-1 アップレギュレーションの減弱」Redox Biol. 2021, 46: 102099.

44. Yu J et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質による補体代替経路の直接活性化は、因子 D 阻害により阻害される」, Blood 2020, 136, 18: 2080–2089.

HH. トール様受容体（TLR）

1. Aboudounya MM および RJ Heads、「COVID-19 およびトル様受容体 4（TLR4）：SARS-CoV-2 は TLR4 に結合して活性化し、ACE2 の発現を増加させ、侵入を促進し、過炎症を引き起こす可能性がある」、Mediators Inflamm. 2021: 8874339.

2. Burnett FN et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、RAAS および TLR シグナル伝達経路の活性化を通じて、糖尿病 hACE2 マウスにおける脳血管合併症を悪化させる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 22: 16394.

3. Carnevale R et al., 「SARS-CoV-2 感染における Toll 様受容体 4 依存性血小板関連血栓症」, Circ. Res. 2023, 132, 3: 290– 305.

4. Corpetti C et al., 「カンナビジオールは、Caco-2 細胞株において PPARγ依存性 TLR4/NLRP3/カスパーゼ-1 シグナル伝達を抑制することにより、SARS-Cov-2 スパイク (S) タンパク質による細胞毒性および炎症を抑制する」, Phytother. Res. 2021, 35, 12: 6893– 6903.

5. Fontes-Dantas FL, “SARS-CoV-2 Spike Protein Induces TLR4-Mediated Long- Term Cognitive Dysfunction Recapitulating Post-COVID-19 Syndrome in Mice,” Cell Reports 2023, 42, 3: 112189.

6. Khan S et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、TLR2 依存的な NF-κB 経路の活性化を介して炎症を誘発する」, eLife 2021, 10: e68563.

7. Kim MJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、TLR2 依存的に肺がんの転移および浸潤を誘発する」Cancer Commun (London) 2023, 44, 2: 273– 277.

8. Kircheis R と O Planz, 「スパイクタンパク質の電荷分布の変化によるTLRとNF-κBの活性化低下は、オミクロンの病原性低下の原因となるか？」Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 11: 5966.

9. Loh JT et al., 「Dok3 は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の TLR4 感知中に好中球によるカルプロテクチンの産生を抑制する」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Molecular Innate Immunity).

10. Segura-Villalobos D et al., 「Jacareubin は、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の RBD ドメインによって引き起こされる TLR4 による肺の炎症反応を抑制する」Pharmacol. Rep. 2022, 74: 1315–1325.

11. Sirsendu J et al., 「無細胞ヘモグロビンは肺内皮細胞における SARS-CoV-2 スパイクタンパク質 S1 サブユニットの作用を弱めない」, Int. J. Mol. Sci., 2021, 22, 16: 9041.

12. Sung PS et al., 「CLEC5A および TLR2 は SARS-CoV-2 による NET 形成および肺炎症に重要な役割を果たしている」, J. Biomed. Sci. 2022, 29, 52.

13. Zaki H と S Khan, 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質はマクロファージと単球においてTLR2を介して炎症分子を誘導する」, J. Immunol. 2021, 206 (1_supplement): 62.07.

14. Zaki H and S Khan, 「TLR2はSARS-CoV-2のスパイクタンパク質を認識して炎症を誘発する」, J. Immunol. 2022, 208 (1_Supplement): 125.30.

15. Zhao Y et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は TLR4 と相互作用し、TLR4 を活性化させる」Cell Res. 2021, 31: 818–820.

II. スパイクタンパク質および「ワクチン」mRNAの生物学的分布の研究

マーティン・ウチャー博士（MSC Dent Sc（DDS 相当））、エリック・サス、et al.による編集。最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com

生物学的分布の研究によると、スパイクタンパク質抗原をコードする「ワクチン」mRNAとスパイクタンパク質自体の両方が、遠隔の組織に浸透し、胎盤を含むさまざまな臓器や臓器系に全身的な害をもたらす可能性があることが示されている。以下の研究コレクションは、人間および動物実験対象者における「ワクチン」mRNA および関連するスパイクタンパク質の広範な分布を証明する60 件以上の査読付き研究（n=61）を紹介している。

これらの論文は、「ワクチン」mRNAとスパイクタンパク質が、心臓、肝臓、脳、肺、胎盤、臍帯、母乳、リンパ節、胸腺、腎臓、脾臓、膀胱、大腸、目、副腎、卵巣、精巣、骨髄、皮膚、涙腺、および虫垂を含む組織や臓器に到達することを確認している。さらに、少数の研究では、ウイルスのスパイクタンパク質がウイルスの他の部分とは独立して重要な生理的バリアを突破する能力を示しており、同様の「ワクチン」由来のスパイクタンパク質が同じ能力を持つ可能性を示唆している。

以下の表は、このセクション II で収集した数十件の研究結果をまとめたもので、調査対象となった「ワクチン」の成分および製品（mRNA、脂質ナノ粒子、および/またはスパイクタンパク質）と、影響を受けた主要な組織および臓器を示している。スパイクタンパク質の病原性に関する証拠と合わせると、これらの結果は、mRNA「ワクチン」が、有害で長寿命のスパイクタンパク質を体内に制御不能に拡散させ、さまざまな形で損傷や死を引き起こす可能性があることを示唆している。

このまとめは、Dr. Wucherの『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」』（第4章：スパイクタンパク質はそれ自体で有害である）への寄稿を基に作成された。

注釈付き参考文献（n=61）

1. オーストラリア政府保健省医薬品行政局、「BNT162b2 [mRNA] COVID-19 ワクチン（COMIRNATY）の非臨床評価」、2021年、入手先：https://www.tga.gov.au/sites/default/files/foi-2389-06.pdf

➔ 「脂質ナノ粒子製剤…および BNT162b2 ワクチンにおけるLNPと同様の封入効率… 48 時間にわたって主に肝臓、副腎、脾臓、卵巣に分布」。

2. Bansal S et al., 「最先端：抗体発生前にBNT162b2（ファイザー-BioNTech）ワクチン接種によって誘導されるCOVID スパイクタンパク質を含む循環エキソソーム：mRNA ワクチンによる免疫活性化の新しいメカニズム」 J. Immunol. 2021, 207, 10: 2405–2410。

 血漿

3. Baumeier C et al., 「COVID-19 ワクチン接種後の心筋内炎症：心筋生検で証明された症例シリーズ」, Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 13: 6940.

➔ 「心臓内のSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現および CD4+ リンパ球浸潤の優位性は、ワクチン接種に対する自己免疫反応を示している」。

4. Blizard GS et al., 「PET/CTを用いた生体内でのmRNA ワクチン抗原の発現のモニタリング」、Nat. Commun. 2025, 16: 2234.

リンパ節、肝臓、脾臓

5. Boros LG et al., 「COVID-19 ワクチン接種後のヒト組織および循環血液中の、生化学的に修飾された長寿命 mRNA およびそのフレームシフト型組換えスパイクタンパク質」Pharmacol Res Perspect 2024, 12, 3: e1218.

➔ 「… 臨床研究では、改変 SARS-CoV-2 mRNA は注射後 1 か月まで日常的に持続し、炎症および線維化部位の心臓および骨格筋で検出可能であり、一方、組換えスパイクタンパク質は血液中で半年強持続する可能性があることが報告されている。

6. Brady M et al., “SARS-CoV-2を標的とする抗体によるスパイクタンパク質の多臓器親和性の抑制」、Comm. Biol. 2021, 4, 1318.

➔ 静脈内投与後、「SPは全身に分布し、肝臓を除いて局所的な消失が緩やかで、肝臓では蓄積が認められ、臓器ごとの取り込みに差が見られた。SPの取り込みは肺で最も高く、次いで腎臓、心臓、肝臓の順で、脳では最も低かった。」

7. Brogna C et al., 「SARS-CoV-2 ワクチン接種を受けた個人の血液中の組換えスパイクタンパク質の検出：考えられる分子メカニズム」, Proteonomics Clin App. 2023, 17, 6.

血漿

8. Broudic K et al., 「反復投与および生物学的分布後のmRNA Covid-19 ワクチン候補の非臨床的安全性評価」 J. Appl. Toxicol. 2024, 44, 3: 371-390.

リンパ節、脾臓、肝臓、涙腺、脳、胸腺、肺、副腎、骨髄、腎臓、精巣、卵巣

9. Burkhardt A, 「病理学会議：ワクチン誘発性スパイクタンパク質産生が脳、臓器などに存在することが証明された」。Report24.news, 2022, オンラインで利用可能

オンラインで閲覧可能：https://report24.news/pathologie-konferenz-impfinduzierte-spike- produktion-in-gehirn-u-a-organen-nun-erwiesen/

心臓、脳、肝臓、虫垂、気管支、皮膚、脾臓

10. Buzhdygan TP et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は、2D 静的および 3D マイクロ流体 in vitro モデルにおけるヒトの血液脳関門のバリア機能を変化させる」 Neurobiol Dis. 2020m 146: 105131。

11. Castruita JAS et al., 「SARS-CoV-2 スパイク mRNA ワクチン配列は、COVID-19 ワクチン接種後 28 日間まで血液中を循環する」APMIS 2023, 131: 128–132.

 血漿

12. Chen JC et al., 「mRNA-1273 は胎盤を通過し、胎児に免疫原性がある」

Mol. Ther. Nucleic Acids 2025、36、1: 102489。

 胎盤、胎児

「胎児循環中のスパイク mRNA は 4～6 時間以内に消失したが、胎児組織、主に肝臓に蓄積し、スパイクタンパク質に翻訳される可能性がある」

13. Cosentino M および Franca Marino、「COVID-19 mRNA ワクチンの薬理学を理解する：スパイクとサイコロを振る？」 Int. J. Mol. Sci. 2022、23、18: 10881。

➔ 「全体として、敏感な組織におけるS タンパク質の不適切な発現とその後の組織損傷との関連の可能性を裏付ける強力な証拠がある。

14. DeOre BJ et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は RhoA 活性化を介して血液脳関門の完全性を破壊する」 J Neuroimmune Pharmacol. 2021, 16, 4:722-728. Doi: https://doi.org/10.1007/s11481-021-10029-0

15. Di J et al., 「送達経路および粒子サイズによるmRNA LNPの生体分布および非線形遺伝子発現」, Pharm Res 2022, 39: 105-114.

 肝臓、脾臓、筋肉、および鼠径リンパ節

16. 欧州医薬品庁、評価報告書、オンラインで入手可能

: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty- epar-public-assessment-report_en.pdf

➔ 「LNPに封入された合成 mRNA は、脾臓、心臓、腎臓、肺、脳など、多くの臓器に到達することができる。このワクチンの生体分布研究において、9 日後に卵巣および精巣から少量のマールが検出された。

17. 欧州医薬品庁、COVID-19 ワクチンモデルナ、オンラインで閲覧可能

オンライン： https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/spikevax- previously-covid-19-vaccine-moderna-epar-public-assessment-report_en.pdf

➔ ワクチン mRNA は、脳、心臓、肺、目、生殖腺で検出可能。

18. Fertig TE et al., 「注射部位を超えて：mRNA ワクチンの細胞標的の特定」 J Cell Ident 2024, 3, 1.

 体全体に広く分布していることを示す研究の概要。

19. Fertig TE et al., 「ワクチン mRNA はワクチン接種 15 日後に血液中で検出可能」 Biomedicines 2022, 10, 7: 1538.

 血漿

20. Hanna N et al. 「ヒトの母乳におけるmRNA COVID-19 ワクチンの生物学的分布」eBioMedicine 2023, 96, 104800.

➔ 「ワクチンを接種した 13 人の授乳中の女性（20 回の曝露）のうち、10 人の曝露で、ワクチン接種後 45 時間までに微量のmRNAが検出された。

21. Hassett KJ et al., 「筋肉内投与後のmRNA ワクチントラフィッキングと結果としてのタンパク質発現」、Mol. Ther. Nucleic Acids 2024, 35, 1: 102083.

 血漿、リンパ節、肝臓、脾臓

22. Hulscher N et al., “Autopsy findings in cases of fatal COVID-19 vaccine-induced myocarditis,” ESC Heart Failure 2024.

➔ 「COVID-19 ワクチンスパイクタンパク質は、制御不能な期間と未知の量で体内で産生され、特に心臓に有害な影響を及ぼし、当研究で他の臓器系への関与の証拠なしに観察された心血管死を説明している。」

23. Judicial Watch, 「JW v HHS FDA Pfizer BioNTech Vaccine prod 3 02418」, 2022年3月21日, https://www.judicialwatch.org/documents/jw-v-hhs-fda-pfizer-biontech- vaccine-prod-3-02418/

➔ 肝臓、脾臓、副腎、卵巣への脂質ナノ粒子の生体分布。「注射部位以外では、ほとんどの組織で低レベルの放射能が検出され、投与後 1～4 時間で血漿中の放射能が最も高くなった。

24. Kammala AK et al., 「In vitro mRNA-S 母親ワクチン接種は、母体-胎児界面における免疫調節の変化を誘発した」 Am. J. Reprod. Immunol. 2024, 91, 5: e13861.

➔ 「… 当研究は、妊娠中のmRNA-Sワクチン接種が母胎-胎児界面におけるCOVID-19の相互作用と免疫調節に影響を与える可能性を示唆している。安全性および影響を評価するため、さらなる調査が必要である。」

25. Kawano H et al., 「コロナウイルス感染症メッセンジャーリボ核酸ワクチン接種 24 日後の劇症型心筋炎」Intern. Med. 2022, 61, 15: 2319-2325.

➔ 「… 重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクタンパク質および C4dに対する心筋の免疫染色陽性。」

26. Kent SJ et al., 「ヒトにおけるSARS-CoV-2 脂質ナノ粒子 mRNA ワクチンの血液分布」, ACS Nano 2024, 18, 39: 27077-27089.

➔ 「血液中の完全なmRNAとイオン化可能な脂質の類似した動態およびmRNAの遅い分解は、mRNA脂質ナノ粒子が接種後4時間以内に接種部位またはリンパ節から血液中に移動し、完全な状態で残存することを示唆している。私たちの研究で発見された、血液中でのmRNA 脂質ナノ粒子の急速な拡散は、ワクチン接種後 3～45 時間で母乳中にmRNAが検出されたという最近の知見と一致している。

27. Krauson AM et al., 「SARS-CoV-2 mRNA ワクチンの持続期間および最近ワクチン接種を受けた患者における心臓関与に関連する要因」 npj Vaccines, 8, 141.

 腋窩リンパ節、心筋

28. Kwon MH et al., 「炭素 14を用いた mRNA ワクチンキャリアの薬物動態」J. Radiopharm. Mol. Probes 2024, 10, 1: 73-81.

 血清、リンパ節、筋肉、脾臓、肝臓、精巣、卵巣、胸腺、肺、脳

29. Lehmann KJ、「SARS-CoV-2-Spikeとレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系との相互作用 – ワクチン接種による副作用の影響」、」 J Biol Today’s World 2023, 12/4: 001-013.

➔ 「提示された分析は、スパイク誘導ワクチン投与後の副作用の誘発に、Ang II/活性化 RAASが因果的に関与していることを示す実質的な証拠を提供している。例えば、活性化されたRAASとの関連が明らかな重篤な臓器障害や副作用（心血管系および血液凝固障害、神経系および筋骨格系障害、炎症反応、自己免疫性、血管系および腎障害）が提示され、議論されている…」

30. Li C. et al., 「コロナウイルス感染症 2019（COVID-19）mRNA ワクチンの静脈内注射は、マウスモデルにおいて急性心膜炎を誘発する可能性がある」Clin. Infect. Dis. 2022, 74, 11: 1933-1950.

➔ 「免疫染色により、心臓や注射部位に浸潤した免疫細胞、心筋細胞、および心内血管内皮細胞において、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）スパイク抗原の発現がまれに認められたが、骨格筋細胞では認められなかった。」

31. Li C et al., 「ファイザー-BioNTech BNT162b2 ワクチンに対する自然免疫および獲得免疫のメカニズム」, Nature Immunol. 2022, 23: 543-555.

 脾臓、筋肉、肝臓、肺、および非dLN

32. Lin X et al., 「COVID-19 ワクチンメッセンジャー RNAの胎盤通過：ワクチン接種後の胎盤、母親、および臍帯血の分析による証拠」 Am J Obstet Gynecol 2024, 92, 4: e13934.

➔ 「定量ddPCRとISHを用いて評価した2つの胎盤からワクチンmRNAが検出された…WESにより、患者2の胎盤でスパイクタンパク質の発現が検出されたが、患者1では検出されなかった…さらに、ddPCRを用いて患者1の臍帯と母体血液からワクチンmRNAが検出された。」

33. Luo Y et al., 「SARS-Cov-2 スパイクは CEACAM5とガレクチン-9の相互作用を通じて腸のバリア機能障害を誘発する」, Front. Immunol. 2024, 15.

34. Ma L et al., 「6.3. FDA 承認のmRNA ワクチン：前臨床薬物動態 (PK) データの解釈」『薬物代謝と薬物動態：フロンティア、戦略、応用』L Shen et al. 編、Wiley & Sons、ホボーケン、2025 年。ISBN: 978-1-394-30013-6

 血漿、リンパ節、肝臓、副腎、脾臓、卵巣、脳、肺、眼、精巣、腎臓

35. Magen E et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチンに関連する筋炎の希少な症例の臨床的および分子的特徴」『Vaccines 2022』10、7: 1135。

➔ 「… BNT162b2 ワクチン mRNA は、1 回目のワクチン接種後 7 日目に血液細胞で適切に発現していなかったが、1 回目のワクチン接種後 1 ヶ月後に、ワクチン接種部位から離れた筋肉組織で発現していた。」

36. Magro C et al., “The histologic and molecular correlates of COVID-19 vaccine- induced changes in the skin,” Clin. Dermatol. 2021, 39, 6: 966-984.

➔ 34 例中 10 例で、深部真皮または皮膚に血液を供給する血管にスパイクが検出された。

37. Magro C et al., 「血脳関門の破壊は、致死的なCOVID-19における中枢神経系の微小血管内皮細胞によるACE2 +によるスパイクのエンドサイトーシスと相関している。Scientific commentary on ‘Detection of blood-brain barrier disruption in brains of patients with COVID-19, but no evidence of brain penetration by SARS-CoV-2’」 Acta Neuropathol. 2024, 147, 1: 47.

38. Martin-Navarro L et al., 「COVID-19 ワクチン関連肝炎における肝細胞細胞質におけるワクチン mRNAのin situ 検出」 J. Hepatol. 2023, 78, 1: e20-e22.

➔ 「… 私たちの研究結果は、SARS-CoV-2 タンパク質をコードするmRNA 分子を含む脂質ナノ粒子が、特定の状況下で肝細胞に到達し、細胞の翻訳機構がスパイクを産生するために使用できる大量のmRNAを送達できることを示唆している。

39. Maugeri M et al.、「LNP-mRNAのエンドソームからの脱出と、他の細胞への輸送のためのEV への取り込みとの関連」、Nat Commun 2019、10: 4333。

➔ 「本研究では、LNP 成分（mRNA およびイオン化脂質）がエンド EVに部分的に組み込まれていることが示されている…これらのエンド EV は、生体内での臓器への輸送中に外因性 mRNAを保護している…」。

40. 医薬品医療製品規制庁、「Pfizer/BioNTech COVID-19 ワクチンに関する公開評価報告書の概要」、

オンラインで入手可能：https://www.gov.uk/government/publications/regulatory-approval-of-pfizer- biontech-vaccine-for-covid-19/summary-public-assessment-report-for- pfizerbiontech-covid-19-vaccine

 肝臓

41. 日本厚生労働省、「SARS-CoV-2 mRNAワクチン（BNT162、PF-07302048）： 薬物動態試験の概要」オンラインで閲覧可能：https://www.docdroid.net/xq0Z8B0/pfizer-report-japanese-government-pdf

 膀胱、骨、骨髄、脳、目、心臓、腎臓、大腸、肝臓、肺

42. Mörz M, 「COVID-19に対するBNT162b2 mRNAワクチン接種後の多発性壊死性脳炎と心筋炎の症例報告」、Vaccines 2022, 10, 10: 1651.

➔ 「脳と心臓の炎症病巣内では、特に小血管の内皮細胞において、スパイクタンパク質のみが検出され、ヌクレオカプシドタンパク質は検出されなかった。」

43. Nyein CM et al., 「モデルナワクチン接種後の重篤な新規肝障害 – 必ずしも自己免疫性肝炎とは限らない」, J. Hepatol. 2022, 77, 2: 556-558.

➔ 「この症例の特徴は、肝実質内に抗 SARS-CoV-2 スパイクタンパク質が検出されたことだ。

44. Ogata AF et al., 「mRNA-1273 ワクチン接種者の血漿から循環する重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) ワクチン抗原が検出された」Clin. Infect. Dis. 2022, 75, 4: 715–718.

➔ 「ここでは、mRNA-1273 ワクチンを接種した参加者の血漿中にSARS-CoV-2 タンパク質が循環している証拠を提示する。」

45. Ota N et al., 「脳動脈におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の発現：mRNA ワクチン接種後の出血性脳卒中への影響」, J. Clin. Neurosci. 2025, 136: 111223.

46. Pateev I et al., 「RNA ワクチンおよびその生成物の生物学的分布：人間および動物実験による証拠」 Biomedicines 2024, 12, 1: 59.

➔ 「静脈内注射により、肝臓、脾臓、肺、リンパ節で蛍光タンパク質が検出された。」

47. Petrovszki D et al., 「ヒト細胞培養モデルシステムと光学バイオセンシングの組み合わせにより明らかになった、SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の血液脳関門の透過性」, Biomedicines 2022, 10, 1: 188.

48. Rhea EM et al., 「SARS-CoV-2のS1 タンパク質はマウスの血液脳関門を通過する」Nature Neuroscience 2021, 24, 3: 368-378.

49. Röltgen K et al., 「ヒトのSARS-CoV-2 感染およびワクチン接種における免疫インプリンティング、変異体の認識幅、および胚中心反応」 Cell, 2022, 185, 6: 1025-1040.

➔ 「mRNA ワクチン接種は、場合によってはワクチン接種後 8 週間まで、ワクチン mRNA およびスパイク抗原を含む強力なGCを刺激する」。

50. Rzymski P および Andrzej Fal、「吸引すべきか、吸引すべきでないか？COVID-19 ワクチンに関する考察」Pharmacol. Rep 2022, 74: 1223–1227.

➔ 「マウスにおけるin vivo 試験の結果、BNT162b2 ワクチン（BioNTech/Pfizer、ドイツ/米国）の静脈内投与により、心膜炎に特徴的な組織病理学的変化が認められた… SARS-CoV-2スパイクタンパク質をコードするmRNAの量とその後の心筋発現は、筋注を受けた動物と比較して、心筋組織で有意に高かった。」

51. Sandelius A et al., 「マウスへの皮下投与後の脂質ナノ粒子、eGFP mRNA および翻訳タンパク質の生物学的分布」, Bioanalysis 2024, 16, 14: 721-733.

 皮膚、脾臓、肝臓、腎臓

52. Sano H et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」 J Dermatol 2023, 50, 9: 1208-1212.

➔ 「驚くべきことに、発症後100日後の病変部の免疫組織化学的染色で、深層真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺からCOVID-19スパイクタンパク質が発現していることが明らかになった。彼女はCOVID-19感染の既往がなかったため、スパイクタンパク質はmRNAワクチン由来であり、皮膚病変の発症と持続の原因である可能性が高い。」

53. Sano S et al., 「mRNA ワクチン接種後の女性における反復性汗疹様病変の汗腺および汗腺にSARS-CoV-2 スパイクタンパク質が検出された」 J. Dermatol. 2024, 51, 9: e293-e295.

 皮膚

54. Sattar S Et al., 「スパイク mRNA およびタンパク質の核転位は SARS-CoV-2の新規の特徴である」, 2023 Front. Microbiol. 2023, 14 (Sec. Virology).

➔ 「S タンパク質は表面膜貫通型 1 型糖タンパク質だけど、他のコロナウイルスのS タンパク質には見られない新しい核

局在化シグナル（NLS）『PRRARSV』があることから、核内に移行すると予測されてた。実際、SARS-CoV-2に感染した細胞において、Sタンパク質は核内に輸送される。S mRNAも核内に輸送される。S mRNAはSタンパク質と共局在し、S mRNAの核内輸送を助ける。」

55. Schreckenberg R et al., 「RNA ベースのSARS-CoV-2 ワクチンの心臓への影響：mRNA-1273 および BNT162b2の心室筋細胞機能および構造に対する隠れた心毒性作用」 Br. J. Pharmacol. 2024, 181, 3: 345-361.

➔ 「48時間後、両方のmRNAにおいて心室心筋細胞でエンコードされたスパイクタンパク質の発現が検出された… mRNA-1273 は、不整脈および局所的なカルシウム一過性変化を伴う不規則な収縮を誘発し、心臓のリアノジン受容体（RyR2）の重大な機能障害の兆候を示した… BNT162b2 は、プロテインキナーゼ A（PKA）の活性を大幅に増加させることにより、心筋細胞の収縮を増加させた…」。

56. Stern B et al., “SARS-CoV-2 スパイクタンパク質は 3D 人工血管ネットワークにおいて内皮機能障害を誘発する,” J. Biomed. Mater. Res. A. 2023, 112, 4: 524-533.

57. Suprewicz L et al., 「SARS-CoV-2 およびそのスパイクタンパク質に対する血液脳関門機能」, Neurol. Neurochir Pol. 2023, 57: 14–25.

➔ 「… S1、S1RBD、および S2 サブユニットは、炎症誘発作用を示し、タイトジャンクション（TJ）の損傷を介して BBBの透過性を高める…」

58. Suprewicz L et al., 「組換えヒト血漿ゲルゾリンは、SARS-CoV-2 ウイルスのスパイクタンパク質によって誘発された血液脳関門の透過性増加を逆転させる」J Neuroinflamm. 2022, 19, 1: 282.

59. Takanashi A et al., 「二次リンパ器官におけるmRNAの送達および発現は、筋肉内注射後の脂質ナノ粒子-mRNA ワクチンに対する免疫反応を促進する」, Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 8: 3876–3885.

➔ 「私たちの結果は、LNPのアジュバント作用や筋肉におけるRNA 発現ではなく、二次リンパ器官へのmRNAの送達およびトランスフェクションが、マウスにおける適応免疫反応の主な推進要因であることを示唆している。

60. Yamamoto M et al., 「mRNA COVID-19 ワクチン接種後の水痘帯状疱疹ウイルス持続感染は、病変部にコード化されたスパイクタンパク質の存在と関連していた」, J. Cutan. Immunol. Allergy 2022, 6, 1: 18-23.

