Role of Magnesium in Vitamin D Activation and Function
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29480918/
2018年3月1日
アン・マリー・ウウィトンゼ、モハメド・S・ラザーク
概要
栄養素は通常、体内で協調的に作用する。特定の栄養素の腸管吸収とその後の代謝は、ある程度、他の栄養素の利用可能性に依存している。マグネシウムとビタミンDは、様々な器官の生理機能に必要な2つの必須栄養素である。マグネシウムはビタミンDの活性化を助け、ビタミンDはカルシウムとリン酸のホメオスタシスを調整し、骨の成長と維持に影響を与える。また、ビタミンDを代謝する酵素はすべてマグネシウムを必要としているようで、マグネシウムは肝臓や腎臓での酵素反応の補酵素として働く。これらの栄養素のいずれかが欠乏すると、骨格の変形、心血管疾患、メタボリックシンドロームなど、さまざまな障害が生じることが報告されている。したがって、ビタミンDの最適な効果を得るためには、推奨量のマグネシウムを確実に摂取することが不可欠である。
キーワード：マグネシウム、ビタミンD
はじめに
マグネシウムとビタミンDの適切なバランスは、様々な器官の生理的機能を維持するために不可欠である。ビタミンDは、カルシウムとリン酸のバランスを調整して、健康な骨の機能を維持するのに役立っている。1-6 骨格筋、心臓、歯、骨など多くの臓器は、生理機能を維持するためにマグネシウムを必要としている。マグネシウムは、カルシウム、カリウム、ナトリウムに次いで、体内に4番目に多く存在するミネラルである7-12。マグネシウムは、600以上の酵素を活性化し、細胞外のカルシウム濃度に影響を与える。13 細胞機能の安定、RNAとDNAの合成、細胞の修復に不可欠であり、また、細胞の抗酸化状態の維持にも役立つ。さまざまなトランスポーターや酵素の活性化に重要な補酵素である14,15。また、マグネシウム依存性キナーゼは、機能的な生体タンパク質の最大30%の活性化に関与していると言われている。全身のマグネシウム含有量の約40%は細胞内に存在し、60%近くが骨や歯に存在し、細胞外液には1%未満しか存在しない。15-20 全身のマグネシウムの約0.3%が血清中に存在するため、血清マグネシウム濃度は全身のマグネシウム含有量を反映しておらず、細胞内のマグネシウム含有量を予測するには不十分である。7,14,20-23 軟部組織の骨格や細胞内のマグネシウム含量が減少しても、マグネシウムのホメオスタシスがしっかりと制御されているため、血中マグネシウム濃度は正常範囲内に保たれている24。血清マグネシウム濃度が正常であるにもかかわらず、組織や骨のマグネシウム含量が著しく減少している場合は、慢性潜在性マグネシウム欠乏症と呼ばれている24。
ビタミンDは、ステロイド構造を持つ脂溶性ビタミンであり、細胞や分子に多くの重要な機能を発揮する。ビタミンDは、骨のミネラル化以外にも、様々な臓器の細胞分化や再生に関与しており、グルコースのホメオスタシスに影響を与えたり、筋骨格系の生理機能の維持に積極的に貢献していると言われている。25-32 ビタミンDは、その生物学的機能を発揮する前に、貯蔵型または不活性型（25[OH]D）から活性型（1,25[OH]2D）に変換される必要がある。ビタミンDは、主に太陽光を皮膚に浴びることで7-デヒドロコレステロールから合成されるが（80%以上)ビタミンD2またはD3として食事やサプリメントから摂取することもできる。ビタミンDの生理活性はマグネシウムに依存しているため、外因性および内因性ビタミンDの最適な健康効果は、マグネシウムが十分に存在しないと得られない可能性がある33,34。この総説では、ビタミンD代謝におけるマグネシウムの生物学的意義と、ビタミンD欠乏症に関連する合併症を最小限に抑えるための治療上の重要性について紹介する。
マグネシウムの生理的制御
栄養素の体内貯蔵は、一日の摂取量と腎臓からの排出量のバランスに一部依存している。健康な腸では、食事で摂取したマグネシウムの約30〜70%が吸収されるが、吸収率は、マグネシウムのバランスがマイナスになったり、酸性の強い微小環境になると高くなる。
