Benjamin S. Bleier, MD, Murugappan Ramanathan, Jr, MD, Andrew P. Lane, MDFFirst Published December 15, 2020 Article Commentary Find in PubMed.

doi.org/10.1177/0194599820982633

要旨

現在のCOVID-19ワクチン候補は、注射により投与され、IgA応答を産生するように設計されており、ウイルス感染症およびCOVID-19症候群を予防する。しかしながら、全身性呼吸器ワクチンは、一般に、気道内でのウイルスの複製および脱落に対して限定的な保護を提供する、これは局所粘膜分泌性IgA応答を必要とするためだ。

実際、アデノウイルスおよびmRNA候補ワクチンの前臨床研究では、COVID-19を予防したにもかかわらず、鼻腔内スワブにウイルスが持続することが示された。このことは、全身的にワクチンを接種された患者は、無症状であっても、感染して上気道から生きたウイルスを伝播する可能性があることを示唆している。

COVID-19は、呼吸器の飛沫やエアロゾルを介して拡散することが知られている。さらに、重要な証拠は、多くの臨床および外科的な鼻腔内処置がエアロゾルを発生させることを示している。全身ワクチン接種後の粘膜免疫に関するさらなる知見が得られるまでは、耳鼻咽喉科の医療従事者は、ワクチンの効果が微弱であったり、免疫力が低下していたり、ワクチン接種を延期したりしている脆弱な患者の割合を保護するために、ウイルス感染に対する予防策を維持すべきである。

キーワード

COVID-19,SARS-CoV-2,ワクチン接種、感染症、エアゾール、呼吸器飛沫

ウイルスワクチンは、ワクチン特異的なメモリーCD4+ Tヘルパー1細胞とCD8+ T細胞による細胞性免疫を生成するが、注射（例えば、全身性）ワクチンが呼吸器感染症を防御する主なメカニズムは、ワクチン特異的な血清IgGを介した体液性免疫の生成だ1。効果的に粘膜一次標的細胞内でのウイルス複製を防ぐためには、分泌性IgA（SIgA）の十分な局所産生が必要であり、これには一般的にワクチン接種の粘膜ルートが必要となる。例えば、注射用不活化ポリオワクチンと経口ポリオワクチンは、両方とも神経学的後遺症を防ぐために全身抗体を産生するが、経口ポリオワクチンは、ポリオウイルスが侵入しやすい腸管粘膜内で局所的なSIgA応答を生成する点ではるかに優れている2。

粘膜ワクチンと全身ワクチンの免疫反応の違いは、ヒトの粘膜表面には粘膜関連リンパ組織を中心とした局所的な免疫系が存在し、体内の全免疫細胞の最大80%を占めるという事実に由来している。この組織は、非常に不均一で汚染された環境下で活動しているため、粘膜関連リンパ組織は高度に区画化されている傾向があり、ある程度は全身の免疫系とは独立して機能している。その結果、局所抗原曝露後、活性化された粘膜由来のB細胞およびT細胞は、免疫細胞および粘膜特異的な受容体相互作用を介してのみ、発生源の粘膜に選択的に寄生する可能性がある。粘膜免疫応答のこの部位特異性は、それによって局所鼻呼吸器粘膜免疫に対する全身接種の有効性を著しく阻害する。

これらの懸念は、特に鼻の嗅覚上皮がSARS-CoV-2感染の初期部位であることを示す複数の研究に照らして増幅される。嗅上皮感染は、嗅覚と味覚の障害として頻繁に現れ、軽度のCOVID-19症例では唯一の症状であるかもしれない。分子および免疫組織化学的研究により、SARS-CoV-2の侵入タンパク質であるACE2の発現量が、呼吸器上皮よりも嗅粘膜細胞の方が有意に高いことが示されている。全身性の体液性免疫防御のチェックを受けずに、鼻気道に侵入したSARS-CoV-2は、そこで感染して増殖し、未知の期間、無症状で感染性ウイルスを脱落させることができるかもしれない。