➔ 真皮の小胞性角化細胞および内皮細胞に発現したスパイク。

61. Yonker LM et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン心筋炎で検出された循環スパイクタンパク質」, Circulation 2023, 147, 11.

III. スパイクタンパク質およびワクチン mRNAの残存に関する研究マーティン・ウチャー博士（MSC Dent Sc（DDS 相当））、エリック・サス、et al. 編集。最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com

ここに収集された数十件の研究（n=41）は、「ワクチン」mRNAと、それがコードするスパイクタンパク質抗原の両方が、公衆衛生当局が主張するよりもはるかに長い期間、人間のワクチン接種者および動物実験対象者の組織内に残存することを示している。mRNAの場合は最長 8 週間（Röltgen K et al.）、スパイクタンパク質の場合は最長 6 ヶ月（Brogna C et al.）。また、SARS CoV2 感染から回復した人や「ロング COVID」患者では、ウイルススパイクタンパク質がさらに長期間残存することが、数多くの研究で示されている。感染後 15 ヶ月（Patterson BK et al.）から 2 年（Fraser ME et al.）経ってもスパイクタンパク質が検出されている。

持続的なウイルススパイクタンパク質は、PCR検査やRNA検査で陰性結果を示す場合でも頻繁に検出されており、これらは「ワクチン」由来のスパイクタンパク質が1年以上持続する可能性を示唆している。

このまとめは、Dr. Wucherの『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」』（第4章：スパイクタンパク質はそれ自体で有害である）への寄稿を基に作成された。

注釈付き参考文献 (n=41)

1. Alghmadi A et al., 「mRNA ワクチン接種を受けた若年成人における循環サイトカインプロファイルの変化：1 年間の追跡調査」 Immun. Inflamm. Dis. 2025, 13, 4: e70194.

➔ 「この研究の結果は、COVID-19 ワクチン接種によりサイトカインレベルが上昇し、メッセンジャー RNA (mRNA) ワクチンに対する体液性免疫反応が持続していることを示している。この効果は、スパイクタンパク質の持続的な産生と、mRNA-脂質ナノ粒子の強い炎症性によるものと考えられる。

2. Bansal S, et al. 「Cutting Edge: Circulating Exosomes with COVID Spike Protein Are Induced by BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) Vaccination prior to Development of Antibodies: A Novel Mechanism for Immune Activation by mRNA Vaccines」, J. Immunol. 2021, 207, 10: 2405–2410.

➔ ワクチン接種 4 ヶ月後にスパイクタンパク質を含む循環エキソソームが検出された。

3. Boros LG et al., 「COVID-19 ワクチン接種後のヒト組織および循環における、生化学的に修飾された mRNA およびそのフレームシフト型組換えスパイクタンパク質の長期残存」Pharmacol Res Perspect 2024, 12, 3: e1218.

➔ 「…臨床研究では、改変されたSARS-CoV-2 mRNAが注射後1ヶ月間持続し、心臓および骨格筋

の炎症および線維化部位で検出され、一方、組換えスパイクタンパク質は血液中で半年を少し超える期間持続することが報告されている。」

4. Brogna C et al., 「SARS-CoV-2 ワクチン接種を受けた個人の血液中の組換えスパイクタンパク質の検出：考えられる分子メカニズム」, Proteonomics Clin App. 2023, 17, 6.

➔ 「ワクチン接種後にPP-Spikeが検出された最短および最長期間は、それぞれ 69 日および 187 日だった。

5. Castruita JAS et al., 「SARS-CoV-2 スパイク mRNA ワクチン配列は、COVID-19 ワクチン接種後 28 日まで血液中を循環する」 APMIS 2023, 131: 128–132.

6. Cheung CCL et al., 「COVID-19 から回復した 5 人の患者の消化管および肝臓組織から検出された SARS-CoV-2 ウイルス残留抗原」, Gut 2022, 71, 1: 226–9.

➔ SARS-CoV-2抗原の残存が、結腸、虫垂、回腸、痔核、肝臓、胆嚢、リンパ節で最大180日間持続；多くの患者の組織からウイルスRNAを検出できなかった。

7. Colmenero I et al., 「SARS-CoV-2 内皮感染は COVID-19 凍瘡を引き起こす：7 人の小児症例における組織病理学的、免疫組織化学的および超微細構造の研究」, Br J Dermatol. 2020, 183: 729-737.

➔ 急性感染発症後 30 日間に病変部からスパイクタンパク質が検出された。鼻咽頭および口腔咽頭スワブからのSARS-CoV-2 PCR は、検査した全例（6例中6例）で陰性だった。

8. Craddock V et al., 「COVID-19の急性期後の後遺症を有する個人における可溶性および細胞外小胞関連スパイクタンパク質の持続的循環」, J Med. Virol. 2023, 95, 2: e28568.

➔ 「… 私たちの調査結果は、SARS-CoV-2 急性感染後 1 年以上経過しても、PASCを呈するCOVID-19 回復患者において、スパイクおよび/またはウイルス RNA 断片が持続的に存在することを示唆している。」さらに、「循環スパイクの一部が、細胞外小胞に結合しており、これらの小胞にはウイルス RNAがまったく存在していないことを示した最初の報告である」と述べている。

9. 欧州医薬品庁、評価報告書、オンラインで入手可能

: https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/comirnaty- epar-public-assessment-report_en.pdf

➔ 「LNPに封入された合成mRNAは、脾臓、心臓、腎臓、肺、脳など多くの臓器に到達する。このワクチンの生体分布研究において、9日後に卵巣と精巣で少量検出された…」

10. Fertig TE et al., 「ワクチン接種後 15 日目に血液中からワクチン mRNAが検出可能」Biomedicines 2022, 10, 7: 1538.

11. Fraser ME et al., “SARS-CoV-2 Spike Protein and Viral RNA Persist in the Lung of Patients With Post-COVID Lung Disease (abstract),” Am J Respir Crit Care Med 2024, 209: A4193.

➔ 「急性感染後2年間、COVID後肺疾患患者のBALにスパイクタンパク質とRNAが持続」

12. Gaebler C et al., 「SARS-CoV-2に対する抗体免疫の進化」Nature 2021, 591: 639-644.

➔ 消化管生検は、感染後4ヶ月時点で無症状だった14人のうち7人で、小腸にスパイク抗原が持続していたことを示唆している… 生検時、14人全員で臨床的に承認された鼻咽頭スワブPCR検査は陰性だった。しかし, 14人のうち3人の生検サンプルから、SARS-CoV-2とシーケンス検証されたPCR増幅産物が得られた。さらに、検査を受けた2人の生検サンプルから、in situハイブリダイゼーションによりウイルスRNAが検出された。

13. George S et al., 「COVID-19 患者の尿中のSARS-CoV-2 スパイクタンパク質の証拠」 Kidney360 2021, 2, 6: 924-936.

➔ 「SARS-CoV-2スパイクタンパク質は、入院後1日から44日までの尿から検出された… Ur-S+の23人の成人中、尿から検出可能なウイルスRNAを示した個体は1人だけだった。」

14. Goh D et al., 「症例報告：長期 COVID 患者 2 人の組織におけるSARS-CoV-2 ウイルスの残留抗原および RNAの持続」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Viral Immunology).

➔ 症状発現から 426 日後にスパイクタンパク質が持続、残留ウイルス RNAも検出。

15. Hano S et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」 J Dermatol 2023, 50, 9: 1208-1212.

➔ 「驚くべきことに、発症後100日後の病変の免疫組織化学染色で、深層真皮の血管内皮細胞とエクリン腺から発現したCOVID-19スパイクタンパク質が検出された。彼女はCOVID-19感染の既往がなかったため、スパイクタンパク質はmRNAワクチン由来であり、皮膚病変の発症と持続の原因である可能性が高い。」

16. Karaba AH et al., 「腎移植レシピエントにおける3 回目のメッセンジャー RNA ワクチン接種後の血漿中検出可能な重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイク抗原は、抗体反応の低下と関連している」Transpl Infect Dis 2024, 26, 3: e14281.

➔ ワクチン接種 14 日後に3/16 (19%)の参加者でスパイクタンパク質が検出可能。

17. Kawano H et al., 「コロナウイルス疾患メッセンジャーリボ核酸ワクチン接種 24 日後の劇症型心筋炎」, Intern. Med. 2022, 61, 15: 2319-2325.

➔ 「… 急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクタンパク質および C4dの心筋における免疫染色陽性」

18. Kent SJ et al., 「ヒトにおけるSARS-CoV-2 脂質ナノ粒子 mRNA ワクチンの血液分布」, ACS Nano 2024, 18, 39: 27077-27089.

➔ 「37%の被験者において、ワクチン接種後 14～15 日までワクチン mRNAが検出可能であり、定量可能であった。

19. Krauson AM et al., 「SARS-CoV-2 mRNA ワクチンの持続期間および最近ワクチン接種を受けた患者における心臓関与に関連する要因」 npj Vaccines, 8, 141.

➔ 「ワクチン接種後 30 日以内に死亡した患者の大半で、腋窩リンパ節からワクチンが検出された… 死亡後 30 日以内にワクチン接種を受けた患者の一部で、心筋からワクチンが検出された。

20. Li C et al., 「ファイザー-BioNTech BNT162b2 ワクチンに対する自然免疫および獲得免疫のメカニズム」Nature Immunol. 2022, 23: 543-555.

➔ 「mRNA は脾臓で検出され、スパイクタンパク質自体は、免疫後 7 日間まで血清中で検出可能だった。」

21. Ma L et al., 「6.3. FDA 承認のmRNA ワクチン：前臨床薬物動態 (PK) データの解釈」, Drug Metabolism and Pharmacokinetics: Frontiers, Strategies, and Applications, ed. L Shen et al., Wiley & Sons, Hoboken, 2025. ISBN: 978-1-394-30013-6

➔ 「特に、mRNA は、注射部位、リンパ節、および脾臓に2～3 週間持続的に分布し、その消失速度は遅い可能性がある。」

22. Magen E et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチンに関連する筋炎の希少な症例の臨床的および分子的特徴」『Vaccines 2022』10、7: 1135。

➔ 「… BNT162b2ワクチンmRNAは、最初のワクチン接種後7日時点で血液細胞で適切に発現していなかったが、

最初のワクチン接種後1ヶ月時点で接種部位から離れた筋組織で発現していた。」

23. Mayordomo-Colunga J et al., 「コロナウイルス感染症 2019 多臓器炎症症候群の患者の腸細胞におけるSARS-CoV-2 スパイクタンパク質」, J Pediatr. 2022, 243: 214-18e215.

➔ 急性感染後6週目にスパイクタンパク質が検出された。「受診時、患者は鼻咽頭スワブによる逆転写ポリメラーゼ連鎖反応でSARS-CoV-2陰性だったが、血清SARS-CoV-2免疫グロブリンGは陽性だった。」

24. Mörz M, “A Case Report: Multifocal Necrotizing Encephalitis and Myocarditis after BNT162b2 mRNA Vaccination against COVID-19,” Vaccines 2022, 10, 10: 1651.

➔ 最後の接種から3週間後に解剖でワクチン由来のスパイクが検出された。

25. Ogata AF et al., 「mRNA-1273 ワクチン接種者の血漿から検出された循環性重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) ワクチン抗原」, Clin. Infect. Dis. 2022, 74, 4: 715-728.

➔ 「13人の参加者のうち3人から、初回接種後平均15日でスパイクタンパク質が検出された。」

26. Parcial ALN et al., 「SARS-CoV-2 は胎盤に持続し、肉眼的、組織病理学的、および超微細構造の変化を引き起こす」, Viruses 2022, 14, 9: 1885.

➔ 「5例の胎盤のうち3例で、妊娠初期症状発症後2～20週後にRT-PCRqでSARS-CoV-2 RNAが検出され、すべての胎盤で免疫過酸化物酵素法によりSARS-CoV-2スパイクタンパク質が検出された。」

27. Pateev I et al., 「RNA ワクチンおよびその生成物の生体分布：人間および動物による研究からの証拠」, Biomedicines 2024, 12, 1: 59.

➔ (Roltgen K et al) 「スパイク抗原の量は、2 回接種後 4 ヶ月で大幅に減少したが、依然として検出可能であった。

➔ 「ワクチン接種を受けた患者のリンパ節におけるスパイク抗原の免疫組織化学的染色では、2回目接種後16日に生体中心でスパイクタンパク質のピーク量が観察され、60日目にもスパイク抗原が検出可能だった。」

➔ (Brogna C et al.) 「この研究では、ワクチン接種後 187 日目に、ヒトの血液からスパイクタンパク質が依然として検出されたことは注目に値する。」

28. Patterson BK et al., 「SARS-CoV-2 陰性のCOVID-19 ワクチン接種後症候群 (PCVS) 患者におけるCD16+ 単球におけるS1 スパイクタンパク質の245 日間の検出」Hum Vaccin Immunother. 2025, 21, 1: 2494934.

29. Patterson BK et al., 「感染後 15 ヶ月までのCOVID-19 急性期後遺症（PASC）におけるCD16+ 単球におけるSARS CoV-2 S1 タンパク質の持続性」 Front. Immunol. 2022, 12: 746021.

➔ 単球では無傷のウイルス RNA は検出されなかった。

30. Peluso MJ et al., 「COVID-19の急性期後の血漿中抗原の持続性」, Lancet 2024, 24, 6: E345-E347.

➔ 「パンデミック期の検体660検体中、42名（グループの25％）の検体から1つ以上の検出可能なSARS-CoV-2抗原が検出された。最もよく検出された抗原はスパイク（n=33、5.0％）で、次いでS1（n=15、2.3％）…」

➔ 「… 私たちのデータは、SARS-CoV-2が、何らかの形態または場所で、急性 SARS-CoV-2 感染後 14 ヶ月まで持続することを強く示す証拠を提供している。」

31. Peluso MJ et al., 「COVID-19の神経由来エキソソームにおけるSARS-CoV-2 およびミトコンドリアタンパク質」, Ann Neurol 2022, 91, 6: 772-781.

➔ 神経精神症状を有する長期COVID患者の血漿から、スパイクタンパク質を含むエクソソームが2ヶ月後に検出された。

32. Roden AC et al., 「組織における重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 検査のためのin situ ハイブリダイゼーション、免疫組織化学、および逆転写-液滴デジタルポリメラーゼ連鎖反応の比較」, Arch Pathol Lab Med 2021, 145, 7: 785–796.

➔ 症状発症後46日にウイルスタンパク質を検出した。

➔ 「当施設における全患者は、死亡前の中央値14.5日（範囲0–67日）以内に鼻咽頭スワブでCOVID-19陽性と判定された。当施設における全患者（1例を除く）は解剖時にCOVID-19の再検査を受け、13例中10例（76.9％）が陽性だった。」

33. Röltgen K et al., 「ヒトのSARS-CoV-2 感染およびワクチン接種における免疫インプリンティング、変異体の認識幅、および胚中心反応」, Cell, 2022, 185, 6: 1025-1040.

➔ 「mRNAワクチン接種は、一部のケースで接種後8週間までワクチンmRNAとスパイク抗原を含む強力なGCを刺激する。」

➔ 「…スパイク抗原は2回目接種後60日後も依然として存在していた」

34. Rong Z et al., 「頭蓋骨-髄膜-脳軸におけるスパイクタンパク質の持続は、COVID-19の神経学的後遺症の一因となる可能性がある」Cell Host Microbe 2024, 26: S1931-3128(24)00438-4.

➔ 「時間経過実験において、注射後3日に頭蓋骨骨髄、腎臓、肝臓、肺でスパイクタンパク質を検出でき、注射後14日後も腎臓と肝臓で検出可能だった。」

35. Sano H et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン接種後に持続する融合性斑状紅斑の症例は、深部真皮の血管内皮細胞およびエクリン腺によって発現される病変内スパイクタンパク質と関連している可能性がある」J. Dermatol. 2023, 50: 1208–1212.

➔ 「驚くべきことに、発症後100日後の病変の免疫組織化学的染色では、深層真皮の血管内皮細胞とエクリン腺から発現したCOVID-19スパイクタンパク質が検出された。彼女はCOVID-19感染の既往がなかったため、スパイクタンパク質はmRNAワクチン由来であり、皮膚病変の発症と持続の原因である可能性が高い。」

36. Schultheiss C et al., 「マクロファージの調節異常および循環スパイクタンパク質の液体バイオマーカーは、COVID-19 急性期後の後遺症患者における生物学的異質性を示す」J Med Virol 2023, 95, 1: e28364。

➔ PASC研究に参加した急性COVID-19発症後の中央値8ヶ月（範囲1～17ヶ月）で募集された被験者の約64％の血漿からSARS-CoV-2 S1タンパク質が検出されたが、回復期対照群の患者では約35％のみだった。

37. Swank Z et al., 「持続的なSARS-CoV-2 スパイクは、急性 COVID-19 後の後遺症と関連している」Clin. Infect. Dis. 2022, 76: e487-e490.

➔ 「私たちは、診断後 12 ヶ月までのPASC 患者において、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 スパイクを主に検出している… 診断後数ヶ月経った PASC 患者でスパイクが検出されることは、ウイルス複製リザーバーの存在を示唆しているが、この仮説を確認するにはさらなる分析が必要だ。」

38. Visvabharathy L et al., 「症例報告：SARS-CoV-2 抗ウイルス薬および IL-6 遮断薬による、関節リウマチおよび SARS-CoV-2 抗原持続性患者における長期 COVIDの治療」 Front. Med. 2022, 9 (Sec. Infectious Diseases – Surveillance).

➔ 「患者は、感染後 14 日目にSARS-CoV-2のRT-PCR 検査を受け、その後も複数回検査を受けたが、SARS-CoV-2 感染者に明らかに曝露していないにもかかわらず、感染後 14週間は抗原検査で断続的に陽性反応を示した。」

39. Wu H et al., “Molecular evidence suggesting the persistence of residual SARS-CoV-2 and immune responses in the placentas of pregnant patients recovered from

COVID-19,” Cell Prolif. 2021, 54, 9: e13091.

➔ 「私たちの研究では、SARS-CoV-2の核酸（1 人の患者）およびタンパク質（5 人の患者）が、診断後 3 ヶ月以上、臨床的に回復した妊婦の胎盤に存在していたことが示された。

40. Yamamoto M et al., “Persistent varicella zoster virus infection following mRNA COVID-19 vaccination was associated with the presence of encoded spike protein in the lesion,” J. Cutan. Immunol. Allergy 2022, 6, 1: 18-23.

➔ 「多発性皮膚小胞、壊死性血管炎、および表在性血栓性静脈炎様病変が、2 回分のBNT162b2 接種と関連して 3 ヶ月以上持続した」

41. Yonker LM et al., 「小児の多臓器炎症症候群は、ゾヌリン依存性の腸粘膜バリアの喪失によって引き起こされる」 J Clin Invest. 2021, 131, 14: e149633.

➔ 「…私たちの研究では、MIS-Cの症状発症後数日でスパイク抗原が上昇し、10日以上持続し、まれに6ヶ月まで持続した…」

➔ 「…私たちは、最初のSARS-CoV-2感染または曝露から数週間後に収集したMIS-Cの便サンプルからSARS-CoV-2 RNAを測定した。実際、患者の大多数は、便中に1.5 × 102から

2.5 × 107 RNAコピー/mLの範囲の検出可能なウイルス量を示し、MIS-Cにおける持続的な感染巣の存在を示唆している。」

42. Zollner A et al., 「急性期後のCOVID-19 は、炎症性腸疾患における腸管ウイルス抗原の持続を特徴とする」, Gastroenterology 2022, 163, 2: 495- 506.e8.

➔ 132 人の被験者のうち 15 人の腸内粘膜で、最初の陽性内視鏡検査から 219 日後にウイルススパイクタンパク質が検出された。

➔ 「ウイルス抗原が持続している患者の腸組織から SARS-CoV-2を培養することはできなかった。

IV. 脂質ナノ粒子の毒性およびアレルギー性に関する研究

Byram Bridle 博士、Erik Sass 氏、et al.により編集。

最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com

SARS CoV2 mRNA 注射は、ポリエチレングリコール（PEG）と結合した脂質ナノ粒子（LNP）を利用して、スパイクタンパク質抗原をコードするmRNAをヒト細胞に送達する。しかし、実験的なmRNA注射に用いられるイオン化可能なLNPsが単独で高度に炎症を引き起こす可能性を示す証拠が蓄積している一方、PEGはアナフィラキシー（重篤で生命を脅かす可能性のあるアレルギー反応）を引き起こす可能性のあるアレルゲンとして長年認識されてきた。この注釈付き研究コレクションは、LNP、PEG、および mRNA 注射のその他の成分が人体に及ぼす潜在的な有害性について詳述し、その可能性のある、あるいは確立されたメカニズムを提示する80 件の科学論文を紹介している。ここで注釈が付けられている研究の中には、mRNA 注射によるアナフィラキシーの発生率が、公式の推定値よりもはるかに高いことを示唆するものもある。その発生率は、1/2,280 回投与（Warren CM et al. 1/4,049（Blumenthal KG et al.）、1/13,882（Somiya A et al.）と、公式の推定値よりもはるかに高い発生率を示している。

この編集は、ブリドル博士が『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」（COVID「ワクチン」の危険性に直面する）』（第 1 章：COVID ワクチンは本物のワクチンではない）に寄稿した記事が元になっている。

注釈付き参考文献 (n=80)

1. Ahn JH et al., 「マウスモデルにおけるSARS-CoV-2 mRNA ワクチンの毒性に対する投与経路および投与頻度の影響」 Arch Toxicol. 2024.

➔ 「これらの結果は、mRNA ワクチンはさまざまな潜在的な毒性を示す可能性があり、その毒性表現型は脂質ナノ粒子の組成によって異なる可能性があることを示唆している。

2. Awaya T et al., 「COVID-19 mRNA-LNP ワクチン接種後のサイトカインストームおよびアナフィラキシー：メカニズムと治療アプローチ」Diseases 2024, 12, 10:231.

➔「…エンドソームからの脱出過程において、イオン化可能な脂質がエンドソーム膜を破壊してmRNAを放出する。これにより、一部のケースでは炎症性サイトカインの過剰産生を引き起こす可能性がある。」

3. Bakos T et al., 「mRNA-LNP COVID-19 ワクチン脂質は補体活性化および炎症誘発性サイトカインの産生を誘発する：メカニズム、補体阻害剤の効果、および副作用との関連性」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 7: 3595.

➔ 「… 本研究の新たな知見には、（i）代替経路の活性化が優位であること、（ii）対応するPEG化リポソームに比べてCの活性化強度が高いこと、（iii）裸のmRNAによるCの活性化が認められないこと、が含まれる。」

4. Barta BA et al., 「COVID-19 mRNA ワクチン Comirnaty は、抗 PEG 過免疫大型動物モデルにおいてアナフィラキシーショックを誘発する」 Eur. Heart J. 2023, 44 (supp 2): ehad655.3291.

➔ 「これまでの研究と一致して、私たちの現在のデータは、補体活性化を伴う Comirnatyに対するアナフィラキシーにおいて、抗 PEG 抗体が因果的な役割を果たしていることを示している…」

5. Bigini P et al., 「COVID-19 ナノワクチンに対するアナフィラキシー反応におけるポリエチレングリコールの役割と影響」 Nat. Nanotechnol. 2021, 16: 1169–1171.

6. Bitounis D et al., 「mRNA 医薬品およびワクチンの毒性のリスクを低減するための戦略」

Nat. Rev. Drug Discov. 2024, 23: 281-300.

➔ 「… mRNA および脂質ナノ粒子の細胞親和性および組織分布は、毒性、およびそれらの反応性につながる可能性がある。

7. Blumental KG et al., 「mRNA COVID-19 ワクチンに対する急性アレルギー反応」

JAMA 2021, 325, 15:1562-1565.

➔ 「…アナフィラキシーと一致する重篤な反応は、10,000接種あたり2.47件の割合で発生した…本研究における確認されたアナフィラキシーの発生率は、疾病管理予防センター（CDC）が受動的自発報告方法に基づいて報告した値（10,000接種あたり0.025-0.11件）よりも高い。」

8. Borgsteede SD et al. 「PEG 以外の添加剤は、COVID-19 ワクチンで重篤な過敏反応を引き起こす可能性がある」 Allergy 2021, 76: 1941–2.

9. Cabanillas B et al., 「最初のCOVID-19 ワクチンに対するアレルギー反応：ポリエチレングリコールの潜在的な役割？」 Allergy 2021, 76, 6: 1617-1618.

➔ 「COVID-19ワクチンBNT162b2接種後に2人のNHS職員が経験した有害なアレルギー反応の引き金はまだ特定されていないが、PEGを含む添加物ALC-0159が危険なアレルギー反応の隠れた高リスク要因として関与する可能性は、BNT162b2ワクチン接種を推奨する前に慎重に検討すべきである。」

10. Calogiuri G et al., 「ポリエチレングリコールおよびポリソルベート：依然として無視されている2 つの真のIgE 媒介反応の原因成分」 J Allergy Clin Immunol Pract 2019, 7, 7: 2509-2510.

➔ 「環境中のPEGとポリソルベートへの曝露が増加していることを踏まえると、今後数年間でPEG過敏症の発生率が増加することが予想される。」

11. Calzetta L et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチンは、重度の好酸球性喘息のヒト ex vivo モデルにおいて、ヒスタミンに対する収縮感受性および副交感神経の活性化を増加させる」Vaccines 2023, 11, 2: 282.

12. Camera GL et al., 「リポソームベースのナノ材料の臨床応用を改善するための段階的アプローチ、自然免疫および炎症反応に焦点を当てて」 Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2: 820.

➔ 「… 選択された市販のキャリアの大部分は、最初の均質性試験に合格せず、さらに、細胞毒性がある、または免疫系と望ましくない相互作用を示す製品も発見された。」

13. Carreno JM et al., 「mRNA-1273 は、mRNA ベースのワクチン製剤に含まれるポリエチレングリコール (PEG)に対する抗体を誘導するが、BNT162b2 は誘導しない」 Vaccine 2022, 40, 42: 6114-6124.

➔ 「mRNA-1273ワクチン接種者の血清において、BNT162b2ワクチン接種者では見られなかったmRNAワクチン製剤に対する反応性の増加を、プライム・ブースター依存的に検出した。さらに、関連のない脂質ナノ粒子に対する同じ反応パターンを観察した。」

14. Catenacci L et al., 「脂質ナノ粒子の物理化学的特性および組成が免疫系との相互作用に及ぼす影響」, Pharmaceutics 2024, 16, 12: 1521.

➔ 「ヒトの三角筋に投与されたCOVID-19 mRNAワクチンは、炎症および好中球、単球、樹状細胞の募集を刺激する…」

15. Chen BM et al., 「ポリエチレングリコールの免疫原性：抗ポリエチレングリコール抗体の理論的、臨床的、および実用的な側面」, ACS Nano 2021, 15, 9: 14022–14048.

➔ 「ペグ化医薬品の注入後のアナフィラキシーを含む過敏反応は、動物実験および臨床試験で十分に立証されている…オリゴヌクレオチドを封入したペグ化リポソームは、マウスにおいて抗PEG IgM抗体を誘導し、リポソームの2 回目の注射時にアナフィラキシーショックを引き起こす。

16. Chen WA et al., 「ポリ（エチレングリコール）に対する抗体は、自然免疫細胞を活性化し、PEG 化ナノ医薬品に対する過敏反応を誘発する」, ACS Nano 2023, 17, 6: 5757–5772.

➔ 「私たちは、抗PEG IgG抗体（IgM抗体ではない）が、主に好中球、マクロファージ、好塩基球に依存して、マウスにおいてPLDおよび他のPEG化ナノ粒子および高分子に対する過敏症様症状を誘発することを示した。」

17. de Vriez J, 「ファイザーのワクチンがアレルギーの懸念を引き起こす。mRNAの「包装」に含まれるポリマーが稀なアナフィラキシー反応を引き起こす可能性がある」Science 2021, 371, 6524: 10-11.

➔ 「ファイザーとBioNTechが製造した COVID-19 ワクチンを接種した 12 人以上の人々に重篤なアレルギー様反応が見られたのは、ワクチンの主成分であるメッセンジャー RNA (mRNA)の包装に含まれる化合物によるものかもしれない、と科学者たちは述べている。モデルナが開発した同様のmRNA ワクチンにも、この化合物であるポリエチレングリコール (PEG)が含まれている。

18. Dézsi L et al., 「天然の過敏性ブタモデルが、COVID-19 mRNA ワクチンによるまれな（偽）アレルギー反応のメカニズムの理解に役立つ可能性：補体活性化が要因として考えられる」Geroscience 2022, 44: 597–618.