体内のマグネシウムのホメオスタシスは、腸での吸収、骨格での再吸収、腎での再吸収が微妙に絡み合って調節されている。7,40,41 腸でのマグネシウムの吸収は、受動的なパラセルラーと能動的なトランスセルラーによる取り込みによって達成される。マグネシウムのごく一部は、TRPM6とTRPM7を中心としたTRPMサブファミリーという特異的なイオンチャネルを介して輸送される。23,40 これらのイオンチャネルは、チャネルドメインとキナーゼドメインを持つマグネシウムの特徴的なトランスポーターであり、細胞レベルでマグネシウムのホメオスタシスを積極的に制御していると考えられている。腎臓におけるマグネシウムの調節は、再吸収と尿中への排泄によって部分的に達成されている（図1）23,40,42,43。ろ過されたマグネシウムの約60%が皮質の太い上行肢で再吸収され、約5%から10%が遠位凸状尿細管で再吸収される44。高カルシウム尿症と腎石灰化症を伴う家族性低マグネシウム血症に見られるように、厚地上行脚におけるマグネシウムの受動的なパラセルラー再取り込みは、クローディン16/パラセリン1の変異によって損なわれる23,45。このチャネルは、マグネシウムの尿細管上皮への先端部からの侵入を制御し、尿中への排泄を変化させることで全身のマグネシウムのホメオスタシスを変化させる。TRPM6の転写活性は、酸塩基状態、17β-エストラジオール、特定の免疫抑制剤（FK506やシクロスポリンなど）によって制御されている23。
図1 マグネシウムの腎再吸収に影響を与える因子14,23
マグネシウムとビタミンDの摂取源
マグネシウムは多くの食品に含まれており、栄養補助食品として販売されているほか、制酸剤や下剤などの医薬品にも含まれている。しかし、工業化された農業や食生活の変化により、ここ数十年で自然食品からのマグネシウムの消費量は減少している。23,48 成人のマグネシウムの推奨一日摂取量（RDA）は310〜420mg/d（表）であるが、妊娠中は必要量が増加する。生殖可能な年齢の女性の50%以上がマグネシウムのRDAを摂取していないと推定されている50,51。
表. マグネシウムの推奨一日摂取量49
年齢 男性 女性 妊娠中
≤6ヶ月以下 30mg 30mg …
7-12ヶ月 75mg 75mg …
1-3歳 80mg 80mg …
4-8歳 130mg 130mg …
9-13 歳 240mg 240mg …
14-18 歳 410mg 360 mga 400mg
19-30 代 400mg 310mg 350mg
19-30 代 400mg 310mg 350mg 31-50 代 420mg 320mg 360mg
≥51 歳以上 420mg 320mg …
a 妊娠していない女性と授乳中の女性に対する1日当たりの推奨摂取量。
また、定期的に激しい運動をすると、尿や汗からマグネシウムが失われる可能性がある14。2005-2006年の国民健康・栄養調査（NHANES）のデータによると、マグネシウムの消費量は、米国の48%の人の食生活における推定平均必要量を下回ってた50,52,53。マグネシウムを多く含む食品には、アーモンド、バナナ、豆類、ブロッコリー、玄米、カシューナッツ、卵黄、魚油、亜麻仁、緑黄色野菜、牛乳、マッシュルーム、その他のナッツ類、オートミール、カボチャの種、ゴマ、大豆、ヒマワリの種、スイートコーン、豆腐、全粒粉などがある。しかし、さまざまな食品や野菜に含まれるマグネシウムの含有量は、1950年以前に比べて25%から80%減少していると推定されている54。技術の進歩による測定システムの誤差や違いが、このようなマグネシウム含有量の変化を示している可能性もある。しかし、マグネシウム含有量が減少する理由としては、食品加工時にマグネシウムが除去されることや、土壌条件の変化なども関係している。例えば、精製された油や穀物、砂糖などは、加工の際にマグネシウムのほとんどを失ってしまう。また、農薬や肥料の使用量が増えると土壌の質が変化し、作物や野菜を育てる際にマグネシウムやその他のミネラルの含有量が減少する。
さらに、保存料の入っていないホールフードから加工されたファーストフードへと食生活が変化したことも、マグネシウムの摂取量の減少に拍車をかけている。閉経後の女性73,684人を対象としたWomen’s Health Initiative Observational Studyでは、422mg/d以上のマグネシウムを摂取している女性は、206mg/d以下の女性に比べて、ベースラインの股関節骨密度が3%高く（全身の骨密度は2%高く）なってた55が、股関節骨折と全身性骨折の発生率と相対リスクは、マグネシウム摂取量の五分位では差がなかった。2011-2012年の米国農務省の調査によると、米国の男性の平均マグネシウム摂取量はRDAを下回っていることがわかった56。1977年から 2011年にかけて、男性の平均マグネシウム摂取量は357mg/dと約15%増加したが、それでもRDAの420mg/dを下回ってた56。