このような粘膜免疫の特異的な特徴は、第一世代のCOVID-19ワクチンの現在のクラスに非常に密接に関係している。ジョンソン・エンド・ジョンソン社の有力候補の一つは、SARS-CoV-2スパイク蛋白質を発現させるためにAd26ベクターベースのワクチン（アデノウイルス血清型26）を利用している。この戦略は、非ヒト霊長類の前臨床モデル（NHP）において、1回の注射後に気管支肺胞ラバージサンプル内でロバストな中和抗体を実証した。これらの結果は、全身的な有効性を示すものと解釈されたが、一部の鼻腔内スワブサンプルからは依然として低レベルのウイルスが検出された。Nature誌に発表されたこの研究の著者らは、「ヒトへの感染と疾病の発生を防ぐためには、上気道と下気道の両方の保護が必要である」と結論づけている5。同様に、Moderna mRNA-1273 ワクチンの NHP モデルでは、SARS-CoV-2 チャレンジ後の数名の参加者の鼻腔内綿棒から検出可能なウイルス RNA が、気管支肺液サンプルを上回ることが示された6。

COVID-19 の効果的な予防にもかかわらず、鼻腔内のウイルス力価が上昇したという知見は、ワクチン接種を受けた患者からの持続的な感染の可能性について重要な意味を持っている。疾病対策予防センターおよび世界保健機関（WHO）は、多数の疫学的データに基づき、SARS-CoV-2が無症状の個人から呼吸器飛沫や空気中のエアロゾルを介して感染する可能性があることを認めている。耳鼻咽喉科の観点からは、複数の研究により、柔軟性のある硬性の鼻内視鏡検査、鼻の脱脂、鼻腔内手術がエアロゾルの大量発生と関連していることが実証されている7-10 。これらの結果は、院内感染を防ぐために複数の社会的ガイドラインにより、プロバイダのN95の使用と長時間の安静が推奨されている外来耳鼻咽喉科診療所を一変させている。ワクチンの普及によりこれらの制限が緩和されると考えたくなるが、NHPの前臨床試験の結果は、それは時期尚早であることを示唆している。

COVID-19に対する第一世代のワクチンが配布され、研究が進めば、COVID-19感染予防における全身的な効果の程度と期間をよりよく理解することができるだろう。しかしながら、ウイルス力価のエンドポイントがワクチン試験に組み込まれるまで、および／または粘膜ワクチンが開発されるまでは、全身的にワクチンを接種された人からの無症候性鼻ウイルスの脱落の可能性を考慮しなければならない。ワクチンの小全体的な有効性、重大な躊躇レベル、免疫動態の衰えを考慮すると、COVID-19に対して脆弱な患者集団のかなりの部分が常に存在することは明らかだ。COVID-19 ワクチン接種プログラムの普及の時代が近づいていることを熱狂的に歓迎しても、耳鼻咽喉科の提供者として、私たちは当面の間、私たちの診療所での無症候性 SARS-CoV-2 感染を防ぐために警戒し続けなければならない。

著者の寄稿

Benjamin S. Bleier、コンセプト、起草、プレゼンテーション、Murugappan Ramanathan Jr、起草、プレゼンテーション、アンドリューP.レーン、起草、プレゼンテーション。

開示

競合する利害関係。Benjamin S. Bleierは、Olympus、Medtronic、Karl Storz、Sinopsys、Baxter、Inquis Medical、3D Matrixとコンサルタント関係を持ち、Theimeからロイヤルティを受け取る。彼は、「Treatment of Sinusitis Through Modulation of Cell Membrane Pump（細胞膜ポンプの変調による副鼻腔炎の治療）」（マサチューセッツ眼科耳鼻咽喉科医院に譲渡された米国非特許)「Inhibition of Cystatins for the Treatment of Chronic Rhinosinususitis（慢性鼻副鼻腔炎の治療のためのシスタチンの阻害）」（米国非特許)「Methods of Delivery Pharmaceutical Agents（医薬品の送達方法）」（米国13/561,998）の特許を保有している。Andrew P. Laneは、サノフィ・レジェネロン社の諮問委員会の委員を務めている。