19. du Preez HN et al., 「COVID-19 ワクチンによる有害事象：硫黄代謝および内皮障害に重点を置いた病態生理学の評価」 Eur J Clin Invest. 2024, 54, 10: e14296.

➔ 「私たちは、COVID-19 ワクチン接種後、遺伝的ワクチン由来（GVG）Sp 抗原、遺伝物質、および LNPsの組み合わせが、主に慢性的な、偏った、または過剰な炎症反応の生成および酸化ストレスを通じて、GL [グリコカリックス]の分解に寄与すると仮説している。したがって、ワクチン接種後に経験された有害事象（AEs）は、バリア機能の障害、循環するプロ炎症性サイトカイン、反応性酸素種（ROS）、GL断片、有害なナノ粒子（NPs）、および可溶性GVG Spとその断片によるもので、これらすべてがさまざまな細胞毒性効果を引き起こす。」

20. Eberlein B et al., 「PEG（ポリエチレングリコール）に対するアレルギー – COVID-19 mRNA ワクチン BNT162B2による好塩基球活性化試験における感受性」Hum Vaccin Immunother. 2024, 20, 1.

21. Gao Z et al., 「タンパク質安定性および細胞プロテオスタシスに対する脂質ナノ粒子の影響の探求」, J. Colloid Interface Sci. 2025, 678(A): 656-665.

➔ 「… LNP は、細胞の生存率に明らかな損傷を与えない場合でも、タンパク質の安定性およびタンパク質恒常性を損なうことにより、微妙なプロテオームストレスを誘発する可能性がある。

22. Garces M et al., 「ナノ粒子の毒性メカニズムおよび生物系との相互作用に関する現在の理解」, New J. Chem. 2021, 45: 14328-14344.

23. Giavina-Bianchi PとJ Kalil, 「ポリエチレングリコールはmRNA COVID-19ワクチンに対するアナフィラキシーの原因となるだろうか？」 World Allergy Organ J. 2021, 14, 4: 100532.

24. Guo C et al., 「PEG 化ナノ粒子と血液免疫系の相互作用」Adv Drug Deliv Rev. 2023, 200: 114004.

➔ 「補体活性化関連偽アレルギー（CARPA）および加速血中クリアランス（ABC）現象は、最も悪名高い問題である。CARPA は、非 IgE 活性化型過敏反応 (HSR) であり、血行力学障害および炎症反応として現れ、重篤な結果や死亡に至る場合もある」と述べている。

25. Haroon HB et al., “Activation of the complement system by nanoparticles and strategies for complement inhibition,” Eur. J. Pharm. Biopharm. 2023, 193: 227-240.

26. Hashimoto T et al., 「日本の医療従事者におけるCOVID-19に対するPfizer BNT162b2 mRNA ワクチン接種後の高アナフィラキシー発生率：承認後の初期安全性データの二次分析」 J. Travel Med. 2021, 28, 7: taab090.

27. Ibrahim M et al., 「ポリエチレングリコール（PEG）：その性質、免疫原性、および PEG 化製品の過敏症における役割」 J Control Release 2022, 351: 215-230.

➔ 「… mRNA COVID-19 ワクチンに対する過敏症の主な原因と正確なメカニズムは完全に解明されていないが、過敏症反応の報告は、これらのワクチンの製造に使用されるPEG ポリマーの役割に焦点を当てている… mRNA COVID-19 ワクチン接種後に観察された免疫原性と過敏症の報告におけるPEGの潜在的な役割を説明する。」

28. Igyarto BZ et al., “Future considerations for the mRNA-lipid nanoparticle vaccine platform,” Curr Opin Virol. 2021, 48: 65–72.

➔ 「… mRNA-LNP ワクチンの初回接種で観察される即時型アレルギー反応の一部は、既存のPEG 抗体と関連している可能性がある。これらのワクチンは多くの場合、追加接種が必要であるため、1 回目の接種後に抗 PEG 抗体が形成されることが予想される。したがって、再接種によりアレルギー反応が増加する可能性が高い。」

➔ 「mRNA-LNP ワクチンは、炎症性

この知見は、炎症状態がすでに存在する人は、これらのワクチンに対して免疫反応の変化を示し、より重篤な副作用が現れる可能性があることを示唆している。

29. Igyarto BZ および Zhen Qin、「mRNA-LNP ワクチン – 良い点、悪い点、そして醜い点」 Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics).

➔ 「mRNA-LNP ワクチンのLNPのイオン化可能な脂質成分は、炎症性が高く… 異なるロットで異なるレベルの有害事象が発生したもう 1 つの潜在的な説明は、mRNA-LNPの量または mRNAとLNPの比率がロット間で異なっていたことである。

30. Jiang SY et al., 「ファイザー・BioNTech 社の2019 年コロナウイルス感染症ワクチン添加剤ポリエチレングリコールに関連する非免疫グロブリン E 媒介アレルギー」Ann Allergy Asthma Immunol. 2021, 127, 6: 694-696.

31. Jo H et al., 「PEG 化メッセンジャー RNA-脂質ナノ粒子ワクチンによって誘発される免疫反応の調節」, Vaccines 2025, 13, 1: 14.

32. Ju Y et al., 「SARS-CoV-2 脂質ナノ粒子 mRNA ワクチンによりヒトで増強された抗 PEG 抗体」, ACS Nano 2022, 16, 8: 11769–11780.

➔ 「私たちは、PEG 特異的抗体は LNP mRNA ワクチン接種によって増強され、PEG 特異的抗体の増加は、全身の反応原性およびヒト血液中のPEG 粒子と白血球の結合の増加と関連していると結論付ける。

33. Ju Y et al., 「SARS-CoV-2 mRNA ワクチンによって誘導される抗 PEG 抗体の影響」

Nat. Rev. Immunol. 2023, 23: 135-135.

34. Klimek L et al., 「COVID-19に対するmRNA-1273 ワクチンのアレルギー成分：ポリエチレングリコールおよび IgG 媒介補体活性化の関与の可能性」 Allergy 2021, 76, 11: 3307-3313.

➔ 「このようなPEG化脂質に対するアレルギー反応はIgE介在性である。ただし、非IgE介在性反応も考慮すべきである。」

35. Korzun T et al., 「ベンチからベッドサイドへ：核酸治療薬の進歩における脂質ナノ粒子キャリアの反応性の意味」, Pharmaceuticals 2023, 16, 8: 1088.

➔ 「… 現在のデータは、LNPに関連する副作用に関する重要な疑問を提起している。例えば、mRNA-1273 ワクチンでは mRNA-LNPの投与量が多く、製剤に使用されているイオン化可能な脂質が異なっていることが、

モデルナおよびファイザー-BioNTechのCOVID-19 ワクチンに含まれるBNT162b 製剤と比較して、mRNA-1273の反応性が強い理由として考えられる。

36. Korzun T et al., 「脂質ナノ粒子は、Toll 様受容体 4 および骨髄分化タンパク質 88 軸を介して、マウスに反応性および病気の症状を引き起こす」, ACS Nano 2024, 18, 36: 24842–24859.

➔ 「遺伝子欠損研究と薬理学的受容体操作を用いた包括的な調査により、LNPによるTLR4活性化がマウスにおいて生理学的に意味のある異なる反応を引き起こすことが証明された。私たちは、TLR4とMyD88が反応性シグナルの開始、プロ炎症性遺伝子発現、および食事摂取量や体重のような生理学的結果（マウスの病気行動の堅固な指標）に不可欠であることを示した。」

37. Kozma GT et al., 「抗 PEG 抗体：特性、形成、試験、および PEG 化ナノバイオ医薬品に対する有害な免疫反応における役割」Adv. Drug Deliv. Rev. 2020, 154-155: 163-175.

➔ 「C [補体] 活性化、ABC（加速性血液クリアランス）、HSRs（過敏反応）、オプソニゼーション、および免疫原性との既知の因果関係を考慮し、これらの効果の間で免疫刺激性悪循環の発生可能性を提案した…」

38. Kozma GT et al., 「PEG 含有 Covid-19 ワクチンに対するアレルギー反応における抗ポリエチレングリコール (PEG) 抗体の役割：PEGの免疫原性の証拠」 Vaccine 2023, 41, 31: 4561-4570.

➔ 「15人のワクチン反応者（うち3人はアナフィラキシー）における抗PEG IgGおよび/またはIgMのレベルは、非反応者と比べて有意に高かった。血漿の連続検査では、ブースター接種誘発性の抗S IgGと抗PEG IgGの上昇間に有意な相関が認められ、抗Sと抗PEGの免疫原性の連関を示唆している。”

39. Laisuan W, “COVID-19 vaccine anaphylaxis: current evidence and future approaches,” Front Allergy. 2021, 2: 801322. doi:10.3389/falgy.2021.801322

40. Li Y et al., 「ナノ粒子結合免疫グロブリンは、健康および疾患のあるコホートにおける可変補体反応を予測する」ACS Nano 2024, 18, 42: 28649– 28658.

41. Lim XR et al., 「ファイザー BNT162b2による即時型ワクチン過敏反応におけるアナフィラトキシン補体 5a」, Vaccines 2023, 11, 6: 1020.

42. Luxi N et al., 「COVID-19 ワクチンに対するアレルギー反応：危険因子、頻度、メカニズム、および管理」, BioDrugs 2022, 36: 443-458.

➔ 「PEGは、COVID-19ワクチンにおいて主に即時型HRを引き起こすことが明確に示されている唯一の添加剤であり、これらのワクチンにおけるトロメタモールとPS80の関連アレルゲンとしての役割は依然として疑問が残る。」

43. Maltezou HC et al., 「小児および青年におけるmRNA COVID-19 ワクチン接種後のアナフィラキシー発生率：EudraVigilanceに報告されたデータの分析」Vaccine 2023, 41, 14: 2382-2386.

➔ 「全体的なアナフィラキシーの平均発生率は、106回分のmRNAワクチン接種あたり12.81％[95％信頼区間（CI）：11.49–14.12] 10⁶ mRNAワクチン接種あたり [12.14 (95% CI: 6.37–17.91) 10⁶接種あたり for mRNA-1273 および 12.84 (95% CI: 11.49–14.19) 10⁶接種あたり for BNT162b2]。」

44. Maugeri M et al. 「LNP-mRNAのエンドソームからの脱出と、他の細胞への輸送のためのEV への取り込みとの関連」 Nat Commun 2019, 10: 4333.

➔ 「… EVとLNPの両方を全身に投与すると、マウスで炎症誘発性サイトカインの発現が引き起こされる…」。

45. Moghimi SM、「LNP ベースのCOVID-19 ワクチンに対するアレルギー反応およびアナフィラキシー」、Mol. Ther. 2021、29、3：898-900。

➔ 「ファイザー-BioNTech およびモデルナ製ワクチンにおけるLNPのサイズ分布、多分散性指数、粒子数、および共存の可能性のある小胞やミセルの存在については、限られた情報しか入手できない。これらのパラメータのバッチ間の変動は、アレルギー反応にさらに調節的な役割を果たす可能性があり、この可能性は、リポソームについて以前から示唆されていた。」

46. Moghimi SM et al., 「ナノ粒子に対する補体および食細胞反応に関する展望：基礎から副作用まで」 J Control Rel. 2023, 356: 115–129.

47. Moghimi SM and Dmitri Simberg, “Pro-inflammatory concerns with lipid nanoparticles,” Mo. Ther. 2022, 30, 6: 2109-2110.

➔ 「現在利用可能なイオン化可能なカチオン性脂質、特にIL-1βの放出を通じて引き起こされる望ましくない免疫カスケードの特性、および他のカチオン性脂質の炎症促進性を考慮すると、LNPsの全身投与への潜在的な応用は慎重に検討すべきだ。」

48. Mouri M et al., 「COVID-19 mRNA ワクチンに対する過敏症患者における血清ポリエチレングリコール特異的 IgE および IgG」Allergol Int. 2022, 71, 4: 512-519.

➔ 「この結果は、PEGがCOVID-19 mRNA ワクチンに対するアレルギーの抗原の一つであることを示唆している。PEGとPSの交差反応が、このワクチンに対するアレルギーに重要な役割を果たしている可能性がある。

49. Muhaimin M et al., 「医薬品有効成分を含むナノ粒子の毒性プロファイル：分類、作用機序、および健康への影響」 Pharmaceuticals 2025, 18, 5: 703.

50. Nakayama T et al., 「メッセンジャー RNA ワクチン BNT162b2 および mRNA-1273を接種したマウスにおけるサイトカイン産生比較」 Microbiol Immunol 2022, 67, 3: 120-128.

➔ 「マウスモデルにおける炎症性サイトカインの誘導は、ヒトにおける有害事象の原因と関連しており、2回目接種後に有害事象の発生率が高い。」

51. Ndeupen S et al., 「前臨床ワクチン研究で使用されているmRNA-LNP プラットフォームの脂質ナノ粒子成分は、高い炎症性を示す」 iScience 2021, 24, 12: 103479.

➔ 「これらのLNPを単独で、または非コードポリシトシンmRNAと組み合わせた皮内投与は、好中球浸潤、多様な炎症経路の活性化、および多様な炎症性サイトカインとケモカインの産生を特徴とする、迅速で強力な先天性炎症反応を引き起こした。同用量のLNPを鼻腔内に投与したところ、肺で同様の炎症反応が認められ、高い死亡率となった。

52. Nguyen HM et al., “mRNA-LNPs induce immune activation and cytokine release in human whole blood assays across diverse health conditions,” Mol. Ther. 2025, 33, 6: 2872-2885.

53. Omo-Lamai S et al., 「肺への脂質ナノ粒子の物理化学的ターゲティングは凝固を誘発する：メカニズムと解決策」, Adv. Mater. 2024, 36, 26: 2312026.

54. Parhiz H et al., 「既存の炎症に追加された mRNA-脂質ナノ粒子は炎症の悪化 (IE)を誘発する」, J Control Release 2022, 344: 50-61.

➔ 「健康状態ではかなり良性の脂質ナノ粒子（LNP）は、細菌の細胞壁成分であるLPSを気管内（IT）または静脈内（IV）に投与されたマウスにおいて、既存の炎症を増強した。

55. Qin Z et al., 「mRNA-LNP への事前曝露は、適応免疫反応を阻害し、遺伝的な形で自然免疫の適応能力に変化をもたらす」PLoS Pathog. 2022、

➔ 「mRNA-LNP ベースのSARS-CoV-2 ワクチンは炎症性が高く、炎症の誘発に関与する合成イオン化脂質成分は生体内での半減期が長い… mRNA-LNP または LNP 単独への事前曝露により、適応免疫反応が長期的に阻害されることがわかった。」

56. Radice A et al., 「BNT162b2 mRNA COVID-19 ワクチンに対する即時型過敏反応の潜在的な原因：PEGだけではない」 Eur Ann Allergy Clin Immunol 2021, 53, 5: 240-242.

➔ 「PEGとは別に、LNPのもう 1 つの成分である1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DSPC）も、四級アンモニウム（QA）イオンを含むため、潜在的な原因物質として考慮すべきだ。」

57. Rama TA et al., 「トロメタミンによるモデルナ COVID-19 ワクチンに対する過敏症：PEGが必ずしも原因となる添加剤ではない」 J Investig Allergol Clin Immunol. 2022, 32, 5: 414-415.

➔ 「…この症例は、添加物、特にトロメタミンに対するIgE介在性過敏症が、mRNA COVID-19ワクチンに対する即時型過敏症の潜在的なメカニズムである可能性を示すさらなる証拠を提供する。」

58. Sampath V et al., 「ワクチンとアレルギー反応：過去、現在のCOVID-19 パンデミック、および将来の見通し」 Allergy 2021, 76, 6: 1640-1660.

➔ 「これは、mRNA BNT162b2（100万回接種あたり11.1件）およびmRNA-1273 COVID-19ワクチン（100万回接種あたり2.5件）におけるアナフィラキシーの発生率が、2016年のVSD研究で全ワクチンにおいて報告された発生率（100万回接種あたり1.31件）の約2～8.5倍高い可能性があることを示唆している。」

59. Sellaturay P et al., 「ポリエチレングリコール（PEG）は、ファイザー/BioNTech mRNA COVID-19 ワクチンに対するアナフィラキシーの原因である」Clin Exp Allergy 2021, 51, 6: 861-863。

➔ 「本研究では、ポリエチレングリコールアレルギーがPfizer/BioNTech COVID-19ワクチンに対するアナフィラキシーの最初の症例の一つを引き起こしたことを示した。ポリエチレングリコールを用いたアレルギー皮膚プリックテストがアナフィラキシーを引き起こし、調査時の安全手順の重要性を強調している。」

60. Shah MM et al., 「成人におけるSARS-CoV-2 mRNA ワクチン接種に対するアレルギー反応のメカニズムの解明」 Allergy 2024 79, 9: 2502-2523.

61. Sharma N et al., 「ナノ粒子の毒性：そのメカニズムと妥当な緩和戦略の概要」 J. Drug. Target. 2024, 32, 5: 457-469.

62. Shi D et al., 「PEG 化すべきか、PEG 化すべきでないか：ナノ医療で最も普及している成分であるポリエチレングリコールとその代替品の免疫学的特性」Adv. Drug Deliv. Rev. 2022, 180: 114079.

➔ 「まず、免疫系の食細胞はPEGおよびPEG化材料の除去の最前線に立っているため、これらの細胞に対する毒性は感染や損傷を受けたホスト細胞に対する全身の防御反応に影響を与える可能性がある。第二に、PEGに対する特異的免疫応答が抗体の形で生成されることは、PEGおよびPEG化製品に対する過敏反応（HSR）に寄与する。このようなHSRには、真のアレルギー（IgE介在型、タイプI過敏反応）、アナフィラキトイド反応（補体介在性即時型過敏反応または補体介在性偽アレルギー、CARPA）、タイプIIおよびタイプIII過敏反応（IgMおよびIgG介在性）が含まれる。第三に、このような抗体の中和と交差反応は、HSRsおよびPEGまたはPEGに類似した構造を含む他の製品の薬物動態（PK）の異常に寄与する可能性がある。」

63. Simberg D et al., 「PEG 化技術：懸念事項への対応、今後の展望」

Drug Deliv. 2025, 32, 1: 2494775.

64. Somiya M et al., 「LNP-mRNA COVID-19 ワクチンに対するアナフィラキシーの発生率における性差」 Vaccine 2021, 39, 25): 3313–3314.

➔ 2021年2月17日、日本は、医療従事者にファイザー-BioNTech 脂質ナノ粒子 (LNP)-mRNA COVID-19 ワクチンの接種を開始した。2021年4月4日までに1,096,698回分のワクチンが投与され、79件のアナフィラキシー症例が報告され、そのうち70件（89.9%）は女性だった… 別の報告でも、60,000回以上のLNP-mRNAワクチン接種において、アナフィラキシー症例は女性に多く見られたことが確認されている。（94％）が女性でした… 性差の要因の一つとして、PEG含有製品（化粧品への皮膚接触や避妊注射薬の使用など）への曝露頻度が高いことから、女性においてPEGに対する感作がより一般的である可能性が挙げられている。」

65. Stone CA, Jr., et al., 「ポリエチレングリコールおよびポリソルベートに対する即時型過敏症：私たちが認識しているよりも一般的」 J Allergy Clin Immunol Pract 2019, 7, 5: 1533-1540.e8.

➔ 「交差反応性ポリソルベート 80 過敏症を伴う PEG 3350に対する即時型過敏症は、臨床現場では認識が不十分である可能性がある。

66. Szebeni J et al., 「mRNA ベースのSARS-CoV-2 ワクチンに対する希少な過敏反応を理解するために、ナノ医療から得た教訓を適用する」 Nat. Nanotechnol. 2022、17：337–346。

➔ 「要約すると、LNP-mRNA ワクチンのすべての成分は…さまざまな免疫刺激作用を有しており…ワクチンの有効性に必要である。しかし、これらの成分は HSR およびその他のIMAEにも寄与している…」

67. Tahtinen S and Ira Mellman, “IL-1-mediated inflammation induced by di]erent RNA vaccines is context-specific,” Nature Immunol. 2022, 23, 4: 485-486.

➔ 「脂質製剤 RNA ワクチンによって誘発される全身性炎症反応は、マウスおよびヒトにおけるプロ炎症性および抗炎症性インターロイキン-1（IL-1）ファミリーメンバーの誘導によって駆動される」…私たちは、RNA-LPXワクチンがサイトカインIL-1の放出を誘導することを発見した。IL-1は、全身性サイトカイン放出とヒトにおけるワクチン投与量を制限する有害事象を引き起こす先天性免疫カスケードを誘発する。」

68. Tahtinen S et al., 「IL-1 および IL-1ra は、RNA ワクチンに対する炎症反応の重要な調節因子である」Nat. Immunol. 2022, 23: 532-542。

➔ 「ヒトの免疫細胞において、RNAワクチンはIL-1サイトカイン（主にIL-1β）の産生を誘導し、これはRNAと脂質製剤の両方に依存する。IL-1はさらに、広範なプロ炎症性サイトカイン（IL-6を含む）の誘導を引き起こす。」

69. Tenchov R et al, 「PEG 化脂質ナノ粒子製剤：免疫学的安全性および有効性の観点」, Bioconjug. Chem. 2023, 34, 6: 941-960.

➔ 「CASコンテンツコレクションでの検索により、PEG–脂質による免疫誘発性有害作用（抗PEG抗体生成、血液クリアランス加速、補体活性化関連偽アレルギーなど）に関連する約900件の文献（そのうち約150件が特許）が同定された。」

70. Tinari S、「EMAのCOVID-19 データ漏洩と、それがmRNAの不安定性について教えてくれること」、

BMJ 2021, 372: n672。

➔ 「治療用ベクターの組織標的化について論文を発表している遺伝子治療専門家 JW Ulm は、LNPの生物学的分布について懸念を表明している。『現在、SARS-CoV-2スパイクタンパク質をコードするメッセンジャーRNAを封入するLNPの組織局在に関する報告は比較的少なく、注射後、リポソームナノ粒子がいずれの部位に到達するかを正確に特定する情報が不可欠である。』ウルムが懸念するこの未知の要因は、ワクチン安全性への影響を及ぼす可能性がある。」

71. Tran TT and SR Ro]ler, “Interactions between nanoparticle corona proteins and the immune system,” Curr Opin Biotechnol. 2023, 84: 103010.

➔ 「トール様受容体アゴニストを含むペグ化リポソーム製剤をマウスに0日、4日、8日に静脈内投与したところ、過敏反応症状が観察された…」

72. Troelnikov A et al., 「PEG アレルギー患者におけるBNT162b2に対する好塩基球の反応は、PEG 化脂質ナノ粒子によって媒介される」, J Allergy Clin Immunol. 2021, 148, 1: 91- 95.

➔ 「私たちの結果は、ワクチン脂質ナノ粒子に共有結合で修飾され配置されたPEGが、BNT162b2に対するアナフィラキシーの潜在的な誘因であることを示唆し、PEG修飾リポソーム製剤に対するアレルギーの皮膚テストプロトコルの欠点を浮き彫りにしている。」

73. Tsilingiris D et al., 「SARS-CoV-2に対するmRNA ワクチンの使用に伴う心筋炎の病因における脂質ナノ粒子の潜在的な影響」, Metabol. Open 2022, 13: 100159.

➔ 「非mRNA、ペプチドベースのNVX-CoV2373を接種した被験者において、7,020人の被験者を対象とした第III相臨床試験の活性治療群で同様の有害事象（心筋炎）が観察されたことは、これらのプラットフォームの共通構造成分である脂質ナノ粒子被膜が、ワクチン誘発性心筋炎の病態に関与している可能性を提起している。」

74. Wang H et al., 「ラットにおける臨床関連脂質ナノ粒子によって誘発されるポリエチレングリコール（PEG）関連免疫反応」 npj Vaccines 2023, 8: 169.

➔ 「…「抗原抗体」複合体は、その根本的なメカニズムは完全には解明されていないが、過敏反応などの重篤な副作用を引き起こす可能性がある… 全体として、これらのデータは、抗 PEG IgMの投与量および時間依存的な誘導を裏付ける強力な証拠となった。

75. Wang J et al., 「脂質ナノ粒子に関する最近の進歩とmRNA 送達に関する安全性の懸念」, Vaccines 2024, 12, 10: 1148.

➔ 「mRNA-LNP 治療に対する免疫反応が活発化すると、体の防御能力も高まるが、mRNA-LNP 複合体がアレルギーや自己免疫疾患などの有害作用を引き起こす可能性も高くなる。

76. Warren CM et al. 「米国地域医療システムにおける確認試験によるmRNA COVID-19 ワクチンに対するアレルギーおよびアナフィラキシー反応の評価」 JAMA Netw. Open. 2021, 4, 9: e2125524.

➔ 「これらの結果は、PEGに対する非IgE依存性アレルギー反応が、mRNAワクチンに対するアレルギーの多くの報告例の原因である可能性を示唆している。」

77. Xuan L et al., 「ナノ粒子による人間の健康に対する潜在的毒性：応用、毒性メカニズム、および評価モデル」 MedComm 2023, 4, 4: e327.

78. Yang M et al., 「LNP-mRNA ワクチンのin vivo 性能に対するPEG 抗体の影響」, Int J Pharm. 2024, 650: 123695.

➔ 「LNP ワクチンに結合した PEG 抗体は、

動物およびヒトの血清中で補体活性化の確率を高め、マウスに静脈注射で高用量を投与すると致死的な副作用を引き起こした。私たちのデータは、ヒトのPEG 抗体は、生物学的安全性の観点からは LNP ベースのワクチンのリスク要因であるものの、有効性には影響を与えないことを示唆している。

79. Yuan Z et al., 「脂質ナノ粒子の生物学的効果に対する物理化学的性質の影響：それらは完全に安全か」, Sci Total Environ. 2024, 927: 172240.

➔ 「LNPの物理化学的特性（サイズ、表面親水性、表面電荷、表面修飾、脂質組成など）は、LNPとマクロ分子やオルガネラとの相互作用を大きく決定し、細胞に対する負の影響（特に細胞毒性、遺伝毒性、細胞死）を引き起こす。」

80. Zhou ZH et al ., “Anti-PEG IgE in anaphylaxis associated with polyethylene glycol,” J Allergy Clin Immunol Pract 2021, 9, 4: 1731-1733.e3.