英国政府の食品成分表との比較研究では、一般的に消費されている食品のマグネシウム含有量が着実に減少していることが指摘されている。例えば、1940年から 1991年の間に、マグネシウムの減少率は、野菜で約24%、果物で約17%、肉で約15%、チーズで約26%であった57。
ビタミンD3（コレカルシフェロール）は、太陽光を浴びると皮膚で生成される。したがって、ビタミンDは本物のビタミンではない。日光を十分に浴びている人は、サプリメントを摂取する必要はない。30,32,59,60 ビタミンDは、D3（動物由来）またはD2（非動物由来）のいずれも、重要な生物学的活性を持っていない。ビタミンDは、動物由来のD3でも、非動物由来のD2でも、生物学的活性を持たず、肝臓や腎臓で処理されて、生物学的活性を持つ1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25[OH]2D）になる必要があるとされている。この活性化プロセスは2つのステップで行われる。(1）肝臓でコレカルシフェロールが25-水酸化酵素によって25-ヒドロキシコレカルシフェロール（25[OH]2D）に水酸化され、（2）腎臓で25-ヒドロキシコレカルシフェロールが1α水酸化酵素によって1,25(OH)2Dに変換される1,2,32,38,61。肝の25-水酸化酵素と腎の1α-水酸化酵素の両方の酵素活性は、マグネシウム依存性のプロセスである。ビタミンDは、キャリアータンパク質に結合して血液中を輸送されるが、その主要なキャリアーはビタミンD結合タンパク質である。重要なことは、ビタミンD結合タンパク質の活性もまた、マグネシウム依存性のプロセスであるということである（図2）62,63。
図2 ビタミンDの合成におけるマグネシウムの役割
マグネシウムはビタミンDの活性化と不活性化の両方に関与している。1,25(OH)2D、1,25-ジヒドロキシビタミンD（生物学的活性型)24,25(OH)2D、24,25-ジヒドロキシビタミンD、25(OH)D、カルシフェロール（不活性型)D2,ビタミンD2（非動物由来)D3,ビタミンD3（動物由来)DBP、ビタミンD結合蛋白質、Mg、マグネシウム、VDR、ビタミンD受容体。
53,64 栄養素の欠乏は、食事の不摂生、吸収の低下、過剰な排泄などによる累積的な影響が考えられる。ビタミンD欠乏症（12 ng/mL未満）は、定期的な摂取量が推奨値を長期間下回っていたり、日光への接触が少なかったり、腎臓で活性型ビタミンDを生成できなかったり、ビタミンDの腸管吸収が損なわれていたりする場合に現れる可能性がある。ビタミンD不足（12〜20ng/mL）は、皮膚でのビタミンD合成を誘導するのに必要なUVBの供給源である日光の照射量が少ないことが原因とされている。さらに、季節の変化、気象条件、緯度、衣類は、血漿中の25(OH)D28,65-67レベルに影響を与え、人種、皮膚の色素沈着、年齢もビタミンDレベルに影響を与える30,68,69。
マグネシウムとビタミンDの相互作用
14 2型糖尿病患者を対象に、ビタミンDの補給がマグネシウムの血中濃度に及ぼす影響を検討した31。コントロールされた糖尿病の成人患者126名（男性55名、女性71名、平均[SD]年齢53.6[10.7]歳）を対象に、ビタミンD3サプリメント（2000IU/d）を6ヶ月間摂取したところ、血清中のマグネシウム濃度の有意な上昇が認められた31。逆に、マグネシウムはビタミンD結合タンパク質の補酵素として働く。さらに、前述したように、肝の25-水酸化と腎の1α-水酸化による活性型の1,25(OH)2DへのビタミンDの代謝は、マグネシウムに依存したプロセスである。マグネシウムが欠乏すると、1,25(OH)2Dの濃度が低下し、副甲状腺ホルモン(PTH)の反応性が損なわれるため、マグネシウム依存性のビタミンD抵抗性くる病に関与していると言われている14,70,71。マグネシウムを補給すると、ビタミンD治療に対する抵抗性が著しく低下することが示された14,70,71。マグネシウムは、細胞内に2番目に多く存在する陽イオンで、活性型ビタミンD代謝物の合成に影響を与えることで、骨のミネラル化に重要な役割を果たしている。14,70-72 体内のマグネシウムのホメオスタシスが維持されないと、ビタミンDの有効性と臨床効果は著しく低下する。また、ビタミンDは、リン酸とマグネシウムの腸管吸収に重要な役割を果たし、最終的な骨格のミネラル化プロセスに影響を与えている1,2,39。14,70,71 NHANESのデータによると、マグネシウムを大量に摂取することで、一般の人々のビタミンD欠乏症やビタミンD不足のリスクが減少した。マグネシウムは、ビタミンD代謝物の活性に影響を及ぼすこともあり、免疫力や自然免疫・適応免疫に重要な役割を果たしている22,73。