➔ 「… すべてのアナフィラキシー症例サンプルおよび対照サンプルは、抗PEG IgEに対して明らかに陽性であった。」

V. COVID「ワクチン」免疫インプリンティングライブラリ

編集：スティーブン・ハットフィル医学博士、MMed、エリック・サス、et al。

最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com

免疫インプリントは、トーマス・フランシス・ジュニアによって「オリジナル抗原罪」と名付けられた現象で、最初のウイルス感染に対して生成された記憶Bリンパ球が、関連するウイルスに対するその後の反応を支配し、元の曝露に特化した抗体を産生する。長期的な免疫記憶には多くの利点があるが、免疫インプリントは、後の感染に対する免疫応答を妨げる場合、有害となる可能性がある。

以下の査読済み論文のコレクション （n=140）は、COVID「ワクチン」が、元の武漢株の「野生型」スパイクタンパク質への曝露を通じて受容者の免疫系をインプリントし、その後の変異株に対する反応を有害な方向に形作った可能性を示唆している。免疫インプリントは、B細胞の抗体産生を

さらに、単一の抗原（スパイクタンパク質）を接種者の免疫系にインプリントすることにより、「ワクチン」は、ウイルス核カプシドのタンパク質など、変異が起こりにくいウイルスの他の部分に対する抗体の形成を妨げた（Ahmed MIM et al.、Delgado JF et al.、Paula NM et al.、Smith CP et al.、Yao D et al.）。さらなる発見は、「深い免疫の刷り込み」または「ハイブリッド免疫の減衰」を指摘している。これは、「ワクチン接種」と感染が組み合わさって、その後の免疫反応を予測不可能な変化させる現象だ（Aguilar-Bretones M et al.、Gao B et al.、Hornsby H et al.、Ju B et al.、Reynolds CJ et al.、Wang Q et al.）。

このコレクションは、スティーブン・ハットフィル博士の『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID “Vaccines”』（第5章：CDCの悪い科学を暴く）への寄稿を起源としている。

注釈付き参考文献（N=140）

1. Addetia A et al., 「オミクロン変異株の中和、e]ector 機能および免疫インプリンティング」, Nature 2023, 621: 592-601.

➔ 「Wuワクチン接種を受けた被験者のオミクロン突破感染は、主に複数のSARS-CoV-2変異株に共通するエピトープに特異的な交差反応性記憶B細胞（MBC）の活性化に起因し、オミクロンRBD特異的エピトープを認識する未熟B細胞のプライミングではない。オミクロンRBDに特異的なMBCの数は、予想外に少なかった （Wu RBDと交差反応しない）が、Wu/BA.5 または Wu/BA.1 二価 mRNA ワクチン接種後を含め、オミクロン S 抗原に2 回曝露した後でも、予想外に少ないことが観察された。

2. Aguilar-Bretones M et al., “Impact of antigenic evolution and original antigenic sin on SARS-CoV-2 immunity,” J Clin Invest. 2023, 133, 1: e162192.

➔ 「…アルファまたはデルタ変異株に感染したワクチン接種者は、未接種者と比較して変異株特異的エピトープに対する反応が比較的低下しており、これはOASを示唆している…さらに、ワクチン接種前に武漢-1株に感染したハイブリッド免疫を有する個人において、最近、免疫インプリントのより多くの特徴が同定されており、これらの個人では、オミクロン感染によるVOC交差反応性抗体価およびT細胞の増強が消失しており、これはハイブリッド免疫抑制と呼ばれる現象である。」 3. Ahmed MIM et al., “スパイク特異的、

3. Ahmed MIM et al., 「SARS-CoV-2 感染の突破例と非突破例における、スパイク特異的 T 細胞反応の増強とヌクレオカプシド特異的 T 細胞反応の減弱」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics).

➔ 「ワクチンブレイクスルー感染者では、PCR診断後1週目および3/4週目に、ワクチン非接種対照群と比較して、ワクチンにコード化されたスパイクを標的とするCD4およびCD8 T細胞反応が有意に高かった。一方、非ワクチン由来のヌクレオカプシド抗原を標的とするCD4 T細胞の応答は、BTI群で非BTI群に比べて有意に低かった。したがって、以前のワクチン接種は、ワクチン由来のスパイク抗原を標的とするT細胞応答の増強と関連していたが、非ワクチン由来のヌクレオカプシド抗原に対する応答は有意に低下していた。」

4. Alsoussi WB et al., 「SARS-CoV-2 オミクロンブースティングは、ヒトにおいて de novo B 細胞応答を誘導する」Nature 2023, 617, 7961: 592-598。

➔ 「mRNA-1273とmRNA-1273.213 はともに、強力な生体中心反応とMBC および BMPC 反応の成熟を引き起こしたが、mRNA-1273.213 ワクチンでコード化された変異株のS タンパク質に特異的に標的とする抗体は、元のWA1/2020 S タンパク質と交差反応を示さないものとして分離されなかった。したがって、mRNA-1273.213 ワクチンによる追加接種後のB 細胞反応は、祖先のS タンパク質をコードするmRNA-1273による一次ワクチン接種シリーズによって刷り込まれたものである。

5. Altmann DM et al., “COVID-19 vaccination: The road ahead,” Science 2022, 375, 6586: 1127-1132.

➔ 「免疫インプリント（『オリジナル抗原罪』）の観点から、データは異なるレパートリーが形成され、現在のまたは将来のVOCに対する中和の質と量に多様な影響を及ぼすことを示している。例えば、ワクチン接種者におけるVOCの中和パターンの比較分析では、祖先型またはアルファウイルスによる既往感染を有する者間で、インプリントされた差異が発達することが示された。これらの多様な

シナリオに直面して、プロトタイプである武漢Hu-1スパイク配列を含むブースターの開発を継続するか、地域で優勢なVOCへの対応に焦点を当てるかが問題となる。VOC配列を多価ワクチンにプールするこのアプローチの反復は魅力的だが、免疫インプリントのデータは、過去の感染歴とその後のSARS-CoV-2曝露に依存する予期せぬ差異のある反応パターンの可能性を指摘している。『プラグアンドプレイ』プラットフォームと迅速なパイプラインを備えていても、保護免疫の効果が減衰し予測不能な中で、進行するVOCに追いつくための対応を迫られる未来が待っている危険性がある。

6. Amano M et al., 「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 BNT162b2 ワクチンの4 回目接種後の高齢者および危険因子を有する個人におけるオミクロン BA.2 および BA.5に対する中和活性の回復」, J. Infect. Dis. 2023, 227, 1: 161-163.

➔ 「4 回目のワクチン接種により保護は回復するが、体液性免疫反応はさらに強化されないという現在のデータは、「元の抗原罪」と関連している可能性がある。この現象では、高親和性記憶 B 細胞が、その後の抗原刺激、特に新しい刺激に対するナイーブ B 細胞の動員を阻害する。したがって、4 回目の接種にもかかわらず、感染の突破は引き続き発生する可能性が高い。

7. Arunachalam PS et al. 「ヒトにおけるBNT162b2 mRNA ワクチンのシステムワクチン学」, Nature 2021, 596: 410-416.

➔ 「BNT162b2 ワクチン接種は、野生型 WA1/2020 （WA1）株に対する中和抗体反応も誘導した。

8. Atari N et al., “Omicron BA.2.75 variant is e]iciently neutralised following BA.1 and BA.5 breakthrough infection in vaccinated individuals, Israel, June to September 2022,” Eurosurveillance 2022, 27, 44: 2200785.

➔ 「BA.1/BA.5に感染し、Comirnatyワクチンを3回接種した医療従事者（HCW）における中和効率は、オミクロン変異株すべてにおいて、ワクチン接種を受けたがSARS-CoV-2未感染のHCWよりも有意に高かった（未対照T検定、p値＞0.0008）。」

9. Aydillo T et al., 「COVID-19 患者における抗体反応の免疫学的インプリンティング」 Nat. Commun. 2021, 12: 3781.

➔ 「当研究の結果は、過去の季節性コロナウイルス感染による免疫学的インプリントが、SARS-CoV-2感染に対する抗体プロファイルを調節する可能性を示す証拠を提供する…当研究における感染者でのシナリオは、刺激の性質による一部の違いを除き、ワクチンにおいても提案可能である。交差反応性抗体応答のバックブーストは、非中和性

保存エピトープに対する保護抗体の減少につながる可能性がある」と述べている。

10. Baerends EAM et al., 「BA.1 または BA.4/5 二価ワクチン接種および過去のSARS-CoV-2 感染後のオミクロン変異株特異的血清学的インプリンティング：コホート研究」, Clin. Infect. Dis. 2023, 77, 11: 1511-1520.

➔ 「ワクチン接種と過去の感染は、変異株特異的抗原に焦点を当てた明確な血清学的インプリントを残す。」

11. Bayarri-Olmos R et al., 「SARS-CoV-2 変異が免疫に与える影響の解明：自然免疫認識から抗体および T 細胞応答に関する知見」, Front Immunol. 2024, 15 (Sec. Viral Immunology).

➔ 「注目すべきは、オミクロン感染者においてデルタとオミクロンのスパイクMPに対するT細胞反応に有意な差は観察されず、異なるドナー群におけるオミクロンスパイクに対するT細胞反応にも差がなかったことだ。これは、ワクチン接種による免疫印が、感染後のオミクロン特異的T細胞の誘導を抑制した可能性を示唆している… これらの結果を総合すると、免疫未熟な個人におけるオミクロン株を基盤としたワクチンまたは他の高度に異なるSARS-CoV-2株の接種は、交差反応性が低い抗体応答を誘導する可能性があり、一方、ワクチン接種者におけるオミクロンブースターは、祖先株を基盤としたワクチンからのインプリント応答のため、限定的な効果しか示さない可能性がある。」

12. Belik M et al., 「COVID-19 ワクチンおよびオミクロン感染による長期の体液性および細胞性免疫」 Front. Immunol. 2024, 15 (Sec. Viral Immunology).

➔ 「興味深いことに、二価ワクチンは単価ワクチンと同等の高い中和抗体をD614Gに対して誘導し、元の武漢型単価ワクチンでの反復接種または二価BA.1またはBA.4/5ワクチンによるブースター接種は、XBB.1.5に対する中和抗体の特異性を広げなかった。これらの結果は、ワクチンが免疫インプリントに基づく抗体応答を誘導し、反復的なオミクロン暴露が祖先型SARS-CoV-2の免疫インプリントを上書きしないことを示している。」

13. Blanco J et al., 「ワクチン接種によるSARS-CoV-2の進化に対処するための最適な免疫原の再考」, Influenza Other Respir Viruses 2025, 19, 1: e70076.

➔ 「この反復ワクチン接種の文脈において、抗体レパートリーの多様化が確認されたが、ブースター接種または再感染後の免疫インプリントも示され、反復抗原曝露に対する免疫応答の主要な決定要因として同定された。」

14. Blankson JN, 「二価COVID-19ワクチン：元の抗原的罪は許されるだろうか？」 J. Infect. Dis. 2023, 11, 1: 1221-1223.

➔ 「… 二価ワクチン接種後にBA.5に対するより強力な反応が一部で観察されないことは、これが一次免疫反応である可能性を反映しているかもしれない。その場合、その後のBA.5スパイクタンパク質への曝露（ワクチン接種または自然感染による）が、反応の改善につながる可能性がある。残念ながら、人口の大部分に2 回分の2 価ワクチン追加接種が行われるまでに（2 価ワクチンの接種率が低く、米国国民がワクチンに疲れていることを考えると、その可能性は低いですが）、問題の変異株はもはや流行の主流ではなくなっているだろう。

15. Boynton JR and DM Altmann, “Imprinted hybrid immunity against XBB reinfection,”

Lancet Infect Dis. 2023, 23, 7: 764-765.

➔ 「現在、SARS-CoV-2感染に対するハイブリッド免疫が（過去の免疫経験に応じて）持続性が低く、ブースター戦略に関する年次議論が不可欠であることが理解された場合、どのように進めるべきか？シンガポールのデータは、ブースター戦略を提案することが、単にワクチンを毎年調整するだけで済むと考えることは、インフルエンザの場合と同様に、現在の課題の複雑さを著しく過小評価していることに他ならない。長期的な戦略には、真に保存され、ウイルスの変異に不利な中和エピトープを標的とする次世代ワクチンと、鼻粘膜に持続的な局所防御作用を発揮してウイルスの感染を阻止するワクチンプラットフォームの開発に向けた多大な努力が必要になるだろう。

16. Brown E and HT Essigmann, “Original Antigenic Sin: the Downside of Immunological Memory and Implications for COVID-19,” mSphere 2021, 6, 2.

➔ 「OASが保護免疫の誘導に与える影響は、ワクチン開発において無視すべきではない。一般人口が既に『認識』している抗原と過度に類似したワクチン候補を選択すると、以下の3つの異なる結果が生じる可能性がある：(i) プライマリ曝露とセカンダリ曝露で共有される抗原に対するGCRの2回目の波による『バックブースト』または保護免疫の強化、(ii) 非保護的な抗体応答の増強、または (iii) 多成分ワクチン製剤の文脈において、製剤内の他の抗原が人口によって既に『認識』されている場合、一部のワクチン成分に対する保護応答がマスクされる可能性がある。これはGardasil 9で観察された現象と類似している。」

17. Cao Y et al., 「BA.2.12.1、BA.4、および BA.5 は、オミクロン感染によって誘発される抗体を回避する」Nature 2022、608、593-602。

➔ 「注目すべきは、BA.2.12.1 および BA.4/BA.5 は、3回接種を受けた個人または接種後にBA.1 感染を発症した個人の血漿に対して、BA.2と比較して中和抗体の回避能が上昇していること… 接種後のBA.1 感染は、主に祖先型… SARS-CoV-2 スパイクタンパク質に対する体液性免疫記憶を想起する。」

18. Cao Y et al., 「インプリントされた SARS-CoV-2 体液性免疫が、オミクロン RBDの収斂的進化を誘発する」Nature 2023, 614: 521–529.

➔ 「この研究では、免疫インプリントにより、体液性免疫レパートリーは、新しいオミクロン変異株の感染によって効果的に多様化されないことを示した。RBDに対する免疫圧力はますます集中し、収斂進化を促進し、SARS-CoV-2 RBD進化の急激な加速と収斂パターンを説明している。この研究では不活化ワクチンしか検討していないが、mRNAワクチン接種者においても免疫インプリントが観察されている。」

19. Carreño JM et al., 「二価 COVID-19 ブースターワクチンとBA.5 特異的抗体の欠如」, Lancet Microbe 2023, 4, 8: E569.

➔ 「ブースター接種前およびブースター接種後のRBD 抗体の親和性は、野生型 RBD よりもBA.5 RBDに対して低かったため、BA.5 特異的抗体を検索することにした。野生型 RBDを除去した血清サンプルは、予想通り、野生型 RBDに対する反応性は検出されず、BA.5 RBDに対しても反応性は検出されなかった。このことは、2 価ワクチンブースターの投与によるBA.5 抗原への1 回の曝露では、BA.5 特異的血清抗体の濃度が十分に高まらないことを示唆している。

20. Cerqueira-Silva T et al. 「単価ワクチンと二価COVID-19ワクチンの有効性」、Lancet Infect Dis. 2023, 23, 11: 1208-1209.

➔ 「二価ワクチンによる感染に対する保護効果の増加が認められない可能性のある説明の一つは、SARS-CoV-2の野生型変異株に対する免疫インプリントである。これは、野生型とオミクロン変異株の抗原の混合物（すなわち二価ワクチン）による免疫刺激後に、オミクロン変異株に対する中和抗体の産生が阻害されるためだ。これは、免疫系が以前に曝露した抗原に対する抗体の産生が優先されるためだ。」

21. Chalkias S et al., 「A Bivalent Omicron-Containing Booster Vaccine against Covid- 19（Covid-19に対する2 価オミクロン含有ブースターワクチン）」、N Eng J Med 2022、387: 1279-1291。

➔ 「SARS-CoV-2感染の既往がない参加者の主要解析セットにおいて、祖先型SARS-CoV-2（D614G）に対する中和抗体の幾何平均抗体価は5977.3（95%信頼区間[CI]、5321.9～6713.3）であり、オミクロンに対する抗体価は2372.4（95% CI、5056.8～6311.2）であった。」3（95% CI、5056.8～6311.2）であり、オミクロンに対する抗体価の幾何平均値は2372.4（95% CI、2070.6から2718.2）であり、オミクロンに対する抗体価は1473.5（95% CI、1270.8から1708.4）であった。」

22. Chemaitelly H et al.、「2332. COVID-19 1 次シリーズおよび追加接種ワクチンと免疫インプリンティングの可能性」、Open Forum Infect. Dis. 2023、10 (Issue Supplement_2): ofad500.1954。

➔ 「一次接種歴はオミクロン再感染に対する免疫保護を強化したが、ブースター接種歴はオミクロン再感染に対する保護を損なった。」

23. Chemaitelly H et al., 「感染歴、臨床的脆弱性、および免疫インプリンティングによるCOVID-19 追加接種の長期有効性：人口ベースのコホート研究」Lancet Infect Dis. 2023, 23, 7: 816-827.

➔ 「オミクロン感染に対する防御は追加接種後に弱まり、最終的には負の免疫インプリンティングの可能性が示唆された。

24. Chen JJ et al., 「オミクロン亜種の感染または再感染後のXBB.1 および XBB.1.5に対する中和」, Lancet Reg Health West Pac. 2023, 33: 100759.

➔ 「すべての6つのグループで、オミクロン亜株に対する中和抗体価はD614G株よりも低く、中和抗体レベルはXBB.1が最も低く、次いでXBB.1.5だった…さらに、BA.5.2の再感染後、すべてのオミクロン亜株に対する中和活性が有意に高まった。」

25. Chen SY et al., 「二価 COVID-19 ワクチンの有効性：予備報告」, Life 2023, 13, 10: 2094.

➔ 「したがって、ブースター接種にMVまたはBVを使用した場合、ヒト免疫系は初期株に対してより強力な免疫応答を誘導する。この『最初の愛現象』は、BA.5を含むブースター接種を受けた人においてBA.5に対する誘導免疫原性が期待できない理由を説明できる可能性がある。当研究では、登録された研究全体で、祖先株に対する免疫原性が新規変異株よりもはるかに高いことも示された。」

26. Cho A et al., 「mRNA ワクチン接種後のSARS-CoV-2 受容体結合ドメイン抗体の進化」Nature 2021, 600: 517-522.

➔ 「プライム接種とブースター接種の間、記憶B細胞は中和活性を高めた抗体を産生するが、その後、抗体の効果や広範性はさらに増加しない。代わりに、未接種の個人に接種後5ヶ月後に出現する記憶B細胞は、初期反応で優位な抗体と類似した抗体を発現する。」

27. Collier ARY et al. 「BA.5 二価 mRNA ワクチンブースターの免疫原性」N Engl J Med 2023、388、6: 565-567。

➔ 「私たちのデータは、単価および二価mRNAブースターが抗体応答を著しく増加させたが、T細胞応答を大幅に増強しなかったことを示している。SARS-CoV-2の祖先株に対する中和抗体価は、単価および二価ブースター接種後5日目のBA.5に対する抗体価よりも高かった…私たちの調査結果は、SARS-CoV-2 変異株に対する強固な免疫を誘導するには、これまでの抗原曝露による免疫インプリンティングが、現在考えられているよりも大きな課題となる可能性があることを示唆している。

28. Corbett KS et al., “Protection against SARS-CoV-2 Beta variant in mRNA-1273 vaccine–boosted nonhuman primates,” Science 2021, 374, 6573: 1343-1353.

➔ 「WA-1、β、またはその両方に特異的なB 細胞の相対頻度は、同種または異種のmRNAによる追加接種後も変化しなかった。これは、mRNA-1273によるプライミングがB 細胞レパートリーにインプリントされたことを示唆している。」

29. Cui T et al., 「ワクチン接種を受けた BA.5-XBB.1.9.1 再感染における動的な免疫状況から、XBB 感染に対する5 ヶ月間の防御期間と免疫インプリンティングの変化が明らかになった」 eBioMedicine 2024, 99: 104903.

➔ 「… XBB.1.9.1 再感染は、以前のワクチン接種で誘導された野生型（WT）抗原から新しいXBB.1.9.1抗原への免疫インプリントのシフトを引き起こす。」

30. da Silva ES et al., 「ワクチンおよびブレークスルー感染によって誘発されたオミクロン以前の免疫は、オミクロン BA.1、BA.2、BA.4、および BA.5を、オミクロン以前の感染のみの場合よりも効果的に中和する」Curr Issues Mol Biol. 2023, 45, 2: 1741-1761.

➔ 「…第一世代ワクチンによる免疫インプリンティングは、交差中和を制限することはあっても、それを完全に排除するわけではない。」

31. Davis-Gardner ME et al., 「mRNA 二価ブースターによるBA.2.75.2、BQ.1.1、および XBBに対する中和」, N Engl J Med 2022, 388, 2: 183-185.

➔ 「これらの2 つのコホートの結果は、WA1/2020に対する中和力価の5～9 分の1、BA.2.75.2、BQ.1.1、および XBBに対する中和力価の23～63 分の1という結果と一致している。

32. Degryse J et al., 「COVID-19のハムスターモデルにおけるSARS-CoV-2の新しい変異株に対する体液性免疫反応は抗原インプリンティングが支配的である」

Microorganisms 2024, 12, 12: 2591.

➔ 「私たちの結果は、Comirnaty® XBB.1.5 および YF-S0*の両方が、強力ではあるが交差反応性の低い中和抗体（nAb）応答を誘導することを示している。いずれの場合も、感染後に総抗体および nAb レベルが上昇した。興味深いことに、

これらのブースター nAbの特異性は、対応するチャレンジウイルスと一致しなかったが、、免疫化に用いられた主要抗原の方向に偏っていた。これは抗原的インプリントの顕著な影響を示唆しており、抗原的カートグラフィーによって確認された… 私たちの結果は、以前の曝露（この場合、ワクチン接種）による抗原的インプリントが、新たなSARS-CoV-2変異体に対するその後の体液性免疫応答を支配することを強く示唆している。」

33. Delgado JF et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質ワクチンによる免疫インプリンティングは、SARS-CoV-2 感染におけるヌクレオカプシドタンパク質抗体反応を低下させる」J. Immunol. Res. 2022.

➔ 「ワクチン接種を受けた医療従事者（HCWs）におけるSARS-CoV-2の初回感染では、非接種のHCWsに比べて抗N抗体の滴度が有意に低かった：5.7（IQR 2.3-15.2）対 12.2（IQR 4.2-32.0）、それぞれ（p = 0.005）。したがって、スパイクタンパク質ワクチンによる免疫インプリンティング（オリジナル抗原罪）は、N タンパク質に対する抗体反応を低下させる。

34. Dowell AC et al., “Immunological imprinting of humoral immunity to SARS-CoV-2 in children,” Nat. Commun. 2023, 14: 3845.

➔ 「オミクロン以前のSARS-CoV-2 ウイルス感染またはワクチン接種は、オミクロン感染後の強力な抗体反応の素地となるが、これらの反応は主に祖先の変異株に対して集中している。

35. Edara VV et al., 「mRNA-1273 および BNT162b2 mRNA ワクチンは、SARS-CoV-2 オミクロン変異株に対する中和活性を低下させる」Cell Rep Med. 2022, 3, 2: 100529.

➔ 「2回のワクチン接種から6か月後、ワクチン未接種者の血清はオミクロンに対する中和活性を示さなかった。対照的に、COVID-19から回復した人は、1回目のワクチン接種シリーズを受けてから6か月後に、中和抗体反応が22倍に減少したが、被験者の大半は中和抗体反応を維持していた。」

36. Einhauser S et al., “Longitudinal e]ects of SARS-CoV-2 breakthrough infection on imprinting of neutralizing antibody responses,” eBioMedicine 2024, 110: 105438.

➔ 「注目すべきは、縦断的解析により、感染後にワクチンで誘導されたnAb反応が初期に増加した後、感染したSARS-CoV-2変異株に対する中和能力が徐々に拡大することが明らかになったことだ。長期観察では、ブレイクスルー感染後に中和能力が縮小し、優勢な野生型（WT）免疫 towardsに向かう傾向が観察された。」

37. Emmelot ME et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン BA.4/BA.5のスパイクにおける変異が、最近ワクチン接種を受けた個人におけるT 細胞の回避につながる」, Viruses 2023, 15, 1: 101.

➔ 「要約すると、当研究では、祖先型WTスパイク配列を基盤とするmRNAワクチンを2回接種した被験者において、BA.4/BA.5のスパイクタンパク質における複数の変異が、エピトープ特異的T細胞の応答性を低下させることを示した。現在流通している他のオミクロン亜系統（BA.2.75、BA.4.6、BQ.1.1、およびXBBを含む他の現在流通しているオミクロン亜系統は、これらのスパイク変異の多くを共有しているため、当研究の知見は、これらの新興オミクロン変異株に対するT細胞応答の影響にも関連する。」

38. Erice A et al., 「BNT162b2によるSARS-CoV-2 1 次ワクチン接種および mRNA-1273による追加接種後の免疫インプリンティング、非永続的なハイブリッド免疫、およびハイブリッド免疫の減衰」Vaccines 2025, 13, 3: 310.

➔ 「これらの結果は、以前のSARS-CoV-2 感染がmRNA ワクチン接種に対する体液性免疫応答を調節する効果、以前に感染した被験者におけるmRNA ワクチン接種後の非持続性ハイブリッド免疫、および mRNA ワクチン接種と/または感染によるSARS-CoV-2 抗原への反復曝露後の体液性免疫応答の減弱（免疫抑制）を示唆している。」

39. Erice A et al., 「2 回分のBNT162b2 ワクチン投与、続いて mRNA-1273 および 2 価オミクロン適応 BNT162b2 ワクチン投与後のSARS-CoV-2 体液性および T 細胞反応、ならびにSARS-CoV-2 感染の突破に関する長期分析：免疫不全ではない個人を対象とした 2 年間にわたる前向き研究」」 Vaccines 2023, 11, 12: 1835.

➔ 「BNT162b2を2回接種した後、mRNA-273とオミクロン変異株対応型BNT162b2の2価ワクチンをブースター接種した健康な成人において、26ヶ月間の抗RBD抗体の変化は、免疫インプリントを介した免疫応答の調節を示唆している。」

40. Faraone JNとSL Liu、「COVID-19 ワクチンの有効性を阻害する免疫インプリント」、Cell Rep Med. 2023, 4, 11: 101291。

➔ 「3 回接種した単価ワクチンによるインプリントは、BA.5 または BQ 系統のブレイクスルー感染によって軽減されるが、二価ブースターでは軽減されない。」

41. Faraone JN et al., 「SARS-CoV-2 XBB サブバリアント EG.5.1 および XBB.2.3の免疫回避および膜融合」Emerg Microbes Infect 2023, 12, 2: 2270069.

➔ 「二価ワクチン接種で誘導された抗体は、祖先型D614Gを効率的に中和したが、新しいEG.5.1とXBB.2.3変異株に対してははるかに低い程度だった。実際、EG.5.1の中和逃避の増強は、その主要な特徴的な変異XBB.1.5-F456Lによって駆動されているように見えた。」

42. Fujita S et al., 「実験動物モデルにおけるmRNA ワクチン接種によって誘発される印刻免疫の影響」 J Infect Dis. 2023, 228, 8: 1060-1065.

➔ 「『印刻免疫』の概念は、祖先ウイルスを基盤としたワクチンで接種された個体は、新規に発生したオミクロン亜型変異株、例えばBQ.1.1とXBB.1に対して有効な免疫を誘導しない可能性があることを示唆している。本研究では、ハムスターを用いてこの可能性を調査した。自然感染では有効な抗ウイルス免疫が誘導されたが、3回接種のmRNA-リポソームナノ粒子ワクチン接種を受けたハムスターにおいて、BQ.1.1とXBB.1オミクロン亜型によるブレイクスルー感染は、僅かに誘導された液性免疫のみを示し、印刻免疫の可能性を支持する結果となった。」

43. Gagne M et al., 「mRNA-1273 または mRNA-Omicronによるワクチン接種を受けたマカクで、オミクロンに対する同様のB 細胞の拡大、中和反応、および防御が誘発される」Cell 2022, 185, 9: P1556-1571.E18。

➔ 「mRNA-1273またはmRNA-Omicronによるブースター接種が、関連する抗原との接触後に以前の免疫記憶が想起されることで、同様の高頻度の交差反応性B細胞の増殖を引き起こしたことは、おそらくこの原理に起因する。この原理は、オリジナル抗原罪、インプリント、バックブースティングなどと呼ばれている… 私たちは、2つの異なるNHP研究で示したように、mRNA-BetaまたはmRNA-Omicronでブースター接種した動物において、mRNA-1273と比較して、短期的にテストされたすべての変異株に対して高抗体価の中和抗体を回復する点や、ウイルス複製からの保護において、有意な優位性が示されていない。これらの考察は、ワクチン接種または現在および過去の変異株の感染により、すでに免疫を持っている多くの人々に当てはまる可能性がある。

44. Gao B et al., “Repeated vaccination of inactivated SARS-CoV-2 vaccine dampens neutralizing antibodies against Omicron variants in breakthrough infection,” Cell Res. 2023, 33: 258-261.

➔ 「注目すべきは、BA.2突破感染患者において、2回接種群と3回接種群のSARS-CoV-2に対するnAb抗体価は同等であったが、オミクロンBA.2、BA.4、BA.5変異株に対するnAb抗体価は3回接種群で有意に低かったことだ。私たちのデータは、不活化ウイルスワクチンによる繰り返しワクチン接種は、以前の記憶を後押しし、抗原的に関連しているが異なる新しいウイルス株に対する免疫反応を弱めることを示唆している。このようなワクチン接種による免疫の刻印は、「元の抗原の罪」の説を反映している可能性がある…」

45. Garcia-Beltran WF et al., 「複数のSARS-CoV-2 変異株は、ワクチンによる体液性免疫による中和を回避する」 Cell 2021, 184, 9: P2372-2383.E9.

➔ 「注目すべきは、3つの南アフリカB.1.351株すべての中和が、2回接種ワクチン（v1：BNT162b2で34.5倍

と27.7倍で、mRNA-1273では27.7倍；v2：BNT162b2で41.2倍、mRNA-1273で20.8倍； v3：BNT162b2で42.4倍、mRNA-1273で19.2倍；すべての比較でp < 0.0001）。これらの株は、P.1と同じ3つのRBD変異を含んでいるが、K417のアスパラギンからトレオニンへの置換（K417N）と、RBD領域以外の複数の追加変異を除きます… 注目すべきは、2回接種したBNT162b2ワクチン接種者の36.7%（11/30）と、2回接種したmRNA-1273ワクチン接種者の42.9%（15/35）が、B.1.351変異体の少なくとも1つに対する中和抗体を検出できなかったことだ。

46. Germanio CD et al., 「SARS-CoV-2 感染およびワクチン接種後のスパイクおよびヌクレオカプシド抗体の動態：日常的に収集された献血血漿からのCOVID-19 回復期血漿の調達に関する意味合い」Transfusion 2024, 64, 11: 2063- 2074。

➔ 「私たちの研究では、オミクロン変異体 S タンパク質に対する変異体特異的 bAb (MSD) および nAb (RVPN) 測定の血清反応性は、オミクロン波中のVI 症例を含め、すべてのドナーグループで他の変異体よりも低かった。これらのドナーは全員、モデルナ、ファイザー-BioNTech、またはJanssenの祖先ウイルスS RNA/タンパク質を基盤とした単価ワクチンが接種された期間に接種されていたため、この現象は『免疫インプリント』の結果である可能性がある。研究では、SARS-CoV-2 Sタンパク質との最初の接触（ワクチン接種または感染）が、対応するS抗原決定基に対する免疫記憶を確立し、その後の感染におけるSARS-CoV-2変異株S抗原に対する応答能力に影響を与えることが示されている。」

47. Gong X et al., 「Omicron への繰り返し感染は、以前のワクチン接種による免疫インプリンティングを弱め、Omicron サブ変異株に対する幅広い中和抗体を誘導する」J. Infect. 2024, 89, 2: 106208.

➔ 「対応する感染変異株に対する中和活性は、初回感染時のワクチン接種回数と共に著しく低下する… BA.1によるブレイクスルー感染は主にWT SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する体液性免疫記憶を想起し、非中和抗体を誘導し、不活化SARS-CoV-2ワクチンによる反復接種は、ブレイクスルー感染におけるオミクロン変異株に対する中和抗体を低下させる。」

48. Gruell H et al., 「mRNA ブースター免疫は、SARS-CoV-2 オミクロン変異株に対する強力な中和血清活性を誘発する」Nat. Med. 2022, 28: 477-480.

➔ 「BNT162b2 COVID-19 ワクチンを2 回接種した個人および回復期の個人からの多クローン血清では、オミクロンに対する中和活性がほぼ完全に欠如しており、臨床で使用されているさまざまなモノクローナル抗体に対する耐性も認められた。しかし、ワクチン接種および回復期の個人にmRNA ブースター免疫を行った結果、オミクロンに対する血清中和活性が大幅に増加した。

49. Haralambieva IH et al., 「3 回目/追加接種した 1 価のWuhan-Hu-1を含む COVID-19 mRNA ワクチン後の、オミクロン特異的な交差変異型記憶 B 細胞免疫の制限」Vaccine 2024, 42, 4: 912-917.

➔ 「…オミクロン/BA.1の受容体結合ドメイン/RBD、N末端ドメイン/NTD、およびS1に対する反応を示すMBCの頻度が、これは、ワクチン株との配列多様性が大きい変異株に対するMBCの交差反応性が過大評価されている可能性を示唆し、これらの変異株が感染時に循環する既存のMBCによる認識が低下し、免疫逃避を示す可能性があることを示唆している。」

50. Ho]man M et al., 「E]ect of hybrid immunity and bivalent booster vaccination on omicron sublineage neutralization（ハイブリッド免疫と2 価の追加接種がオミクロン亜系統の中和に及ぼす影響）」、Lancet Infect Dis. 2023、23、1: 25-28。

➔ 「総合すると、私たちの結果は、新興のオミクロン亜系統 BQ.1.1、特にBA.2.75.2が、免疫接種歴に依存せず中和を効率的に回避することを示している。単価および二価ワクチンブースターはともに高い中和活性を誘導し中和幅を拡大するが、BA.2.75.2 特異的およびBQ.1.1 特異的中和活性は相対的に低いままであった。この結果は、祖先のSARS-CoV-2 B.1系統を標的としたワクチンによる初期免疫による免疫インプリントの概念と一致している。さらに、BA.2.75.2ppと

BQ.1.1ppに対する中和が、BA.1とBA.2の波中にブレイクスルー感染を経験し、その後二価ブースター接種を受けたコホートで最も効果的であったが、B.1ppに対する中和よりも依然として効果的ではなかったことは、抗体の成熟と異なるオミクロン抗原による2回の刺激が、免疫インプリントを克服するのに十分でない可能性を示唆している。

51. Ho]man M et al., 「著しい中和回避と宿主細胞への侵入の増強は、急速に拡散するSARS-CoV-2 系統 XBB.1.5の特徴である」, Cel Mol Immunol 2023, 20, 419-422.

➔ 「最後に、ワクチン接種またはワクチン接種後のブレイクスルー感染により誘導された抗体に対するXBB.1.5ppの中和感受性を調査した。（BTI）で誘導された抗体に対するXBB.1.5ppの中和感受性を調査した。これには、ドイツのBA.5波中にBTIを経験した3回接種済みの個人から採取した血漿と、4回目接種として単価または二価mRNAワクチンブースターを接種した4回接種済みの個人から採取した血漿を使用した。すべての検査血漿はB.1ppに対して高い中和活性を示したが、BA.4-5ppおよびBQ.1.1ppに対する中和活性は、予想通り中等度（BA.4-5pp：B.1pp比2.3～7.2倍減少）または著明に（BQ.1.1pp：B.1pp比6.4～19.9倍減少）低下していた。既報の結果と一致して、XBB.1ppに対する中和活性はBA.4-5ppおよびBQ.1.1ppに比べてさらに低下し（XBB.1pp：B.1ppに比べて22.5～38.2倍低下

B.1ppと比較して 23.7～35.9 倍減少）であり、XBB.1.5ppに対する中和活性は XBB.1ppと同等であった（XBB.1pp：B.1ppと比較して 23.7～35.9 倍減少）。

52. Hornsby H et al., 「ワクチン接種後のオミクロン感染は、感染歴に依存する幅広い免疫反応を増強する」 Nat. Commun. 2023, 14: 56.

➔ 「これらの『以前に感染した』個人は、ワクチン接種歴のないワクチン接種者よりも、各ワクチン接種後にスパイク特異的血清抗体および T 細胞応答が高い。ワクチン接種後の感染によって生じるハイブリッド免疫は、定量的および定性的にも、ワクチン接種コースを受ける前にSARS-CoV-2 感染を経験した個人に見られる反応とは異なる可能性がある。これは、プライミング SARS-CoV-2 曝露の違い、または疾患の軽症化過程における抗原曝露の低さが原因である可能性がある。」異なる可能性がある。これは、プライミング SARS-CoV-2 曝露の差異またはオミクロンウイルスの軽減された病態経過中の抗原曝露の低さが原因である可能性があるが、ウイルス表現型の変化と既存免疫の寄与を分離して評価することは困難である。」

53. Jia T et al., 「3 回接種後のSARS-CoV-2 変異株によるブレイクスルー感染後のハイブリッド免疫による免疫インプリンティングと中和スペクトルの拡大」 J. Infect. 2024, 89, 6: 106362.

➔ 「オミクロン感染の突破後、WT ベースのワクチン接種によって確立された免疫インプリンティングにより、オミクロン変異株に対するnAbのレベルは、オミクロン変異株に対するnAbのレベルよりも高かった。

54. Johnston TS et al., 「免疫インプリンティングは、SARS-CoV-2 変異株に対するヒトの抗体反応の特異性を形作る」 Immunity 2024, 57, 4: P912- 925.E4.

➔ 「私たちは、祖先型 SARS-CoV-2 mRNA ワクチンを接種した個人において、BA.5 および XBB 変異株への曝露後の抗体および B 細胞応答の特異性と機能性を決定した。BA.5 への曝露は、BA.5と祖先型スパイク間で保存されたエピトープを標的とする抗体応答を引き起こした。XBB への曝露も、主にXBB.1.5と祖先スパイクの間に保存されているエピトープを標的とする抗体反応を誘発した。

55. Ju B et al., 「野生型 SARS-CoV-2 ワクチンの抗原的罪は、BA.2 突破感染におけるBA.4/5/2.75 サブ変異体の交差中和能の低下を形作っている」 Nat. Commun. 2022, 13: 7120. https://doi.org/10.1038/s41467-022-34400-8

➔ 「BA.2に対する中和抗体価と比較して、BA.2.75に対する中和抗体価の著しい減少が観察された。さらに、BA.2のブレイクスルー感染は後続のオミクロン亜型に対する一定の交差中和能を誘導するが、元の抗原性罪の現象が変異株特異的抗体応答の改善を大きく制限している。これらの結果は、現在の野生型ワクチンによる免疫背景下で、BA.2のブレイクスルー感染は

現在の野生型ワクチンによる免疫背景下では、BA.2.75のような後続の亜型に対する十分な抗体保護を提供できない可能性があることを示している。」

56. Ju B et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン亜系統 BQ.1.1、XBB.1、および CH.1.1の顕著な抗体回避」 Natl. Sci. Rev. 2023, 10, 8: nwad148.

➔ 「全体として、初期の野生型ワクチン接種による元の抗原性罪（またはいわゆる免疫インプリント）のため、BA.4またはBA.5のブレイクスルー感染者から採取された血漿サンプルは、BQ.1.1、XBB.1、およびCH.1.1のようなその後のオミクロン亜系統に対する中和抗体が弱かった。」

57. Kaku CI et al., 「オミクロン BA.1 突破感染後の抗体免疫の進化」 Nat. Commun. 2023, 14: 2751.

➔ 「BA.1 突破感染後の急性 B 細胞応答は、WT 結合および中和を優先的に示すワクチン誘導の交差反応性クローンによって支配されていたが、感染後 5～6 ヶ月後に同じドナーから分離された抗体は、追加の体細胞変異を蓄積し、WT 結合を犠牲にして BA.1 認識が強化された… De novo BA.1 特異的 B 細胞反応は、調査した 2 時点において、RBDに対する反応全体のわずかな割合しか占めていなかった。

58. Kaku CI et al., “Recall of preexisting cross-reactive B cell memory after Omicron BA.1 breakthrough infection,” Sci. Immunol. 2022, 7, 73.

➔ 「BA.1突破感染ドナーは、BA.1とWTのSおよびRBDに対する血清IgG結合価が類似していた（2倍以内）。一方、未感染/mRNAワクチン接種ドナーは、WTと比較して、BA.1のフルレングスSに対する血清IgG結合価が2～4倍、BA.1 RBDに対する結合価が4～9倍低下していた。」

59. Kaplonek P et al., 「ハイブリッド免疫は、mRNA およびベクターベースのSARS-CoV-2 ワクチンの機能的な体液性免疫のフットプリントを拡大する」Cell Rep Med. 2023, 4, 5: 101048.

➔ 「しかし、ハイブリッド免疫は、ワクチン接種のみでは十分に誘導されなかったS2ドメイン特異的な機能的免疫のユニークな増強を示した。これらのデータは、自然感染が進化的に不安定なS1ドメインからの免疫優位性を打破し、SARS-CoV-2のより高度に保存されたS2ドメインを標的とすることで、変異株間保護の強化を可能にする潜在的な重要性を強調している。」

60. Kim W, “mRNAワクチン接種に対する生体中心反応と免疫学的インプリントが以降のワクチン接種に与える影響,” Immune Netw. 2024, 24, 4: e28.

➔ 「祖先由来のスパイクタンパク質に基づくワクチン接種によって誘導された免疫学的インプリントは、その後の曝露に対するB細胞応答の結果である血清学的な応答にも反映されていた。一次ワクチン接種を2回受けた後、オミクロン感染に遭遇した個人は、依然としてオミクロン特異的抗体応答が低水準で推移している。」

61. King SM et al., 「第一印象が重要：インフルエンザおよび SARS-CoV-2における免疫インプリンティングと抗体の交差反応性」, Pathogens 2023, 12, 2: 169.

➔ 「この問題は、ファイザー-BNT 社およびモデルナ社が製造した SARS-CoV-2 二価ワクチンですでに顕在化しているかもしれない。最初の二価ブースターには、以前の単価ブースターに含まれていた、元のWA1/2020 SARS-CoV-2 株に対する免疫を誘発するように設計された mRNAと、当時新たに出現した BA.1 株に対する免疫を誘発するように設計された mRNAが含まれていた。これらの結果は失望的で、BA.1に対する中和抗体の増加は僅かだった。BA.1が米国で流通しなくなったため、米国食品医薬品局（FDA）は、現在主流の流通変異株BA.4とBA.5を対象とした新しい二価ブースターを承認した。非常に最近の研究結果によると、抗体レベルの上昇は限定的で、標的株に対する保護効果も限定的であり、WA1/2020とBA.1ブースターからのBA.4とBA.5に対する保護効果の増加は最小限だった。これらの結果は、以前のWU1/2020単価ワクチンシリーズの複数回の接種による免疫インプリントに起因すると考えられている。

62. Koutsakos M and AH Ellebedy, “Immunological imprinting: Understanding COVID- 19,” Immunity 2023, 56, 5: 909-913.

➔ “… Hu-1類似スパイクで免疫誘導された個体が、デルタやオミクロンのような変異株に感染した場合、感染変異株よりもHu-1類似抗原に対する抗体レベルがより高い（抗原的優位性）。」

63. Kurhade C et al., 「親 mRNA ワクチンまたは BA.5 二価ブースターによるSARS-CoV-2 オミクロン BA.2.75.2、BQ.1.1、および XBB.1に対する中和能の低下」Nat. Med. 2023, 29: 344-347.

➔ 「結果は、BA.5 二価ブースターがブースター接種後14～32日に測定されたBA.4/5に対する高い中和抗体価を誘導したことを示した； ただし、BA.5 二価ブースターは、新たに出現した BA.2.75.2、BQ.1.1、または XBB.1に対して強力な中和反応を示さなかった。過去の感染は、BA.5 二価ブースターによって誘導された中和反応の強度と広さを大幅に強化した。」

64. Lasrado N et al., 「二価 mRNA ブースティング後の免疫力の低下とIgG4 反応」, Sci. Adv. 2024, 10, 8.

➔ 「本研究では、二価mRNAブースター接種後のXBB変異株に対する中和抗体（NAb）応答の持続性が限定的であり、免疫グロブリンG4（IgG4）応答へのアイソタイプスイッチングが観察された。二価mRNAブースター接種は

XBB.1、XBB.1.5、およびXBB.1.16特異的なNAbを誘導したが、これらは3ヶ月以内に急速に減衰した。対照的に、2 価 mRNA ブースティングは、祖先のWA1/2020 株に対してより強力で持続的なNAbsを誘導し、免疫インプリンティングを示唆している。

65. Lee WS et al., “Durable reprogramming of neutralizing antibody responses following Omicron breakthrough infection,” Sci. Adv. 2023, 9, 29.

➔ 「私たちは、突破感染により拡大したのは交差反応性記憶B細胞のみであり、その結果生じた抗体応答は祖先型スパイクと交差反応性を持つ抗体が支配的であったことを示した。これは、BA.1またはBA.2スパイク内の新規エピトープに対する新規応答が限定的に生成されたことを示唆している。最近の研究結果と一致して、私たちの結果は免疫インプリントを示唆しており、感染後4～7ヶ月経過してもBA.1またはBA.2特異的B細胞の明らかな増加は認められなかった… BA.1のRBDに特異的で祖先型RBDと交差反応しない受容体結合ドメイン（RBD）特異的モノクローナル抗体（mAbs）の分離が報告されているが、これらはRBDに対する応答の僅かな割合（中央値4％）を占めるに過ぎず、ブレイクスルー感染時に新規エピトープが十分に認識されていないことを確認している。免疫インプリントはブレイクスルー感染に限定されず、単価のオミクロンBA.1または二価のベータ/デルタmRNAワクチンも、既存の交差反応性応答を主に増強する。」

66. Li Y et al., 「Repeated Omicron Infections Overcome T Cell Immune Imprinting to Original SARS-CoV-2（オミクロン感染の繰り返しは、元のSARS-CoV-2に対するT 細胞の免疫インプリンティングを克服する）」、J. Med. Virol. 2025、97、2：e70264。

➔ 「したがって、元のSARS-CoV-2株由来のワクチンによる体液性免疫ワクチン接種と同様に、オミクロン亜型変異株の突破感染を受けると、T細胞免疫インプリントが誘導される。」

67. Liang CY et al., “Imprinting of serum neutralizing antibodies by Wuhan-1 mRNA vaccines,” Nature 2024, 630: 950-960.

➔ 「武漢-1スパイクタンパク質で事前除去した後、オミクロン株および他のサベロコロナウイルスに対する血清中和反応が消失したため、XBB.1.5ブースター接種によりヒトで誘導された抗体は、先行するmRNA-1273プライマリシリーズが標的とした保存されたエピトープに焦点を当てている。」

68. Liu S et al., 「SARS-CoV-2 BA.5 または BF.7によるブレークスルー感染の血清は、XBB.1.5 および CH.1.1に対する中和活性が低かった」Emerg Microb Infect 2023, 12, 2: 2225638.

➔ 「野生株に対する中和抗体のレベルが最も高く、これは原型ワクチン株に対する印刻された原始免疫応答に起因する可能性がある。「

69. Madhi SA et al., “E]icacy of the ChAdOx1 nCoV-19 Covid-19 Vaccine against the

B.1.351 Variant,” N Engl J Med 2021, 384, 20: 1885-1898.

➔ 「SARS-CoV-2感染の既往がない13人のワクチン接種者中、6人（46％）はRBD三重変異体偽ウイルス（K417N、E484K、およびN501Y変異体を含む）に対する中和活性を示さず、13人中11人（85％）はB.1.351偽ウイルスに対する中和活性を示さなかった。幾何平均抗体価は、元のウイルスに対する297から、RBDのみ変異体に対する85、B.1.351変異体に対する74に低下した。」

70. Maltseva M et al., 「免疫インプリンティング：急速に進化するウイルスとの最初の抗原遭遇の持続的な影響」Hum Vaccin Immunother 2024, 20, 1: 2384192。

➔ 「アルファ株またはデルタ株による感染突破は、3 回分の祖先型 mRNA-LNP ワクチンを接種した個人において、VOC 株と比較して祖先株に対する抗体価の大幅な上昇をもたらし、免疫インプリンティングの効果を浮き彫りにした… ワクチンを更新してワクチンの有効性を高める取り組みにより、VOC 中和能が向上した。ただし、祖先型mRNAワクチンを接種した個体は、単価ベータまたはデルタブースター、または二価祖先型とベータ/デルタブースター接種後に、再活性化抗体応答が優位だった…オミクロン突破感染は主に再活性化応答を促進し、オミクロン変異株の中和能が低下した。」

71. Marcotte H et al., 「オミクロン一次感染後の限定的な変異体間中和：変異体を含む追加接種に関する考察」, Signal Transduct Target Ther 2022, 7: 294.

➔ 「mRNAワクチン3回接種または不活化ワクチンとmRNAワクチンの組み合わせを接種した個人の血漿は、BA.1を中和したが、野生型株と比較して抗体価が32倍低かった。さらに、最近の2つの研究では、ワクチン3回接種（ファイザー、アストラゼネカ、またはコロナバック）を受けた個人およびBA.1の突破感染を経験した個人の血清は、BA.1およびBA.2と比較して、BA.4、BA.5、およびBA.2.12.1を中和する能力が低下していることが示された。これは、BA.4/5におけるL452RとF486V、およびBA.2.12.1におけるL452QのRBD変異に起因する。。彼らは、BA.1オミクロン突破感染は主にWT誘導記憶B細胞を再活性化し、抗体の多様性を減少させ、新たな変異株の出現を促進する可能性があると指摘している。

72. Marzi R et al., 「SARS-CoV-2 スパイク特異的記憶 B 細胞の成熟がウイルスの逃避に対する抵抗力を高める」 iScience 2023, 26, 1: 105726。

➔ 「感染者のMBCは、プレフュージョンとポストフュージョンの両方のスパイク（S）を標的としたのに対し、ワクチン誘導MBCのほとんどはプレフュージョンSに特異的であり、mRNAワクチンでプレフュージョン安定化Sが使用されたことと一致している。」

73. Medits I et al., 「一次 SARS-CoV-2 オミクロン BA.1 および BA.2 感染後の異なる中和プロファイル」 Front. Immunol. 2022, 13 (Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics).

➔ 「オミクロン BA.1 および BA.2 変異株の血清中和は、3 回分のmRNA ワクチン接種後に検出可能だったが、力価は低下していた。しかし、オミクロン BA.1 または BA.2によるワクチン接種突破感染では、試験したすべてのSARS-CoV-2 変異株に対して同等の交差中和抗体レベルが産生された。

74. Milne G et al., “SARS-CoV-2 への感染またはワクチン接種は持続的な免疫をもたらすか？」Lancet Respir Med 2021, 9, 12: 1450-1466.

➔ 「自然感染では、T 細胞による反応は体液性反応よりもより多様なエピトープを標的としているようであり、したがって、重要な免疫原性ウイルスエピトープの遺伝的変化に対してより耐久性がある可能性がある。ただし、中和抗体応答も再感染に対する保護の重要な要素を構成している…自然感染に対する免疫応答と比較して、ワクチン接種はより大規模で特異性の高い応答を引き起こし、主にRBDに焦点を当てている。新興変異株に対する中和効果とワクチン有効性の低下を示す証拠が増加していること、およびブレイクスルー感染に関する新興データは、ワクチンが短期から中期的に更新される必要があると示唆している。」

75. Montiel-Ruiz M et al., 「ガーナの都市部および農村部におけるSARS-CoV-2に対する免疫インプリンティングおよび抗体プロファイル」, Cell 2025, 28, 5: 112511.

➔ 「ワクチン接種を受けた都市部の個体は、ワクチン未接種で農村部の個体よりもスパイク偽型ウイルスの中和能が有意に高かった。特に、血漿抗体はオミクロン変異株よりも武漢-Hu-1変異株に優先的に結合した。私たちの調査結果は、ガーナにおいて、SARS-CoV-2の感染が以前に広く蔓延し、現在も継続しているほか、武漢 Hu-1 型 SARS-CoV-2による免疫インプリンティングが起きていることを示している。

76. Moreno A et al., 「骨髄腫におけるSARS-CoV-2 追加ワクチン投与後の変異抗体の分岐とハイブリッド免疫の影響」 npj Vaccines 2024, 9: 201.

➔ 「以前の感染または SARS-CoV-2 ワクチン接種による免疫のインプリンティングが、追加接種ワクチンの免疫原性に悪影響を及ぼすことが示唆されている。これと一致して、私たちは、追加接種後に、祖先のWA1 株に対するnAbの優先的な増強を観察した。

77. Mueksche F et al., 「SARS-CoV-2 mRNA 追加接種後の記憶 B 細胞の効力および幅の増加」 Nature 2022, 607: 128-134.

➔ 「これまでの報告と同様に、3 回目のワクチン接種により、ベータ、デルタ、オミクロン BA.1 変異株に対するNT50の幾何平均値がそれぞれ 16 倍、12 倍、37 倍に有意に上昇した。ベータおよびデルタ変異株に対する活性レベルは、武漢-Hu-1変異株に対するものと有意な差はなかったが、オミクロンBA.1変異株に対する活性は、武漢-Hu-1変異株に対するものの16倍低かった（P＝0.58、P＝0.24、P＝0.0013それぞれ）… 中和抗体レベルと武漢-Hu-1感染からの保護との相関関係を踏まえると、ワクチン3回目接種を受けた被験者におけるオミクロンBA.1に対する活性低下は、ワクチン接種を受けた個体がこの変異株に対する感染に特に脆弱であった理由を説明していると考えられる。

78. Muik A et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン BA.1に2 回連続暴露後、保存エピトープに対する免疫が優勢になる」Cell Rep. 2024, 43, 8: 114567。

➔ 「高度に変異したオミクロンスパイク糖タンパク質に曝露された事前免疫を受けた個体は、主に武漢-Hu-1（野生型）由来の記憶B細胞（BMEM）による再活性化応答を主に示し、保存された非中和エピトープを標的とするため、オミクロンの中和能が低下する。私たちは、野生型株由来のmRNAワクチンで2回/3回接種を受けた個体において、その後オミクロンBA.1スパイク（ブレイクスルー感染に続いてBA.1適応ワクチン接種）に連続して曝露された場合のインプリントの影響を調査した。保存されたエピトープ認識抗体の枯渇が、オミクロンBA.1に対する免疫応答の低下に寄与することを示した。」-型株ベースのmRNAワクチンを接種し、その後オミクロンBA.1スパイクに連続して曝露された（ブレイクスルー感染 followed by BA.1適応ワクチン）個人において、インプリントの影響を調査した。野生型スパイクベイトを使用して保存されたエピトープ認識抗体を除去すると、BA.1の中和能が著しく低下することが判明した。さらに、保存されたエピトープを認識するスパイク特異的BMEM細胞は、BA.1特異的BMEM細胞よりもはるかに多く存在していた。私たちの観察結果は、インプリントされたBMEM細胞の記憶応答が、2回の連続したBA.1スパイク曝露後も株特異的応答の誘導を制限することを示唆している。ワクチン適応戦略では、SARS-CoV-2の過去の感染およびワクチン接種が、持続的な免疫インプリントを引き起こす可能性があることを考慮する必要がある。

79. Muik A et al., “Progressive loss of conserved spike protein neutralizing antibody sites in Omicron sublineages is balanced by preserved T cell immunity,” Cell Rep. 2023, 42, 8: 112888.