さらに、血清25(OH)Dと死亡率、特に心血管疾患や大腸がんによる死亡率との潜在的な関連性は、マグネシウムの摂取によって変化し、逆の関連性は主にマグネシウムの摂取量が中央値以上の人に見られることがわかった。マグネシウムは、心臓のリズムを安定させ、心臓での異常な血液凝固を防ぐ役割を果たすなど、心臓の健康維持に欠かせない栄養素である。マグネシウムは、心臓のリズムを安定させ、心臓の異常な血液凝固を防ぐ役割を果たす。また、マグネシウムは、健康的な血圧レベルを維持するのにも役立つ。23,74,75 研究によると、マグネシウムは、心臓発作や脳卒中の発生率を低下させるのに非常に効果的である。骨粗鬆症の治療と予防に関する研究の多くは、カルシウムとビタミンDの摂取量を増やすことが中心となっているが、ある研究82では、マグネシウムの摂取量が最も多い人（男性420mg、女性320mg）は、骨密度が高く、骨粗鬆症のリスクが低いことが示されている（図3）。少数の骨粗鬆症の閉経後女性を対象とした研究では、クエン酸マグネシウムを30日間経口摂取した女性に、骨のターンオーバーを抑制する生化学的特徴が見られた。82 ベースラインと比較して、マグネシウムサプリメントを摂取しなかった女性（コントロール）では、血清骨カルシンレベルが5%減少し、マグネシウムサプリメントを経口摂取した女性では、血清骨カルシンレベルが約44%増加した。尿中のデオキシピリジノリン濃度は、マグネシウムサプリメントを摂取した群では約41%減少し、対照群（サプリメントを摂取しない群）では5%減少した。血清PTH値は、マグネシウム補給群では32%減少し、対照群では4%であった82。
図3．臨床現場でよく見られるマグネシウム欠乏症の特徴14,23
骨では、マグネシウムはハイドロキシアパタイト結晶の表面に結合してその大きさを決定している83。マグネシウムが不足した骨では結晶が大きくなり、骨折しやすいもろい骨を形成する可能性がある。84 骨格のミネラル化に加えて、マグネシウムは骨芽細胞の増殖にも役立つため、不足すると骨形成が損なわれる。
マグネシウムは、PTH合成に影響を与え、ビタミンD受容体の数を決定することが示唆されている。したがって、マグネシウムが不足すると、PTHの合成と分泌が低下し、標的細胞で利用可能なビタミンD受容体の数が減少する可能性がある。ある研究53では、マグネシウムと一緒にビタミンDを補給した場合にのみ、血清25(OH)Dの有意な上昇が見られたとしているが、別の研究89では、ビタミンDまたはマグネシウムの補給のみでは、血清25(OH)Dレベルの上昇は見られなかったとしている。また、マウスを用いた研究では、妊娠中のマグネシウム欠乏が母体と胎児の脂肪酸代謝に影響を与え、胎児の成長と生存に悪影響を及ぼすことが示されており、より良い妊娠生活を送るためには、母体のマグネシウム状態が十分であることが重要であることが強調されている90。
今後の研究
マグネシウムはビタミンDの合成に不可欠な補酵素であり、活性化されたビタミンDはマグネシウムの腸管吸収を増加させ、その結果、マグネシウムのホメオスタシスを維持するためのフィードフォワードループを形成することができる。筋骨格系に関しては、今後、骨パシー治療とビタミンDとマグネシウムの相乗効果がパフォーマンスに及ぼす影響を調べることができるであろう。健康と病気におけるマグネシウムの役割と調節は、急速に発展している分野である。マグネシウムを補給することでビタミンDの効果が高まることが研究で示されている。したがって、ビタミンD関連の障害を軽減するために、特定の臨床状況に必要なマグネシウムの量を、さらなる対照研究で明らかにする必要がある。
結論
マグネシウムのホメオスタシスは、腸、骨、腎臓の繊細な相互作用によって維持されている。マグネシウムは、ビタミンDの合成と活性化に不可欠な補酵素であり、その結果、マグネシウムの腸管吸収を増加させ、その恒常性を維持するためのフィードフォワードループを確立することができる。骨パシー医学の基本理念は、体が本来持っている自然治癒力を高めることにある91。骨パシー医学の基本理念は、体が本来持っている自己治癒力を高めることにある。マグネシウムの補給がビタミンD欠乏症に関連する合併症をどのように軽減するかをより深く理解することは、患者のケアの向上に役立つであろう。