➔ 「SARS-CoV-2野生型株を基盤としたmRNAワクチンで免疫化された個体におけるオミクロンBA.4/BA.5のブレイクスルー感染は、オミクロンBA.4.6、BF.7、BQ.1.1、およびBA.2.75の中和抗体価の上昇を引き起こすものの、BA.2.75.2、XBB、またはXBB.1.5の中和抗体価を効率的に上昇させないことを報告した。インシリコ解析では、オミクロンスパイク糖タンパク質が中和B細胞エピトープの大部分を喪失し、特に亜系統BA.2.75.2、XBB、およびXBB.1.5で顕著であった。」

80. Mykytyn AZ et al., 「新興のSARS-CoV-2 オミクロン変異株 BM.1.1.1、BQ.1.1、および XBB.1の抗原マッピング」 Lancet Microbe 2023、4、5: E294-295。

➔ 「私たちのデータは、BA.5抗血清サンプルがBQ.1.1に対しては高い交差中和活性を示すが、XBB.1とBM.1.1.1に対してはほとんど交差中和活性を示さないことを示している。BA.5とBQ.1.1の抗原的類似性にもかかわらず、現時点ではBA.5二価ワクチンによるBQ.1.1の中和活性の増加を示す証拠はほとんどない。これは免疫学的インプリントによる可能性が考えられる。」

81. Norton NJ et al., 「ワクチンおよび感染によって誘発される全身性 IgA 抗 SARS-CoV-2 スパイク反応の特徴」, Vaccines 2023, 11, 9: 1462.

➔ 「循環するIgG抗体応答と同様に、祖先型SARS-CoV-2 S抗原を含むワクチン接種はIgA抗体応答に免疫学的インプリントを付与し、オミクロン突破感染後も祖先型SARS-CoV-2 Sタンパク質に対する認識がオミクロンSARS-CoV-2 Sタンパク質よりも優先される状態が持続した。」

82. Paciello I et al., 「抗原の罪と複数のブレークスルー感染がCOVID-19 中和反応の収斂的進化を促進する」, Cell Rep. 2024, 43, 9: 114645.

➔ 「最近の研究結果と一致して、当研究のデータは、ワクチン接種者または感染者における初期抗体応答が異なっていたものの、オミクロンのような遠縁のウイルスによるブレイクスルー感染が、以前に観察されていないゲノム系統の拡大を引き起こし、最も重要な点として、元の抗原性罪によって誘導されたB細胞を回復させたことを示した。」

83. Pape KA et al., 「SARS-CoV-2 感染によって誘導された高親和性記憶 B 細胞は、mRNA ワクチンによってプライミングされたものよりも多くの形質芽細胞および非定型記憶 B 細胞を産生する」Cell Rep. 2021, 37, 2: 109823.

➔ 「しかし、感染によって誘導された一次 MBC は、ワクチンによって誘導された一次 MBC よりも抗原結合能が高く、古典的および非定型のサブセットのプラズマブラストおよび二次 MBCをより多く産生する。私たちの結果は、感染によって誘導された一次 MBC は、ワクチンによって誘導された一次 MBC よりもa]inity 成熟が進んでおり、より強力な二次反応を産生することを示唆している。

84. Park YJ et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン亜系統に対する刷り込み抗体反応」, Science 2022, 387, 6620: 619-627.

➔ 「Park et al. は、ワクチン追加接種またはブレークスルー感染のいずれかがオミクロン変異株に対する中和活性を誘発することを発見したが、鼻粘膜で抗体反応を誘発したのはブレークスルー感染のみであり、これは感染予防効果が高い可能性があることを示唆している。

85. Paula NM et al., 「ワクチン接種を受けた個人におけるSARS-CoV-2 オミクロン感染前後の症状および IgG レベル」『Vaccines』2024、12、10: 1149。

➔ 「抗N IgGと抗S IgGの抗体価は予想通りのパターンを示し、抗S抗体価はワクチン接種後に上昇したのに対し、抗Sと抗Nの両抗体価は感染後に増加した… [P]オミクロン変異株による感染時の症状と既存の抗S IgG抗体価との相関は低かった。また、感染後のCOVID-19症状と抗S IgG抗体価の間にも相関は認められなかった。驚くべきことに、COVID-19症状は感染後に検出された抗N IgG抗体レベルと相関していた（スピアマンの相関係数 −0.55、p = 0.03）。したがって、感染後の抗N IgGレベルが低い個体が、最も重症なCOVID-19症状を呈した。この観察結果は、ヒトの抗N IgG抗体が疾患の回復に重要な役割を果たす可能性を示唆している。

86. Pepkowitz SH et al., 「事前ワクチン接種により、COVID-19 回復期血漿の組成が変化した」Transfusion 2022, 62, 10: 2153-2154.

➔ 「IgG 抗ヌクレオカプシド抗体の低下、IgM 抗スパイク抗体の低下、および高いIgG抗RBD抗体の存在は、ワクチン接種後のIgM記憶細胞の減少と、免疫系が以前のワクチン接種に対して発達した抗スパイク抗体の産生に焦点を当て、新たに提示されたウイルス抗原を相対的に無視する『オリジナル抗原罪』の成分に起因する可能性が高い。」

87. Pérez-Alós L et al., 「以前の免疫がSARS-CoV-2 追加接種に対する免疫反応とオミクロン突破感染のリスクを左右する」 Nat. Commun. 2023, 14: 5624.

➔ 「当研究では、ワクチン接種後の体液性免疫応答と細胞性免疫応答は、感染未経験者と比べてSARS-CoV-2感染後の方が一般的に高かった。特に、ワクチン接種前のウイルス曝露は、強力なIgA応答を達成するために不可欠だった。ワクチン接種後のIgG、IgA、および中和抗体応答が低い個人は、再感染および今後のオミクロン感染のリスクが有意に高かった。」

88. Petras M and IV Lesna, “SARS-CoV-2 vaccination in the context of original antigenic sin,” Hum Vaccin Immunother. 2022, 18, 1: 1949953.

➔ 「上記を踏まえると、ブースター接種や再接種を計画する際には、接種を受けた者の血清反応を慎重に監視することが最も適切である。なぜなら、元の変異株に対する反応が強化される一方で、新しいSARS-CoV-2変異株に対する免疫反応が低下すると、現在のウイルス変異株に対する接種者の保護が不十分になる可能性があるからだ。したがって、ワクチン接種により達成された極めて高い特異的抗SARS-CoV-2抗体レベルは、最新のデータが示すようにワクチン接種後数ヶ月間持続する傾向にあるため、警告サインとして機能すべきだ。さらに、ワクチン接種誘発のT細胞応答が、元の抗原不応答を補い、新しいSARS-CoV-2変異株に対する十分な保護レベルを付与できるかどうかは、まだ明確ではない。」

89. Piubelli C et al., 「ワクチン接種後にSARS-CoV-2 特異的 IgMを発現した被験者は、体液性免疫が長く持続し、感染頻度が低い」 eBioMedicine 2023, 89: 104471。

➔ 「これらのデータ（当研究を含む）は、いわゆる『元の免疫学的罪』に注目を促す。これは、他のhCoVに対する既往免疫によって条件付けられた免疫応答が、ワクチン接種後に非特異的なSARS-CoV-2体液性免疫を引き起こし、免疫保護を損なう可能性があることを示している。」

90. Planas D et al., 「適合性の向上と抗体の回避を併せ持つ、SARS-CoV-2 オミクロン XBB および BA.2.86/JN.1 系統の明確な進化」Nat. Commun. 2024, 15: 2254.

➔ 「ワクチン接種者および BA.1/BA.2 感染者の中和抗体（NAb）反応は、BA.1と比較して著しく低く、変異株間の大きな違いは見られなかった。」

91. Powers JP et al., 「オミクロン亜型感染後のBALB/c マウスにおける病原性の相違」 Virus Res. 2024, 341: 199319.

➔ 「アルミニウムアジュバント含有武漢S2Pタンパク質ワクチンで接種したマウスから採取した血清を用いた生ウイルスnLuc中和アッセイにより、3つのオミクロンnLucウイルスに対する中和抗体価がSARS-CoV-2 D614Gと比較して有意に低下したことが観察された。抗体は、XBB.1およびXBB.1.5と比較してアミノ酸変化の数が少ないBQ.1.1 nLucに対して最も高い活性を維持した。XBB.1およびXBB.1.5ではさらに減少が観察され、それぞれ3および2の血清サンプルのみが検出限界を超えて中和した。」

92. Pušnik J et al., 「SARS-CoV-2 免疫のインプリンティングに対するXBB.1.5 適応ブースターワクチン接種の効果」 npj Vaccines 2024, 9: 231.

➔ 「これらの結果を総合すると、従来の野生型ベースのSARS-CoV-2ワクチンによる免疫の刻印が確認されたが、XBB.1.5適応ワクチン接種が一部の個人において抗原的刻印の解除を助ける可能性が示唆された。」

93. Pušnik J et al., 「ワクチン接種は、オミクロン突破感染に対するde novo 免疫反応を損なう、これは元の抗原不耐性の前提条件である」 Nat. Commun. 2024, 15: 3102.

➔ 「私たちのデータは、オミクロン突破後に3 回ワクチン接種を受けた個人において、ワクチンによって誘導された記憶の想起である、強力な体液性免疫反応が示されていることを示している。オミクロン表面タンパク質の変異部位に対する体液性免疫および記憶 B 細胞の反応は損なわれている」と報告している。

94. Qu P et al., “Enhanced neutralization resistance of SARS-CoV-2 Omicron subvariants BQ.1, BQ.1.1, BA.4.6, BF.7, and BA.2.75.2,” Cell Host Microb. 2023, 31, 1: P9-17.E3.

➔ 「また、BA.4/5波の患者血清は、BA.2よりもBA.4/5の中和が弱いことが判明した。これは、SARS-CoV-2変異体抗原への事前曝露が、BA.4/5感染に対する患者の中和抗体応答を偏らせる可能性と関連している可能性がある。」

95. Quandt J et al., 「オミクロン BA.1の突破感染は、保存エピトープに対する変異体間の中和および記憶 B 細胞の形成を促進する」Sci. Immunol. 2022, 7, 75.

➔ 「私たちは、BNT162b2ワクチン接種を受けた個人におけるオミクロンBA.1のブレイクスルー感染が、オミクロンBA.1、BA.2、および以前のSARS-CoV-2変異株（VOC）に対して強い中和活性を示したが、オミクロン亜系統のBA.4とBA.5に対しては示さなかったことを報告する。BA.1のブレイクスルー感染は、変異株間で広く共有されるエピトープに対する記憶B細胞（BMEM）の拡大を主とする強力な再活性化応答を引き起こしたが、BA.1特異的なB細胞の誘導は認められなかった… 当研究のデータは、ワクチン接種を受けた個人におけるオミクロンBA.1感染の初期段階の免疫は、保存されたエピトープの認識に依存し、オミクロンBA.1およびBA.2で変化していない少数の中和部位に狭く焦点を当てたものであることを示唆している。このような狭い免疫応答は、オミクロンの継続的な進化の過程でさらに変異が蓄積され、これらの少数のエピトープが失われるリスクが高く、BA.2.12.1、BA.4、BA.5などの亜系統で経験されているように、免疫逃避を引き起こす可能性がある。

96. Regev-Yochay G et al., 「オミクロンに対するCovid-19 mRNA ワクチンの4 回目の投与の有効性」, N Eng J Med 2022, 386, 14: 1377-1380.

➔ 「さらに、医療従事者における感染に対するワクチンの有効性は低く、感染者は感染力が高いことを示唆する比較的高いウイルス量も観察された。したがって、健康な若い医療従事者に4 回目のワクチン接種を行うことは、ごくわずかな効果しか期待できないかもしれない。

97. Reynolds CJ et al., 「異種感染とワクチン接種がSARS-CoV-2 変異株に対する免疫を形成する」, Science 2021, 375, 6577: 183-192.

➔ 「感染後のワクチン応答は、変異ウイルス由来の異種スパイクを含む感染の場合、効果が低いことが判明した。残念ながら、多くの変異株で確認されているN501Yスパイク変異は、調節性T細胞転写因子FOXP3を誘導するようだ。、ウイルスがT 細胞の有効な機能を破壊する可能性があることを示している。変異株間の抗体結合の変化は、武漢 Hu-1 S1 受容体結合ドメイン配列を使用した血清学データが、保護の信頼できる指標ではない可能性があることも意味する。

98. Reynolds CJ et al., “Immune boosting by B.1.1.529 (Omicron) depends on previous SARS-CoV-2 exposure,” Science 2022, 377, 6603.

➔ 「…最初の祖先型武漢 Hu-1 波とそれに続く B.1.1.529 (オミクロン) 波におけるワクチン接種と感染の特定の組み合わせなどの刻印パターンには、追加の用語『ハイブリッド免疫抑制’… 注目すべきは、以前に感染したことがない3回接種済みの個人において、B1.1.529（オミクロン）感染は他の変異株（VOC）に対する抗体、T細胞、およびMBC応答を確かに強化したが、オミクロン自体に対する応答は低下した。この自身に対する比較的低い免疫原性は、感染間隔が短いB.1.1.529（オミクロン）の再感染が、この波における新たな特徴となっている理由を説明するのに役立つかもしれない。また、B.1.1.529（オミクロン）スパイク配列を含むmRNAワクチン接種（祖先配列のプライマーとブースター後のオミクロン第3回接種）が保護効果をもたらさないという観察結果とも一致している。」

99. Reynolds CJ et al., 「Prior SARS-CoV-2 infection rescues B and T cell responses to variants after first vaccine dose（SARS-CoV-2の感染歴は、1 回目のワクチン接種後の変異株に対するB 細胞および T 細胞の反応を回復させる）」、Science 2021、372、6549: 1418-1423。

➔ 「遺伝子型分析により、ワクチンおよび自然感染に対する免疫反応の異質性の根底には遺伝的要因があることが示された。ワクチン接種後、未感染者は自然感染者と同様の抗体反応を示したが、T 細胞反応はより限定的であり、場合によっては全く見られなかった。

100. Rodda LB et al., 「SARS-CoV-2 特異的記憶リンパ球の刷り込みがハイブリッド免疫を定義する」 Cell 2022, 185, 9: P1588-1601.E14.

➔ 「ワクチン接種前のSARS-CoV-2 感染は、強力なCD4+ T Th1/IFN-ɣ 反応を誘発する。感染によって誘発されるTh1/IFN-ɣ シグネチャーは、3 回のワクチン接種では再現されない。」

101. Röltgen K et al., 「ヒトのSARS-CoV-2 感染およびワクチン接種における免疫インプリンティング、変異体の認識幅、および胚中心反応」Cell 2022, 185, 6: P1025-1040.E14.

➔ 「ウイルス変異株感染は変異株特異的抗体を誘導するが、事前mRNAワクチン接種は血清反応をWuhan-Hu-1ではなく変異株抗原に対してインプリントする。」

102. Rössler A et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン感染からの回復後の中和プロファイル」, N Engl J Med 2022, 386, 18: 1764-1766.

➔ 「オミクロンBA.1変異株のブレイクスルー感染後、ワクチン接種を受けた人では、すべての変異株に対する中和抗体価が高かった。また、オミクロンBA.1変異株感染前に野生型、アルファ、またはデルタ変異株に感染したことがあるワクチン接種を受けた人または未接種の人でも、同様の結果が得られた。オミクロン BA.1 変異株に対する中和抗体価の平均値は、以前にワクチン接種を受けた人では他の変異株に対する値よりも低かったが、オミクロン BA.1 変異株に感染する前に野生型、アルファ、またはデルタ変異株に感染した未接種の人では、他の変異株に対する値と類似していた。」

103. Selva KJ et al.、「既存免疫は、ブレークスルー感染時のSARS-CoV-2 および Fc プロファイルの粘膜抗体認識を制限する」JCI Insight 2023、8、18：e172470。

➔ 「IgGとFcγRの結合は、IgAの応答とは対照的に、ブレイクスルーCOVID-19変異株に対する反応が、祖先株に対する既存のワクチン誘導免疫の増加により抑制され、狭まった。」

104. Servellita V et al., 「SARS-CoV-2 オミクロンおよびデルタ変異株によるワクチンブレークスルー感染における中和免疫」, Cell 2022, 185, 9: P1539-1548.E5.

➔ 「免疫能を有する未ブースター接種患者において、デルタ変異株のブレイクスルー感染は、オミクロン変異株と比較してWTに対する抗体価が10.8倍高かった（p = 0.037）…デルタまたはオミクロン変異株のブレイクスルー感染後、変異株特異的な交差中和免疫は限定的に観察された。これらの結果は、オミクロン変異株のブレイクスルー感染はデルタ変異株よりも免疫原性が低く、再感染または将来の変異株からの感染に対する保護効果が低下することを示唆している。」

105. Shen X et al., 「SARS-CoV-2 変異株 B.1.1.7 は、先祖のスパイクワクチンによって誘発された中和抗体に感受性がある」, Cell Host Microbe 2021, 29, 4: P529-539.E3.

➔ 「B.1.1.7変異株はすべてのワクチン血清によって中和されたが、D614G変異株に比べて感受性がやや低下していた。回復期血清でも中和感受性の軽度な低下が見られたが、ワクチン血清ほどではなかった。」

106. Shrestha NK et al., 「E]ectiveness of the 2023–2024 Formulation of the COVID-19 Messenger RNA Vaccine（2023 年から 2024 年のCOVID-19 メッセンジャー RNA ワクチンの有効性）」、Clin. Infect. Dis. 2024、79、2：405-411。

➔ 「XBBまたはそれ以降の系統に感染したことがある人はCOVID-19のリスクが低く、接種したワクチン接種回数が多くなるほどリスクが増加した。」

107. Smith CP et al., 「米国南西部先住民におけるSARS-CoV-2 感染後 1 年間の抗体反応の軌跡」, Viruses 2024, 16, 10: 1573.

➔ 「抗体濃度のピーク値と抗体消失までの期間は、ワクチン接種歴と感染歴のある群で最も高く、ワクチン接種歴はあるが感染歴のない群で最も低かった。これは、ワクチン接種を受けた人において感染に対する抗N抗体応答が鈍化し、抗N抗体よりも抗S抗体の方が血清転換までの時間が短いという以前の研究結果と一致している。これは、ワクチンによるSタンパク質に対する免疫インプリントが、ウイルスの拡散を減少させ、Nタンパク質に対する免疫応答を部分的に抑制するためと考えられる。」

108. Sokol A et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン BA.1によるブレークスルー感染は、ワクチン接種を受けた個人において記憶 B 細胞レパトアの遅発性リモデリングを促進する」Immunity 2023, 56, 9: P2137-2151.E7.

➔ 「ここでは、このインプリントが早期のエクストラフォリキュラー応答に限定されず、時間経過とともに持続し、新規GCにBA.1特異的な未分化B細胞クローンがほとんど募集されなかったことを示した。一次応答中に誘導された高親和性血清抗体が、二次応答中のGCへの未分化B細胞の募集を減少させることは最近示されている。」

109. Solforosi L et al., 「Ad26.COV2.S またはオミクロン適応ワクチンによるブースター接種は、マカクにおけるSARS-CoV-2 オミクロンに対する免疫および有効性を強化した」Nat. Commun. 2023, 14, 1944.

➔ 「ブースター接種が主にS WA1/2020とSオミクロンBA.1に対する交差反応性B細胞を再活性化させたという観察結果に基づき、私たちは、ブースター接種を受けた動物において、少なくとも接種直後には、オミクロンSの主要な新規エピトープを標的とする中和抗体の新規誘導が障害されている可能性があり、これは一次Ad26.COV2.S接種によるインプリント効果によって仲介されていると考えられる。」

110. Stamatos L et al., 「mRNA ワクチン接種は、SARS-CoV-2 感染によって誘発される変異体間中和抗体を増強する」Science 2021, 372, 6549: 1413-1418.

➔ 「ワクチン接種は、武漢株（Wuhan-Hu-1）および他の株に対する感染後の血清中和能を約1000倍に増加させ、血清中和能

は変異株B.1.351に対して強化された。変異株に対する反応は比較的弱かったが、特徴的な記憶反応を示した。」

111. Stankov MV et al., 「BNT162b2 XBB.1.5 ワクチン接種後の体液性および細胞性免疫反応」, Lancet Infect Dis. 2024, 24, 1: E1-E3.

➔ 「…これらのデータは、オミクロンスパイクに複数回曝露した後でも、交差反応性 MBCが優勢であることを示唆しており、持続的な免疫インプリンティングを強調している。」

112. Szekely J et al., 「異種ワクチンで免疫を誘導した個人におけるSARS-CoV-2 オミクロン変異株の突破は、BA.2 親系統に対する中和抗体の阻害性能を強化する」Vaccines 2023, 11, 7: 1230.

➔ 「野生型に対する抗体レベルが12.78–4679.94 BAU/mLの範囲にある個人において、オミクロン変異株に対する中和抗体の陰性結果が観察された。この観察結果は、野生型に対するIgG抗体のレベルがオミクロン変異株に対する有効な中和抗体の存在と相関しないことを示している。」

113. Tan CW et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン亜型 BA.2.75 および BA.5の比較中和プロファイル」Lancet Microbe 2022, 3, 13: E898.

➔ 「mRNAブースター接種またはオミクロン変異株のブレイクスルー感染後に中和抗体価が全体的に改善したにもかかわらず、オミクロン亜型に対する中和抗体の効果は祖先型SARS-CoV-2と比較して有意に低下し、BA.5が中和抗体を回避する最も効果的な亜型だった。mRNAワクチンを3回接種した個人において、BA.2に対する幾何平均pVNT50値と比較して、BA.2.75に対する抗体価は1.1～1.4倍低く、BA.5に対する抗体価は2.2～3.8倍低かった。」

114. Tan CW et al., 「ワクチン未接種者からの回復期血清によって定義された SARS 関連コロナウイルスの特徴的な血清型」 hLife 2023, 1, 1: 26-34.

➔ 「麻疹やポリオウイルスなど、ワクチン誘導免疫に対する感受性が数十年でほとんど変化しないウイルスとは異なり、コロナウイルススパイクタンパク質の構造的可塑性が高く、動物由来コロナウイルスの多様性が極めて広範であるため、現在のワクチンでは完全な根絶は不可能だ。

動物コロナウイルスの広範な多様性により、現在のワクチンでは完全な根絶は不可能である。ワクチン接種血清の抗原マップは、循環するオミクロン変異株とSARS-CoV-2の間で抗原性の差異がより大きいことを示し、既存のSARS-CoV-2免疫が現在の感染と将来の感染を予防するのに不十分であることを示唆している。さらに、元の抗原、ブレークスルー感染は NAb エピトープの多様性を高めるのではなく、RBDの収斂的進化をさらに促進する。

115. Tarke A et al., “SARS-CoV-2 breakthrough infections enhance T cell response magnitude, breadth, and epitope repertoire,” Cell Rep Med. 2024, 5, 6: 101583.

➔ 「結論として、変異型 BTI 後のBMem 反応は、他の報告と一致して、ワクチンに含まれる祖先配列による著しいインプリンティングを示した。

116. Tavasolian F et al., 「HLA、免疫反応、および COVID-19に対する感受性」 Front. Immunol. 2021, 11 (Sec. Viral Immunology).

➔ 「したがって、OASによる変異ウイルスに対する不十分な免疫応答は、炎症を促進し、逆説的にウイルスが宿主細胞に侵入するのを促進する可能性のある、有意な数の亜中和性交差反応性抗体を産生する可能性がある。病原体の細胞内存在は、危険関連分子パターン（DAMPs）の放出を伴うピロプトシス機構を活性化し、追加の炎症細胞を誘発する。これらの細胞は、大量のサイトカインを放出する可能性があり、これがCOVID-19の重症例で確認された『サイトカインストーム』の基盤となる可能性がある。」

117. Tian S et al., 「SARS-CoV-2 再感染後の新興オミクロン亜種の無力化」 J. Infect. 2023, 87, 6: 598-601.

➔ 「XBB亜型は、初感染または再感染によって誘導された免疫を回避する。SARS-CoV-2の再感染は、WTワクチン接種による免疫インプリントを軽減する。G339H、G446S、N460K、およびF486S/P変異は、免疫回避に不可欠である。」

118. Torresi J and MA Edeling, 「SARS-CoV-2応答の免疫インプリント：最初の免疫印象の変化」, mSphere 2024.

➔ 「ウイルス変異株への感染は変異株特異的な抗体応答を引き起こすが、WuH-1 Sを含むCOVID-19 mRNAワクチンによる事前ワクチン接種は、変異株抗原ではなく祖先ウイルスに対する抗体応答をインプリントすることが示されている。したがって、WuH-1ワクチンによるmRNAワクチン接種後にAlphaまたはDelta変異株に感染した場合、未接種者よりもWuH-1ウイルスに対する抗体応答が強く、変異株エピトープに対する抗体応答が低下する。一方、AlphaまたはDelta変異株に感染し、ワクチン接種歴のない個体は、WuH-1 RBDよりもAlphaまたはDelta変異株の受容体結合ドメイン（RBD）への結合力が強い抗体を発現する。」

119. Tortorici MA et al., 「ヒトにおけるCOVID-19 XBB.1.5 mRNA ブースターワクチン接種後に持続的な免疫インプリンティングが発生する」Immunity 2024, 57, 4: P904-911.E4.

➔ 「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2（SARS-CoV-2）オミクロン変異株のブレイクスルー感染と二価COVID-19ワクチン接種は、主に以前の武漢-Hu-1スパイクmRNAワクチン接種によって誘導された交差反応性記憶B細胞を再活性化させるもので、オミクロン特異的な未熟B細胞のプライミングを主に引き起こすものではない… XBB.1.5 Sブースター接種が、両時点においてXBB.1.5 S VSV（ワクチン一致）よりもWuhan-Hu-1/D614G S VSV（ワクチン不一致）に対する血漿中の中和活性を高く誘導したことは、免疫インプリントの血清学的証拠を示している… これらのデータは、XBB.1.5 Sワクチン接種が、Wuhan-Hu-

1 S曝露によって以前に誘導された交差反応性血漿抗体価を上昇させ、XBB.1.5および他の変異株に結合し中和する抗体を誘導するのではなく、XBB.1.5 Sに対する新規抗体応答を誘導することを示唆している。

120. Tseng HF et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン亜型 BA.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、および BA.5に対するmRNA-1273 ワクチンの有効性」Nat. Commun. 2023, 14, 189.

➔ 「同様に、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、およびBA.5への感染に対する4回接種後のVEは中等度で、BA.5に対してはわずか約35%だった。これらの亜型に対する4回接種後のVEは短期間で、4回目接種後90日を超えて消失した…これらの結果は、ブースターワクチンの一次的な利益は、一次接種シリーズで既に誘導された細胞性免疫に大きな影響を与えずに中和抗体を増強することにあるという最近の研究結果と一致しているように見える。」

121. Uraki R et al., 「オミクロン亜型 BQ.1.1 および XBBの体液性免疫回避」, Lancet Infect Dis. 2023, 23, 1: 30-32.

➔ 「BQ.1.1およびXBBに対するFRNT50幾何平均抗体価は、祖先株（SARS-CoV-2/UT-NC002-1T/Human/2020/Tokyo）に対するものよりもそれぞれ21.1倍および21.6倍低かった。さらに、BQ.1.1およびXBBに対する幾何平均抗体価は、BA.5およびBA.2に対する抗体価に比べてそれぞれ1.7倍および2.6倍低かった。mRNAワクチンを4回接種した個人からの検体でも同様の結果が得られ、BQ.1.1およびXBBに対するFRNT50幾何平均抗体価は、祖先株に対する抗体価に比べてそれぞれ43.3倍および51.6倍低く、BA.5およびBA.2に対する抗体価に比べてそれぞれ3.7倍および6.2倍低かった。一方、BA.2のブレイクスルー感染から得られたサンプルの大部分は、BQ.1.1とXBBを中和したが、BQ.1.1とXBBに対するFRNT50幾何平均抗体価は、祖先株に対する抗体価のそれぞれ35.2倍と61.7倍低く、BA.5とBA.2に対する抗体価のそれぞれ4.9倍と15.1倍低かった。」

122. Voss WN et al., 「SARS-CoV-2に対するハイブリッド免疫は、感染またはワクチン接種によって明確に刻印された IgG 抗体の血清学的再認識から生じる」Cell Rep Med. 2024, 5, 8: 101668.

➔ 「感染は主にS2/N末端ドメイン（NTD）反応性抗体を誘導する一方、ワクチン接種は主に受容体結合ドメイン（RBD）抗体を誘導する。この印は二次曝露後も持続し、その後のハイブリッド免疫の60％以上が元のIgGプールから由来する。」

123. Walls AC et al., 「SARS-CoV-2 突破感染は、強力で広範かつ持続的な中和抗体反応を誘発する」Cell 2022, 185, 5: P872-880.E3.

➔ 「本研究では、ブレイクスルー感染が、ワクチンを2回接種した対象者よりも、変異株で観察されたスパイク変異に対して著しく強力で持続性があり、耐性のある血清結合抗体および中和抗体応答を誘導することを示した。」

124. Wang K et al., “Memory B cell repertoire from triple vaccinees against diverse SARS-CoV-2 variants,” Nature 2022, 603: 919-925.

➔ 「ここでは、2 回または 3 回の不活化 SARS-CoV-2 ワクチンを接種した個人の血清が、本物のオミクロンを中和できるかどうかを調べた。中和抗体の血清転換率は、2回接種群で3.3%（60人中2人）、3回接種群で95%（60人中57人）だった。3回接種群のオミクロンに対する幾何平均中和抗体価は、祖先ウイルス（254）に比べて16.5倍低かった。」

125. Wang M et al., 「SARS-CoV-2 感染における抗体反応における本来の抗原罪」, Infect. Dis. Immun. 2024, 4, 3: 132-137.

➔ 「OASは、急速に進化するSARS-CoV-2に対する現在のワクチンに対する変異株特異的抗体の生成に対する障壁である。変異したRBDエピトープに対するnAb応答を促進し、印字されたB細胞免疫応答の増強を回避する新たなワクチン戦略が将来必要とされる。」

126. Wang Q et al., 「現在の2 価 COVID-19 ワクチンにおける祖先のスパイクによる深い免疫的インプリンティング」, Cell Rep Med. 2023, 4, 11: 101258.

➔ 「単価および BA.5 二価 mRNA ワクチンブースターは、同様の抗体反応を誘発した。BA.5による感染突破は、ワクチンブースターよりも高い中和活性を示した。BA.5 二価ワクチンに含まれる祖先のスパイクは、深い免疫インプリンティングを引き起こした。二価ブースターは、免疫インプリンティングにより、優れた抗体反応は得られなかった。

127. Wang Z et al., 「連続的なオミクロン感染後、祖先のSARS-CoV-2に対する免疫インプリンティングは RBDには残るが、NTDには残らない」 iScience. 2025、28、1：111557。

➔ 「祖先のSARS-CoV-2 および変異株に対する血漿中の中和抗体価は、不活化ワクチンや組換えタンパク質ワクチンによって免疫インプリンティングが一貫して誘導されるわけではないことを示している。しかし、一度強力に誘導された免疫インプリンティングは、その後のオミクロンへの連続的な曝露によって打ち消されることはない」

128. Weber T et al., 「突破感染後のSARS-CoV-2 体液性免疫の強化は、既存の記憶 B 細胞プールに基づいて構築される」Sci. Immunol. 2023, 8,

89.

➔ 「しかし、SARS-CoV-2 特異的記憶 B 細胞プールは、3 回目の接種後にブレークスルー感染した個人にのみ有意に拡大した。これは、初回ワクチン接種後に発生した幅広い変異株を強力に中和する、既存のオミクロン中和記憶 B 細胞が選択されたためだ。これらの知見は、SARS-CoV-2に対する免疫は、初期の抗原曝露時に形成され、新しい変異株に適応することを示している。

129. Wei D et al. 「オミクロン変異株による連続再感染は、ブースター接種を受けた被験者においてより広範な中和抗体プロファイルを誘導し、ウイルス排出期間を短縮する」J Med Virol 2023, 95, 10: e29151.

➔ 「オミクロン変異株による連続再感染は、オミクロン変異株に対するより広範で高力価の変異株特異的中和抗体プロファイルを誘発する。また、以前のWT ベースのワクチン接種によって誘発された WT 特異的中和の過剰活性化を抑制する可能性がある。

130. Wheatley AK et al. 「免疫インプリントとSARS-CoV-2 ワクチン設計」Trend Immunol. 2021, 42, 11: 956-959.

➔ 「私たちは、SARS-CoV-2 変異株に対する更新ワクチンは、主にスパイクタンパク質の保存領域に対する「インプリント」された免疫応答を強化し、新規変異株内の抗原的に変化した部位に対する新規の中和応答を阻害する可能性があることを仮定している。」

131. Wrynla XH et al., 「免疫インプリンティングとワクチン接種間隔が、単価 XBB.1.5 COVID-19 ワクチンに対する抗体反応を決定する」 Commun. Med. 2025, 5: 182.

➔ 「私たちの調査結果は、免疫インプリンティングがXBB.1.5 ワクチンによって誘発される体液性免疫に影響を及ぼし続けていることを示している。

132. Yamamoto S et al., 「デルタ変異株の感染突破後のオミクロン BA.1 中和抗体反応とBNT162b2 追加接種との比較」 BMC Infect. Dis. 2023, 23, 282.

➔ 「ブレイクスルー感染例では、野生型（4.1 倍）およびデルタ（5.5 倍）に対するNAb 価が著しく増加し、64% でオミクロン BA.1に対するNAbが検出可能であった。ただし、ブレイクスルー感染後のオミクロンに対するNAbは、野生型およびデルタに比べてそれぞれ6.7倍および5.2倍低かった。この増加は症状のある症例でしか認められず、3回目接種を受けた者と同じ程度の高さだった…」

133. Yang Y et al., 「SARS-CoV-2のデルタ、オミクロン BA.1 および BA.2 変異株による感染とブレークスルー感染の比較中和プロファイル」Signal Transduct Target Ther 2022, 7: 316.

➔ 「デルタおよびBA.1変異株による未感染者およびブレイクスルー感染における当研究の結果は、特に現在優勢なBA.4/5変異株に対して、限定的な交差中和反応が誘導されたことを示した。これは、BA.1特異的mRNAワクチン単独の接種またはBA.1感染による交差保護が不十分であるという以前の報告と一致し、BA.4/5変異株がBA.1ブレイクスルー感染によって誘導された免疫応答から著しく逃避する可能性を示している。これらの観察結果は、BA.1ブレイクスルー感染が主にWT SARS-CoV-2スパイクタンパク質に対する体液性免疫記憶を再活性化するためである可能性がある…」

134. Yao D et al., 「SARS-CoV-2に曝露および/またはワクチン接種を受けた個人における抗体反応は、複数のCoV-2 抗原の保存エピトープを標的とする」, Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 18: 9814.

➔ 「現在のSARS-CoV-2ワクチン開発の多くはSタンパク質を標的としているが、Nタンパク質とMタンパク質を潜在的な標的として検討することは、交差反応性応答を確立するために重要である。当研究の結果は、mRNAワクチン接種者、アストラゼネカワクチン接種者、および未接種のドナーがNおよびM特異的IgG抗体価を生成することを示した。ただし、ワクチン接種群では、既知のCOVID-19感染歴のある個体でN特異的IgG抗体価が有意に高かった。」

135. Yisimayi A et al. 「Omicron への反復曝露は、先祖のSARS-CoV-2による免疫インプリンティングを無効にする」Nature 2024、625: 148-156。

➔ 「…祖先株（以下、WT株）に基づくワクチン接種によって誘導された免疫インプリントは、オミクロン株に基づくブースター接種に対する抗体応答を損なう可能性がある…ヒトにおいて、オミクロン株の反復感染は、WT株ワクチン接種による免疫インプリントを軽減し、血漿および鼻粘膜の両方で広範な中和応答を生成する可能性がある。」

136. Zelm MCV, 「SARS-CoV-2 オミクロン BA.1 突破感染に対する免疫記憶：ワクチンを変更すべきか？」Sci. Immunol. 2022, 7, 74.

➔ 「オミクロン BA.1 突破感染後のスパイク抗原に対する記憶B細胞応答の分析は、『オリジナル抗原罪』が作用していることを示唆している。」

137. Zhang L et al., 「SARS-CoV-2 系統 EG.5.1 および XBB.2.3の中和感受性」 Lancet Infect Dis. 2023, 23, 10: e391 – e392.

➔ 「最後に、ワクチン接種後 2 ヶ月（コホート 1）または 4～8 ヶ月（コホート 2）後に採取した 4 回接種者の血漿、および 3～4 回接種で感染したコホート 3の血漿による中和を調べた。XBB S タンパク質を有する粒子は、B.1ppと比較して、一般的に中和が弱かった（15～194 倍減少）。。XBB.1.5pp、XBB.1.16pp、およびXBB.2.3ppの中和能に主要な差は観察されなかった。ただし、EG.5.1ppは、コホート1と3から収集された血漿による中和を、XBB.2.3pp、XBB.1.5pp、およびXBB.1.16ppよりも高い効率で回避したことは注目に値する。」

138. Zhou Z et al., “Immune Imprinting and Implications for COVID-19,”

Vaccines 2023, 11, 4: 875.

➔ 「元のmRNA ワクチンによって誘導されたインプリント記憶 B 細胞が、ブースターワクチンに対する反応を支配している可能性が高い。したがって、小規模な前臨床試験の結果から、少なくとも短期的には、オミクロン mRNA ワクチンによるブースター接種は、変異株に対する保護 NAbsの誘導および感染後のウイルス複製制御に関して、元のmRNA ワクチンに比べて大きな優位性はまだ示されておらず、免疫インプリントが変異エピトープに対するB 細胞の反応を弱めるに関与しているようだ。

139. Zhu A et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン亜型 XBB.1.5、BQ.1、BQ.1.1、BF.7 および BA.2.75.2の抗原特性」Signal Transduct Target Ther 2023 8: 125。

➔ 「ワクチン接種と感染による血漿の両方で、ワクチン接種状況に関わらず、SARS-CoV-2 オミクロン亜型 BF.7、BQ.1、BQ.1.1、BA.2.75.2、XBB および XBB.1.5の親株 BA.2 および BA.4/5と比較して、中和抵抗性の増強が観察された。」 複数のワクチン接種戦略…は、新たに出現したオミクロン亜種に対する高い中和抗体価を誘導できなかった…」。

140. Zuo F et al., “Heterologous inactivated virus/mRNA vaccination response to BF.7, BQ.1.1, and XBB.1,” Lancet Reg Health West Pac. 2023, 33: 100762.

➔ 「体液性免疫のインプリンティングにより…二価ワクチンブースターおよびハイブリッド免疫は、新興のオミクロン亜種に対する十分な保護を提供しない可能性がある。」

VI. SARS-CoV2 ワクチンおよびウイルス変異株の研究ライブラリ

編集：スティーブン・ハットフィル医学博士、MMed、エリック・サス、et al。

最終更新日：2025年7月1日。対応著者：eriksass@gmail.com

「ワクチン」によって生成されるスパイクタンパク質の病原性、分布、および長期間の持続性に加え、COVID「ワクチン接種」とワクチン耐性ウイルス変異体の進化との関連を示す研究が蓄積されている。以下の（n=70）の査読済み論文のコレクションは、「ワクチン」が急速に変異するSARS-CoV-2ウイルスに強力な選択圧をかけ、迅速に「ワクチン」耐性変異体を生み出したことを示唆している。注目すべきは、変異体が「ワクチン」臨床試験や大規模「ワクチン接種」と時間的・地理的に近い場所で出現したことだ：

1. アルファ変異株は、2020年11月にイングランド南東部のケント州で初めて確認された。アストラゼネカのAZD1222（ChAdOx1

nCoV-19）アデノウイルスベクター「ワクチン」のフェーズI/II臨床試験は、2020年4月にイングランド南部で1,000人以上の被験者を登録し、2020年5月から12月にかけて実施されたフェーズIII試験では数千人が参加した。

2. デルタ変異株は、2020年10月にインドのマハラシュトラ州で初めて確認された。アストラゼネカのAZD1222を基盤とするCovidshieldアデノウイルスベクター「ワクチン」のフェーズII/III臨床試験は、2020年7月から10月にかけて、マハラシュトラ州を含む14の病院センターで1,600人の被験者を登録した。

3. オミクロン変異株は、2021年11月に南アフリカのガウテン州で初めて確認された。これは、8月から10月にかけて行われた激しい州レベルの「ワクチン接種」キャンペーンに続いてのことだった。

この点について、公衆衛生当局者は「変異株を追いかけることは無意味である可能性が高い」と警告している：

• 2023年1月、FDA生物製剤評価研究センター所長のピーター・マークス博士は次のように書いている：「現在の…変異株特異的なワクチンブースターの継続は、COVID-19に対処するための長期戦略としては不十分である。単に既存のワクチン構造を新しい変異株の配列で更新したり、3価や4価のワクチンを作ったりしても、ウイルスの感染を阻止するために必要な広範かつ強力な防御効果を得ることは不可能だ」と述べた。
• FDA ワクチンおよび関連生物製品諮問委員会 (VRBPAC) メンバーのポール・オイト博士は、タイム誌に対して、「この1 年の経験から、2 価ワクチンでオミクロン変異株を追いかけることは無意味であることがわかった」と述べた。

このまとめは、ハットフィル博士の『TOXIC SHOT: Facing the Dangers of the COVID 「Vaccines」』（第5章：CDCの悪い科学を暴く）への寄稿を元に作成された。

注釈付き参考文献（n=70）

1. Ahmed MN et al.、「オミクロン系統における宿主内の免疫回避変異の出現に対する既存免疫の影響」、J. Gen. Virol. 2025、106、5。

➔ 「系統に属さない変異（BA.2*、BA.4*、BA.5*系統でそれぞれ39、33、25）が検出され、一部はワクチン接種を受けた個人で高い発生率を示した。抗原決定部位でサブコンセンサスレベルで検出された6つの変異は、ワクチン接種を受けた個人におけるスパイクタンパク質への免疫圧力の増加を示唆している。グローバルなGISAID配列に存在しない4つの高頻度抗原変異が同定された。宿主内多様性はワクチン接種状態間で有意な差は認められなかったが、検出された変異は、ワクチン誘導免疫が宿主内変異パターンに影響を与える可能性を示唆している。」

2. Al-Khatib HA et al., 「異なるSARS-CoV-2 変異体に感染したワクチン接種を受けた COVID-19 患者における宿主内多様性の比較分析」, iScience, 2022, 25, 11: 105438.

➔ 「全体として、ワクチン接種を受けた個人における宿主内多様性の相対的な高さと、稀ではあるが免疫逃避変異の検出は、ワクチン接種を受けた個人においてワクチン誘発免疫圧力が存在し得ることを示唆している。」

3. Atlani-Duault L et al., 「免疫回避は、新しい COVID-19に関する社会契約の必要性を意味している」, Lancet Public Health 2021, 6, 4: E199-E200.

➔ 「…これらの変異株が出現した地域における自然またはワクチンによる集団免疫の動態は、ウイルスの生態系に多大な圧力をかけ、伝播力が高い変異株の出現を促進した可能性がある… このウイルス学上のゲームチェンジャーは、ワクチンや治療だけでなく、予防および制御戦略にも数多くの影響を及ぼす。この世界的な健康危機の終焉は、新たな変異株の出現と、免疫回避による短期的および中期的ワクチン有効性の低下により、熱望されているものの、引き続き延期される可能性がある。したがって、パンデミックへの主要な対応として、市民に集中治療室の強化、完全なワクチン接種の達成、集団免疫の達成まで忍耐強く待つことを求める、一見無計画な停止・再開を繰り返す一般的な封鎖措置に基づく恐怖に基づくアプローチを放棄する時が来た。

4. Berkhout B and E Herrera-Carrillo, “SARS-CoV-2 Evolution: On the Sudden Appearance of the Omicron Variant,” J. Virol. 2022, 96, 7.

➔ 「この通常のダーウィンの進化論のシナリオを最も強く裏付ける証拠は、実際には遺伝的変化の検査から得られており、スパイクタンパク質のアミノ酸組成を変える突然変異が著しく好まれていることが明らかになっている。

5. Brand M and Can Kesmir, “SARS-CoV-2特異的CD4+ T細胞エピトープの進化,”Immunogent. 2023, 75: 283-293.

➔ 「本研究では、スパイク（CD4+）T細胞エピトープをin silicoで解析し、ワクチン選択圧がVOCにおけるエピトープの保存と変異に与える影響を調査した…世界的なワクチン接種による選択圧は、SARS-CoV-2スパイク特異的CD4 T細胞応答にほとんど影響を与えないことをin silicoで示した。一方、B細胞

反応には全く当てはまらない可能性がある。したがって、今後のワクチン開発において、ORF3、NSP3、およびNタンパク質などの変異が少ないSARS-CoV-2タンパク質の追加を検討する価値があるかもしれない。」

6. Brandolini M et al., 「オミクロン亜系統 BA.5 および BNT162b2 ワクチン接種者における抗体中和からの組換え XBBの回避」Microorganisms 2023, 11, 1: 191.

➔ 「これらの進化の特徴は、主にワクチンが新しい変異体の出現にどのように寄与するかという、激しい議論と憶測を引き起こしている。さらに、多くのワクチンは、祖先のスパイクタンパク質遺伝子配列に基づいており、比較的「狭域」の免疫反応を引き起こすため、ウイルスの進化によって容易かつ迅速に弱体化される可能性がある。実際、S遺伝子の高い変異率が免疫逃避メカニズムの温床となり、ワクチン接種を受けた被験者で産生される抗体の中和能力を低下させるという証拠がEmergingしている。」

7. Bushman M et al., 「感染力および/または部分的な免疫回避能力が強化された SARS-CoV-2 変異株の人口への影響」, Cell 2021, 184, 26: P6229- 6242.E18.

➔ 「ここでは、ワクチン接種の展開と非薬物介入の文脈において、SARS-CoV-2の野生型株と変異株の動態を数学モデルでシミュレートした。その結果、伝播性が強化された変異株は、多くの場合、流行の深刻度を高める一方、部分的な免疫回避能力を持つ変異株は、広く蔓延しないか、主に再感染や突破感染を引き起こすことが示された。しかし、これらの表現型が組み合わさると、集団の免疫力が強化されても変異株は蔓延し続け、ワクチン接種の効果を制限し、流行を悪化させる可能性がある。

8. Cao Y et al., 「インプリントされた SARS-CoV-2 体液性免疫は、収斂的なオミクロン RBDの進化を引き起こす」Nature 2023, 614: 521–529。

➔ 「本研究では、免疫インプリントにより、新たなオミクロン変異体への感染によって体液性免疫レパートリーが効果的に多様化されないことを示した。RBDに対する免疫圧力は次第に集中し、収束進化を促進し、SARS-CoV-2 RBD進化の急加速と収束パターンを説明している。この研究は不活化ワクチンについてのみ検討したものだが、免疫インプリンティングはmRNAワクチン接種者にも観察されている。

9. Carabelli AM et al., “SARS-CoV-2 variant biology: immune escape, transmission and fitness,” Nat Rev Microbiol 2023, 21, 162–177.

➔ 「VOCに関連するウイルスの適応度の向上は、ワクチン接種と過去の感染による変化するヒト免疫の文脈におけるウイルス生物学の複雑な相互作用の結果である。」

10. Chaguza C et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン変異株の急速な出現は、ワクチン接種を受けた人におけるデルタ株に対する感染優位性に関連している」Clin. Transl. Rep. 2022, 3, 5: P325-334.E4.

➔ 「感染とワクチン接種によって SARS-CoV-2に対する集団の免疫力が高まるにつれて、免疫反応、特に中和抗体に部分的に耐性のある変異体の選択も増加するはずである…私たちは、SARS-CoV-2 オミクロン変異体の急速な出現と拡散は、以前の感染および/またはワクチン接種による免疫を回避する能力の増加が一部原因であると仮定した。オミクロンとデルタが感染全体でほぼ同程度だった時期に外来検査を受けた対象集団を分析した結果、オミクロンはCOVID-19ワクチン接種を受けた人において感染を引き起こす傾向が相対的に高いことが判明した。」

11. Chang MR et al., 「SARS-CoV-2 回復期コホートの分析により、ベータおよびオミクロン変異株によるワクチン誘導抗 RBD 抗体の回避に関する共通戦略が特定された」, eBioMedicine 2022, 80: 104025.

➔ 「ベータとオミクロンのRBDの構造解析は、これらの懸念される変異株が利用する共通の免疫逃避戦略を明らかにした…K417-E484-N501のトリオの変異を通じて、SARS- CoV-2 は、ワクチン接種後の多クローン抗体反応が変異型 RBDに結合するための構造的要件を解決する能力に制限があることから、ハイブリッド免疫血漿中のクラス I/II 抗 RBD 抗体画分による中和を回避するように進化した。

12. Cocherie T et al., “SARS-CoV-2懸念変異株の流行学と特性：スパイク変異の影響,” Microorganisms 2023, 11, 1: 30.

➔ 「系統B.1の拡散後、ワクチン接種の拡大と感染後免疫に関連する選択圧の下で、新たな系統が出現した。これらの系統は、非同期かつ地理的に隔離された状態で、それぞれ特定の変異セットを選択しており、独立した系統で一部の変異が発見されたことから、収斂的な抗原進化の仮説を支持する。」

13. Collier DA et al., 「mRNA ワクチンによって誘発される抗体に対するSARS-CoV-2 B.1.1.7の感受性」Nature 2021, 593: 136–141.

➔ 「これらの結果を総合すると、NTDに複数の逃避変異が存在することは、スパイクのこの領域がRBMに加え免疫圧を受けているという仮説を支持する… 当社のデータは、武漢株を標的とした現在のスパイク指向ワクチンに対するウイルスのワクチン逃避が不可避であることを示唆している…」

14. Day T et al., 「ワクチン接種キャンペーン中の病原体の進化」PLoS Biol 2022, 20, 9: e3001804.

➔ 「…ワクチンによる進化は、予防の効果が小さい場合（例えば、ワクチンが病原体の複製を伝播レベル以下に十分に抑制できない場合）や、少数の病原体エピトープを標的とする場合に、他の病原体でも発生しやすい傾向がある。SARS-CoV-2 および現在使用されているワクチンについては、少なくとも前者が当てはまることを示すデータが増えている。

15. Dijokaite-Guraliuc A et al., 「BA.2に対する抗体反応からの新しい SARS-CoV-2 オミクロン変異株の急速な逃避」Cell Rep. 2023, 42, 2: 112271.

➔ 「全体として、上記で説明したmAbのセットに関する観察結果と一致して、ほとんどのBA.2亜系統、特にBA.2.75.2、BA.2.3.20、BQ.1、およびXBBに対する中和抗体価に大幅な減少が観察された。これは、これらの変異株が、ワクチンや以前のSARS-CoV-2感染波による既存の免疫から逃れるために選択されたことを示唆している… SARS-CoV-2 オミクロンの進化は現在、ワクチン接種を受けた個人または自然感染した個人における抗体応答を回避するための極端な圧力により主に駆動されており、ACE2 親和性を維持または増加させるための補償的変異が伴っている可能性が高い。」

16. Duerr R et al., 「ニューヨーク市におけるSARS-CoV-2 ワクチン突破感染におけるアルファおよびイオタ変異体の優位性」, J Clin Invest 2021, 131, 18: e152702.

➔ 「ワクチン接種の全体的な有効性にもかかわらず、スパイク変異の完全解析では、ワクチン突破感染群でスパイク変異の広範なセット（n = 23）が上昇していることが明らかになった。この解析は、適応選択が進行中で、今後完全に発現する可能性があることを示している。」

17. Duerr R et al., 「追加ワクチン接種圧力下におけるSARS-CoV-2 オミクロンの選択的適応：多施設観察研究」 eBioMedicine 2023, 97: 104843.

➔ 「ブースター接種は免疫のギャップに対応するために必要である。その選択的な免疫圧力は有効性に寄与するが、選択的なウイルス適応プロセスの監視も必要である。オミクロンBA.2とBA.5はブースター接種圧力下で選択的優位性を示し、2023年に優勢となったBA.2とBA.5の亜系統および再組み換え型の発達に寄与した。”

18. Fang FF and Pei-Yong Shi, “Omicron: a drug developer’s perspective,” Emerg. Microbes & Infect. 2022, 11, 1.

➔ 「オミクロンは、SARS-CoV-2がワクチンや抗体による防御の限界を超える可能性を私たちに明らかにした。SARS-CoV-2に追いつこうとすると、より抵抗力があり伝播性の高い変異株が選択され、長期的には成功しない可能性がある。

19. Focosi D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクの収斂進化により、新たなCOVID-19の波を生み出す変異株の混合液が生まれる」Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 3: 2264.

➔ 「この収斂の最も可能性の高い理由は、過去の感染やワクチンによる免疫反応による選択圧です…『ヒトの培養液』における累積ウイルス量の増加とこのような選択圧の相乗作用が、2022年に前例のないウイルス多様化の増加をもたらした。」

20. Garcia-Beltran WF et al., 「複数のSARS-CoV-2 変異株がワクチンによる体液性免疫による中和を回避」, Cell 2021, 184, 9: p2372-2383.e9.

➔ 「… B.1.351変異株は、主にRBDの3つの変異に起因するが、RBD以外の変異からも測定可能な寄与があり、中和に対する著しい耐性を示した。この効果の大きさは、

B.1.351株が、遠縁のコロナウイルスと同様に効果的にワクチンによる中和反応を回避するほどだ。」

21. Gayvert K et al., 「広範なワクチン接種とオミクロン変異体の出現に伴う SARS-CoV-2 ゲノムの進化の軌跡」 npj Viruses 2023, 1: 5.

➔ 「私たちの分析では、パンデミックの最初の年（2020年から2021年）において、SARS-CoV-2ゲノムは強い保存圧にさらされていたことが明らかになった… しかし、2021年にRBDの多様化が急激に増加（2022年までに多様化圧力下にあるサイトが8.1%に達した）し、変異の蓄積を促進する選択圧が存在することを示した。この期間は、世界的な広範なウイルス感染とワクチン接種の普及と一致し、後にオミクロン系統を特徴付ける変異が独立したSARS-CoV-2株で獲得されたことを観察した…」

22. Ghmire D et al., 「SARS-CoV-2 スパイク変異体の構造的可塑性と免疫回避」, Viruses 2022, 14, 6: 1255.

➔ 「SARS-CoV-2 ウイルスは、ワクチン、治療アプローチ、および宿主の免疫系による選択圧の高まりにさらされている。全ゲノムシーケンス技術により、さまざまなSARS-CoV-2 変異体の出現を特定することが可能になった… これらの変異体は、伝播性が高く、おそらくは病原性および免疫回避性も高い。

病原性が高く、免疫回避能力も高い可能性がある。これらの変異株は、S タンパク質に蓄積した変異を保有している。その結果生じるS タンパク質のアミノ酸置換は、hACE2 への結合能力や抗体の認識に影響を与える可能性があり、現在のワクチンや治療法に絶え間ない課題をもたらしている。

23. Gobeil SMC et al., 「SARS-CoV-2の自然変異がスパイク構造、コンフォメーション、および抗原性に及ぼす影響」 Science 2021, 373, 6555.

➔ 「現在流行している関心のある変異株の多くは、遺伝的浮動、宿主適応、および免疫回避の何らかの組み合わせから生じた可能性が高いが、ウイルスはワクチンによって誘発される抗体反応からの圧力をますます受けるようになるだろう。」

24. Habib MT et al., 「自然選択がバングラデシュにおけるSARS-CoV-2 オミクロンの進化を形作る」 Front. Genet. 2023, 14 (Sec. Computational Genomics).

➔ 「バングラデシュで分離されたSARS-CoV-2オミクロンのスパイク（S）遺伝子において、適応進化の証拠を発見した。S遺伝子の22のコドンサイトが正の選択の痕跡を示した…さらに、バングラデシュのSARS-CoV-2デルタを特徴付けるS遺伝子に対する選択圧の欠如は、ワクチン接種と適応進化の間の可能性のある相関関係を示唆している。」

25. Hamburg M and GA Poland, 「より広範な保護効果を有するコロナウイルスワクチンを実現するための、決意ある包括的な行動が今必要である：コロナウイルスワクチン研究開発ロードマップ」, Vaccine 2023, 41, 16: 2645-2647.

➔ 「… ワクチン接種率が部分的または低下している宿主の間で、免疫反応を回避するために変異するSARS-CoV-2 ウイルスが引き続き流行し、進化し続けているため、状況はさらに悪化している。」

26. Han W et al., 「ディープラーニングによるSARS-COV-2の抗原進化予測」, Nat Comm 2023, 14: 3478.

➔ 「私たちは、高い免疫圧力下では、ウイルスは短期間で抗体中和を回避する傾向にあると仮定した。したがって、予測問題は探索問題に変換される：初期配列から出発し、ACE2結合能を大きく失わずに抗体回避ポテンシャルが向上した変異体配列を、ある編集距離範囲内で探索する… これらの発見は、私たちの仮定を検証している。すなわち、免疫選択圧力の下では、ウイルスは免疫回避の方向に進化し、私たちのモデルはウイルス変異体の抗体回避の可能性を捉えることができるということである。

27. Harvey WT et al., “SARS-CoV-2 variants, spike mutations and immune escape,” Nat Rev Microbiol 2021, 19: 409–424.

➔ 「治療法（ワクチンと抗体療法）は主にSARS-CoV-2スパイクタンパク質を標的としているため、慢性感染で生成される免疫逃避変異を保有する新規変異体の出現を促進する選択圧は、一般人口内での再感染を可能にする変異を選択する選択圧と類似しているだろう。」

28. He P et al., 「SARS-CoV-2 デルタおよびオミクロン変異株は、単一のスパイクエピトープの変異によって集団の抗体反応を回避する」Nat. Microbiol. 2022, 7: 1635- 1649.

➔ 「自然感染とワクチン接種による免疫圧により、数多くのSARS-CoV-2変異株が出現し、これらの変異株はスパイクタンパク質に抗体中和を回避する機能を有する置換アミノ酸をコードしている… 本研究では、抗SARS-CoV-2免疫におけるVH1-69 HCDR2の重要な役割を同定した… これらの変異の「ホットスポット」は継続的に監視し、SARS-CoV-2によるVH1-69 抗体の回避が持つ潜在的な病原性について、今後の研究で検討すべきだ」と述べている。

29. Jankowiak M et al., “Inferring selection e]ects in SARS-CoV-2 with Bayesian Viral Allele Selection,” PLoS Genet. 2022,

➔ 「…私たちは、ワクチン接種依存的な選択効果を考慮した分析を実施し、S:N501Yがワクチン接種依存的な差分適応度を示す可能性を示す興味深い証拠を発見した… 2021年11月頃から、S遺伝子変異（特にRBD領域）の寄与が非S遺伝子変異よりも増加していることが明らかになった。これらの2つの結果は、免疫逃避が時間経過とともにSARS-CoV-2の進化においてますます重要な要因となっていることを示唆しており、これは回復期免疫とワクチン誘導免疫の増加によるものと考えられる。」

30. Jena D et al., 「SARS-CoV-2の進化と免疫回避変異に対するワクチン接種の影響」, Vaccine 2024, 42, 21: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2024.07.054

➔ 「私たちの比較分析では、ワクチン接種を受けた症例において、未接種の症例に比べてホスト内単一ヌクレオチド変異（iSNVs）の発生率が有意に高いことが明らかになった（p値<0.0001）。さらに、APOBEC（C > T）介在型およびADAR1（A > G）介在型の変異を含む特定の変異プロセスが、ワクチン接種群でより多く観察された。ワクチン接種群では、非同義変異の蓄積が未接種群よりも高いことが示されました… 当社の結果は、ワクチンがウイルスゲノムの進化に重要な役割を果たしていることを示唆している。」

31. Kennedy DA and AF Read, “Monitor for COVID-19 vaccine resistance evolution during clinical trials,” PLoS Biol. 2020, 18, 11: e3001000.

➔ 「ワクチン耐性の進化に不意を突かれないように、臨床試験の標準サンプルを再利用して、ワクチンが承認される前に耐性進化のリスクを評価することができる。」

32. Konishi T, 「SARS-CoV-2の変異は獲得免疫に対して増加している」, PLoS One 2022, 17, 7: e0271305.

➔ 「オミクロン株では、単価ワクチンによって付与された獲得免疫を回避するための選択圧が存在することを示唆するS変異の高密度が観察された…これらの結果は、早期のmRNAワクチンが有効性を失ったことを示唆している。したがって、日本の第6波は政府がワクチンに依存していることから、ピークが極めて高く、収束しない状況となっている。」

33. Koyoma T et al., 「SARS-CoV-2の新興サブ変異株によるワクチン誘導体液性免疫の回避」Future Microbiol. 2022, 17, 6: 417-424.

➔ 「…ワクチンによる選択圧は、近い将来、他のエスケープ変異株の出現につながる可能性がある。」

34. Kumar N et al., 「変異プロファイリングと組み合わせたベイズ分子年代測定分析により、SARS-CoV-2 オミクロン BA.1 および BA.2 サブラインージの独立した起源と進化が示唆される」, Viruses 2022, 14, 12: 2764.

➔ 「ただし、オミクロンのスパイクタンパク質にBA.1とBA.2亜系統で著しく異なる複数の新規変異が出現した場合、- 系統、およびそれらの推定される別個の最近共通祖先において、COVID-19 患者に最適ではない用量で、あるいは免疫不全患者やワクチンによる免疫力が低下した患者に最適用量で、RBD および NTDを標的とする抗体治療薬を併用することが、オミクロンのスパイクタンパク質に複数の変異が蓄積する好ましい環境を提供した可能性があると結論付ける方がより妥当であるかもしれない。

35. Kumar SW et al., 「ワクチンによる免疫圧力とSARS-CoV-2の変異のダイナミクスにおけるブレークスルー感染」, Gene Rep. 2024, 35: 101899.

➔ 「ワクチン接種を受けた個人は、免疫回避変異を含む変異率が著しく高い… 選択圧が、免疫回避を強化するためのウイルスの変異を促進している可能性がある。

36. Lewnard JA et al., 「新興のSARS-CoV-2 変異体のワクチン感受性の増加」, Nat Commun 2023, 14: 3854.

➔ 「XBB/XBB.1.5におけるワクチン由来と感染由来の反応回避におけるこの明らかな二分化を駆動する免疫学的および進化的要因は、さらに調査が必要だ。特に、米国で利用可能なワクチン（mRNA-1273、BNT162b2、Ad.26.COV2.S、およびNVX-CoV2373）は、SARS-CoV-2

スパイク抗原のみを標的としている。これに対し、SARS-CoV-2 感染は、SARS-CoV-2の多様な抗原に対する反応を誘導し、そのうちの一部は保護と独立して関連している可能性がある。」

37. Li X, “Omicron: Call for updated vaccines,” J. Med. Virol. 2022, 94, 4: 1261-1263.

➔ 「オミクロン SARS-CoV-2 変異株は、mRNA ベースまたは非 mRNA ベースのワクチンを接種した慢性 COVID-19 患者から発生した可能性があり、ウイルスが体の免疫応答を回避するために進化・変異する機会を提供した可能性がある。このSARS-CoV-2変異株の意義とパンデミックへのグローバルな対応への影響を理解するため、ワクチン研究者は、mRNAベースおよび非mRNAベースのワクチンが、ワクチン接種による免疫突破を通じて発生する新規SARS-CoV-2変異株（懸念される変異株（VOC）および関心のある変異株（VOI）を含む）の生成における役割を体系的に評価すべきだ。」

38. Lomoio U et al., 「SARS-CoV-2 タンパク質の構造と配列の変異：進化分析とウイルス変異体への影響」PLoS One 2023, 18, 7: e0283400。

➔ 「私たちは、時間的次元における変化のパターンを調査し、ワクチン接種の累積分布と変異体の特性を比較した。ワクチン接種が進化を駆動する因果関係を推論することはできないが、ワクチン接種がタイムライン上でSARS-CoV-2の最初の変異体とオミクロンの間に位置している点に注意すべきだ。オミクロンの臨床的特徴（ワクチン逃避と免疫応答の中和）を考慮すると、オミクロンのすべての変化の効果は、上記で報告された措置で明らかになった構造的変化とも関連している可能性があると考えられる。」

39. López-Cortés GI et al., 「SARS-CoV-2のスパイクタンパク質は選択的圧力により適応している」, Vaccines 2022, 10, 6: 864.

➔ 「私たちの結果は、世界中で実施されている集団予防接種と、感染を排除できず、以前のVOCとは特性が異なり、病原性は低いが伝播性の高いウイルスの選択を促進した免疫抑制状態にある個人における再発感染の持続によって、選択圧が誘発されていることを示唆している。

40. Magazine N et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質の変異と進化」Viruses 2022, 14, 3): 640.

➔ 「これらの変異の多くがオミクロン変異株（ワクチン接種が広く普及した後に初めて出現した）内で発生している事実と合わせて考えると、NTDを標的とする中和抗体（特にワクチン接種後の血清中に存在するもの）に対する耐性が、SARS-CoV-2の正の選択に大きな役割を果たしている可能性がある… SARS-CoV-2のSタンパク質内の

2024, 19, 11: 1017-1026.

41. Mahroum N et al., “Vaccine-induced strain replacement: theory and real-life implications,” Future Microbiol. 2024、19、11: 1017-1026。

➔ 「…ワクチン非接種株の適応度の上昇およびサブタイプの代謝変化が報告されている。典型的な例としては、肺炎球菌感染症や、ヒトパピローマウイルスなどのウイルス性疾患が挙げられる… COVID-19のパンデミックの原因である最近のSARS-CoV-2 ウイルスは、ワクチンによる病原体株の置換と相関があることが示されている。

42. Martin DP et al., 「選択分析により、スパイク機能に影響を与える可能性のあるオミクロン系統 BA.1における異常な突然変異の変化のクラスターが特定される」 Mol Biol Evol 2022, 39, 4: msac061.

➔ 「オミクロンが、これまでに知られていた SARS-CoV-2 系統全体よりも明らかに流行の拡大に有利であることから、このような複雑で適応性の高い変異の組み合わせがオミクロン S 遺伝子内にどのように組み込まれたのか、そして、前例のない世界的なゲノム監視の取り組みにもかかわらず、この組み込みプロセスの初期段階がまったく検出されなかった理由を明らかにすることが重要だ。

43. McLeod DVとS Gandon, 「ワクチン逃避アレルと病原性アレル間のエピスタシスと組み換えが病原体の適応動態に与える影響」, Nat Ecol Evol 2022, 6: 786–793.

➔ 「感染を阻止し、感染を減少させ、および/またはクリアランスを増加させるワクチンは、ワクチン回避と病原性対立遺伝子との間に正のエピスタシスを生じ、両方の変異を持つ株を優先的に選択するのに対し、病原性による死亡率を低下させるワクチンは、負のエピスタシスを生じ、どちらかの変異を持つ株を優先的に選択することを示した。

44. Meganck RM et al., 「SARS-CoV-2 変異株の適合度と、一次ヒト気道上皮における適応」, Cell Rep. 2024, 43, 4: 114076.

➔ 「…オミクロン変異株は2021年11月に出現し、その時点で約40億人がワクチン接種を受けており、さらに多くの人々が以前に感染していたと推定される。人口の免疫レベルの上昇は、ウイルスに対する選択圧となったと考えられる。新たに出現したオミクロン BA.1 株は、SARS-CoV-2 適応免疫反応の主要な抗原標的であるスパイクタンパク質に、以前の変異株と比較してより多くのウイルス変異が含まれていた。

45. Messali S et al., 「S 遺伝子に基づく準種（quasispecies）の出現は、免疫能のあるワクチン接種を受けたヒト宿主におけるオミクロン BA.5 サブ変異株の最適な適応を説明する」 J Med Virol. 2023, 95, 1: e28167.

➔ 「BA.2.3 および BA.5に感染した患者で観察されたクオシスペシスの低頻度は、これらのオミクロン亜系統がワクチンによる免疫反応に適応しているという仮説を裏付けている。」

46. Mussò N et al., 「免疫選択圧下におけるSARS-CoV-2の高い遺伝子変異率：ワクチン接種を受けた患者における口腔咽頭 B.1.1.7 から肺内 B.1.533 への変異」Int. J. Infect. Dis. 2022, 118: 169-172.

➔ 「免疫反応は、SARS-CoV-2 感染後のワクチンと免疫反応の組み合わせであったが、抗体の存在は、肺感染を引き起こす前にウイルス RNAを破壊することはなかった。それどころか、世界中で発現頻度の低い 5 つのSNPを特徴とする新しい肺内系統の存在から明らかなように、正常な「宿主内特異的再編成」のプロセスを加速させた。

47. Nabel KA et al., 「SARS-CoV-2 受容体結合ドメインによる抗体の回避が継続する構造的基盤」, Science 2021, 375, 6578.

➔ 「重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）が自然免疫とワクチン誘導免疫の選択圧下で複製されるにつれ、懸念される変異株（VOC）が継続的に出現している。適応進化を通じて、これらの変異株は、細胞受容体アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）に結合するスパイクタンパク質受容体結合ドメイン（RBD）に突然変異を獲得する。（ACE2）に結合するスパイクタンパク質の受容体結合ドメイン（RBD）に獲得する。私たちは、RBD–ACE2界面の構造的可塑性がRBD変異の大量蓄積を促進し、さらに治療用抗体やワクチン接種者の血清の活性を低下させることを発見した。さらに、SARS-CoV-2 RBDにN-結合型糖鎖が獲得されることは、ウイルス抗原変異中に注意深く監視すべき追加の中和逃避経路である。」

48. Oliviera JR et al., 「SARS-CoV-2のホットスポット変異部位に対する免疫優位の抗体反応と免疫回避のリスク」 Front. Immunol. 2023, 13 (Sec. Viral Immunology).

➔ 「私たちの結果は、回復者では、認識されるペプチドの数が少なく、より集中した反応が、より高い中和力価と関連していることを示した。私たちは、ワクチン接種後の免疫圧がエピトープの拡散と、RBDに複数の変異があり、抗体の中和を回避する能力を持つオミクロンの急増に寄与したと考えられる」と結論付けている。

49. Planas D et al., 「適合性の向上と抗体の回避を併せ持つ、SARS-CoV-2 オミクロン XBB および BA.2.86/JN.1 系統の明確な進化」 Nat. Commun. 2024, 15: 2254.

➔ 「これらの変異株は密接に関連しており、スパイクに段階的な変化の蓄積に対応する追加の限定的な変異セットを保有している。このプロセスには収斂進化が関連している可能性がある…この収斂進化は、オミクロン感染および/またはワクチン接種によって誘発された印刻免疫またはハイブリッド免疫による類似の選択圧によるものと考えられる。」

50. Rolland M and PB Gilbert, “Sieve analysis to understand how SARS-CoV-2 diversity can impact vaccine protection,” PLoS Pathog. 2021, 17, 3: e1009406.

➔ 「アウトライヤー変異体の最近の拡散は、ワクチンによる圧力によるSARS-CoV-2の進化への影響を迅速に追跡する必要性を強調している… 変異体

B.1.1.7（当初イギリスで同定）、B.1.351（南アフリカで最初に同定された）、および P.1（ブラジルで最初に同定された）は、パンデミックのこの段階では予想されていたよりも多くの変異を有しており、これらの変異の多くはスパイク領域に存在し、その出現に選択圧が働いた可能性を示唆している…。ワクチンによる選択圧と、人口におけるワクチン接種率の低さが相まって、潜在的に不利な耐性プロファイルを持つ希少な変異株が、循環するウイルスよりも優位に立つ生態学的ニッチが生まれる可能性がある。

51. Rouzine IM and G Rozhnova, “Evolutionary implications of SARS-CoV-2 vaccination for the future design of vaccination strategies,” Commun. Med 2023, 3, 86.

➔ 「以下に示すように、大量ワクチン接種は、この圧力を高め、自然感染と比較してスパイクエピトープにおけるSARS-CoV-2の進化を加速させる可能性がある。

52. Ruan W et al., 「スパイク抗原性に基づく SARS-CoV-2の血清型分類と宿主の免疫回避への影響」 EBioMedicine 2025, 114: 105634.

➔ 「SARS-CoV-2が拡散と進化を続ける中、新たな変異株/亜変異株が出現し、ワクチン誘発性免疫逃避への懸念が高まっている。本研究では、流行開始以来、主要な循環変異株/亜変異株の血清学と免疫原性に関する体系的な分析を実施した。」

53. Sanyaolu A et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン変異株（B.1.1.529）：免疫回避に関する懸念」World J Virol 2022, 11, 3:137–143。

➔ 「最後に、ウイルスの感染力、抗体抵抗性、ワクチン突破を増加させる変異の結果として自然選択が生じ得るという提案がなされている。オミクロン系統の進化的分岐は、感染、ワクチン接種、またはその両方によって誘発された抗体による選択圧の下で変異が生じたことを示している。」

54. Servellita V et al., 「カリフォルニア州サンフランシスコ湾岸地域におけるワクチン突破症例における抗体耐性 SARS-CoV-2 変異株の優位性」Nat Microbiol 2022, 7, 277-288.

➔ 「ワクチン接種後の症例における免疫回避変異体の優位性は、ワクチン接種を受けた集団において、抗体耐性逃避変異体が長期にわたって局所的に流行し、選択圧がかかっている可能性を示している。

55. Tan CW et al., 「SARS-CoV-2 オミクロン変異体は免疫選択の下で出現した」 Nat Microbiol 2022, 7: 1756–1761.

➔ 「同じ血清パネルを用いて、mRNA ワクチンによって誘導された中和抗体に対する、L452R 変異および L452R/F486V/R493Q 変異をそれぞれ追加したオミクロン亜型 BA.2.11 および BA.5による、さらに強力なNAb 回避を実証した…私たちは、SARS-CoV-2 オミクロン変異株は、2 年間にわたるヒトへのウイルス感染中に課せられた免疫選択の下で出現したと推測している。

56. Tuekprakhon A et al., 「ワクチンおよび BA.1 血清からのSARS-CoV-2 オミクロン BA.4 および BA.5の抗体回避」, Cell 2022, 185, 14: P2422-2433.E13.

➔ 「VoCの変異はS領域全体に広がっているが、NTDとRBDに特定のホットスポットが存在し、これらは強力な中和抗体が結合する部位と一致しており、自然感染またはワクチン接種後の抗体応答からの逃避によって駆動されている可能性が高い。」

57. Vanden Bossche G, floor letter to the Oregon State Legislature, 「Covid-19パンデミックにおける無謀な人間介入の破滅的な結果の科学的根拠」, 2021年3月13日, https://olis.oregonlegislature.gov/liz/2021R1/Downloads/FloorLetter/3166

➔ 「なぜ Covid-19 ワクチンはウイルスの感染力を高める可能性が高いのか？それは、これらのワクチンが予防ワクチンであり、病原体/ウイルスに感染する前に個人の免疫を構築するように設計されているためだ。これらは、パンデミック時に人々に投与するにはまったく適していない…ウイルスの複製と感染を防ぐことなく高い免疫圧をかけることは、ウイルスが免疫を免れることを選択的に助長する結果となる。

58. van Dorp CH et al., 「新しい SARS-CoV-2 変異体の選択の強さの推定」, Nat Commun 2021, 12: 7239.

➔ 「…世界的なワクチン接種プログラムの段階的な展開は、免疫学的風景を変え、既存のワクチンに対して部分的または完全に耐性を持つ逃避株の出現を招く可能性がある… SARS-CoV-2のパイプラインに分子疫学監視を統合することは、新たな株の出現を監視するだけでなく、ワクチン接種展開の時代に逃避変異を監視するための早期警告システムを確立するためにも不可欠だ。」

59. van Egeren D et al., 「SARS-CoV-2 スパイクタンパク質を対象とした生物医学的介入からの急速な進化逃避のリスク」PLoS One 2021, 16, 4: e0250780.

➔ 「私たちのモデルは、SARS-CoV-2変異体で1つまたは2つの軽度の有害変異を有するものが、中立的な遺伝的変異により高頻度で存在すると予測され、その結果、1つまたは2つの抗体に依存するワクチンや他の予防措置に対する耐性が、正の選択下で迅速に、かつ繰り返し発達する可能性があることを示している。」

60. Wang Q et al., 「Alarming antibody evasion properties of rising SARS-CoV-2 BQ and XBB subvariants（SARS-CoV-2 BQ および XBB サブバリアントの抗体回避特性に関する憂慮すべき報告）」、Cell 2023、186、2：P279-286.E8。

➔ 「私たちの調査結果は、BQ および XBB サブバリアントが現在のCOVID-19 ワクチンに深刻な脅威をもたらし、認可されているすべての抗体を不活性化し、抗体を回避する優位性により、集団内で優勢になった可能性があることを示している。

61. Wang R et al., 「Emerging Vaccine-Breakthrough SARS-CoV-2 Variants（ワクチンを突破するSARS-CoV-2の変異株の出現）」、ACS Infect. 2022年、8、3：546–556。

➔ 「私たちは、自然選択および/またはワクチン接種による進化圧力により、スパイクタンパク質 RBDにおける感染力強化およびワクチン回避（共）変異によって、流行している変異株を定量的に説明できることを示した。感染力強化変異がウイルス進化の主なメカニズムであったことを示し、ワクチン回避変異はワクチン接種率の高い集団において支配的なウイルス進化メカニズムとなっていることを明らかにした… 新しいウイルス対策戦略の開発が急務であると予測する。」

62. Wang R et al., “Mechanisms of SARS-CoV-2 Evolution Revealing Vaccine-Resistant Mutations in Europe and America,” J. Phys. Chem. Lett. 2021, 12, 49: 11850–11857.

➔ 「220 万件以上のSARS-CoV-2 ゲノムにおけるワクチン耐性変異の進化軌跡を追跡した結果、ワクチン耐性変異の発生と頻度は、ヨーロッパおよびアメリカにおけるワクチン接種率と強い相関関係があることが明らかになった。」

63. Wang Z et al., 「mRNA ワクチンによって誘発された SARS-CoV-2 および循環変異体に対する抗体」Nature 2021, 592: 616–622.

➔ 「それにもかかわらず、これらの特定の変異体の出現は、感染者またはワクチン接種を受けた個人におけるクラス 1 および 2 抗体反応の優位性と一致している。これらの変異は、非殺菌性免疫を持つ個人における免疫選択に反応して出現したものだと推測される」と述べている。

64. Willett BJ et al., “SARS-CoV-2 Omicron is an immune escape variant with an altered cell entry pathway,” Nat. Microbiol. 2022, 7: 1161-1179.

➔ 「オミクロンによる免疫回避は、ワクチン接種率や自然免疫率の高い国々における非常に高い感染率の一因となっている可能性がある… これらの実験は、オミクロン（BA.1 および BA.2）スパイクの生物学的特性に根本的な変化が生じていることを示している。S1/S2境界におけるスパイクの前処理の変化と関連して、シンシチウム形成能が低下している。オミクロンのスパイクはエンドソーム経由の優先的な侵入に最適化されており、細胞親和性の変化を引き起こしている。この生物学的な逆転は、オミクロンの伝播と病原性における明らかな変化の基盤となっている可能性がある。」

65. Yang Z et al., 「SARS-CoV-2 変異株は、進化戦略としてオープンスパイクコンフォメーションの動的安定性を高める」mBio 2022, 13, 1.

➔ 「ヒトの宿主への適応、ワクチン接種の増加、回復期患者による選択圧の下で、SARS-CoV-2 は進化しており、S 変異株に数多くの変異を採用している。これらは、Sが受容体結合能のある開構造を採用する傾向を高めることで、ウイルスの拡散と免疫回避を促進している。

66. Zayou L et al., 「5 年間に出現した SARS-CoV-2の懸念される変異株におけるスパイク特異的中和抗体の動態は、重症 COVID-19を予防する保存エピトープを明らかにする」, Front. Immunol. 2025, 16 (Sec. Vaccines and Molecular Therapeutics).

➔ 「世界は、スパイク変異が著しく、感染力の高い SARS-CoV-2 変異株および亜変異株の継続的な出現により、COVID-19 パンデミックの6 年目に入る。これらの変異株は、以下の3 つの特徴を有している：(i) 現在のスパイク単独ワクチンによって誘導された免疫を回避する； (ii) COVID-19ブースター接種の有効性を阻害し；および (iii) 変異株適応型二価スパイク単独ワクチンの開発を凌駕する」

67. Zhang L et al., 「SARS-CoV-2 BA.2.86 は肺細胞に侵入し、高い効率で中和抗体を回避する」Cell 2024, 187, 3: P596-608.E17。

➔ 「BA.2.86 系統の起源は現時点では不明であり、ワクチンによる抗体反応の回避によってこのウイルスが出現した可能性も排除できない。」

68. Zhang Y et al., 「ワクチン接種がオミクロン BA.2.2 突破感染におけるSARS-CoV-2の宿主内多様性に与える影響」 J. Infect. Dis. 2024, 229, 6: 1711-1721.

➔ 「スパイクタンパク質遺伝子における変異の豊富さは、SARS-CoV-2の進化に対するワクチン接種による選択圧を示している。」

69. Zhao H et al., 「VOC-alarm: SARS-CoV-2の懸念される変異株の変異に基づく予測」, Bioinform. 2022, 38, 14: 3549-3556.

➔ 「ステージI、III、V、VII（オミクロン予測）におけるVOCの急速な変異を引き起こした進化の速度を比較した。アルファからデルタまで、進化のペースは著しく低下した…これは2020年末から2021年初頭にかけてのワクチン接種の急速な展開と関連している可能性がある。しかし、デルタからデルタプラスおよびオミクロンまで、進化のペースは著しく増加した…これは、新しいVOCがワクチンによる選択圧に適応した結果である可能性がある。」

70. Zhou D et al., 「SARS-CoV-2 変異株 B.1.351の自然およびワクチン誘導血清からの逃避の証拠」、Cell 2021, 184, 9: p2348-2361.e6。

➔ 「ACE2結合表面は、一部の中和抗体によって阻害されるため、ウイルスの弱点の一つである。しかし、そのサイズが非常に小さいため、小さな変化が中和抗体を無効化し、自然免疫やワクチン接種による免疫がウイルス複製を抑制する能力を低下させる可能性がある。したがって、ACE2相互作用表面の変化に対する選択圧は、2つの完全に独立した要因によって駆動される可能性がある。まず、SARS-CoV-2 は最近、動物からヒトへの感染の壁を越えたため、ACE2との相互作用面の進化により、ACE2に対する親和性が高まり、ウイルスの伝播力が増すことが予想される。そして第二に、逆に、ACE2との相互作用面の変化により、以前の感染やワクチン接種による防御力が低下し、自然感染やワクチンによって誘導された既存の免疫を回避する可能性がある。