抗酸化物質という枠を超えたビタミンE

Contents

概要
1.はじめに
2.方法
3.構造、栄養源、および1日の摂取量
4.分子・細胞レベルでの作用機構
- 表5　In vitroの細胞ベースの研究で報告されたTFおよびTTの分子および細胞効果
5.前臨床試験報告書
6.ヒトにおける心臓・代謝系の健康への影響
7.展望と結論
資金調達
利益相反

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8143145/

2021年4月21日オンライン公開

概要

ビタミンEは、トコフェロールとトコトリエノールからなり、主に抗酸化剤として知られている。このレビューの目的は、そのビタミンによって調節される炎症と悪性腫瘍に関連する分子機構とシグナル伝達経路を要約することである。前臨床試験の報告では、炎症性分子の合成や酸化ストレス反応の調節、NF-κB経路の阻害、細胞周期の調節、アポトーシスなど、無数の細胞作用が強調されている。さらに、動物モデルでは、これらの分子が、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT、NF-κBなどの様々な酵素やシグナル伝達経路の活性に影響を与え、抗炎症、神経保護、抗がん作用の基礎メカニズムとして働くことが報告されている。臨床の場では、これらのすべてが証明されたわけではなく、報告はかなり異なっている。それでも、ビタミンEは、健康な人、糖尿病患者、メタボリックシンドローム患者において、酸化還元状態や炎症状態を改善することが示された。抗がん作用については、悪性化促進作用と抗悪性化作用の両方が報告されており、一貫性がなかった。神経保護作用に関しては、いくつかの研究で保護作用が示されており、ビタミンEが予防および治療（アジュバントとして）の手段になりうることが示唆されている。しかし、ビタミンEの摂取源と摂取量は、観察された効果に大きく影響し、バイオアベイラビリティは、望ましい結果を得るための重要な要因であるように思われる。我々は、この分子群が、炎症性、酸化還元性、または悪性の要素を持つ疾患の予防と治療のための刺激的な可能性を持っていると結論付けている。

1.はじめに

脂質は、その構造と機能が大きく異なり、脂溶性ビタミン(A、D、E、K）や多価不飽和脂肪酸(PUFA）のように、人体で合成できないために必須栄養素となるものがある[1 ,2]。これらとその代謝物は、直接的な細胞作用を発揮したり、様々な細胞プロセスに関与したり、シグナル伝達の調節や遺伝子発現のような多くの調節機能をもたらすことができる[2 ,3]。

ビタミンEは、8種類のビタミン（4種類のトコフェロール(TF）と4種類のトコトリエノール(TT））からなり、ヒトの体内に最も多く存在する脂溶性の抗酸化物質で、シグナル伝達、細胞内経路(NF-κBシグナルなど）、遺伝子発現（炎症性サイトカインなど）に関する調節作用が最近注目されている[3 、4 、5]。

いくつかの試験管内試験および生体内試験の前臨床研究では、ビタミンEによって調節される多くの細胞経路と有益な効果が報告されているが、ヒトの臨床研究では、これらの分子の有益かつ保護作用に偏った、時には矛盾した結果が示されている。

ビタミンEの不十分な摂取は、いくつかの低悪性度炎症関連疾患の発症の高いリスクと関連している[5]。低悪性度炎症は、よく知られた炎症の兆候を伴わない炎症性分子(例えば、C反応性タンパク質(CRP））の緩やかな増加を特徴とする炎症状態の長期化を表し、組織の恒常性を回復することが当初の目的だった。しかし、その持続は組織機能の変化や喪失につながり、多くの心臓代謝性疾患(例：メタボリックシンドローム、心血管疾患、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患）および神経変性疾患の発症に関連している[5 ,6 ,7 ,8 ,9]。ビタミンEの摂取量／栄養補給量の増加は、これらの疾患の進行および管理に関する有益な効果に関連している[4 ,10 ,11]。初期の報告では、血漿中に最も多く存在するα-TFの効果に焦点が当てられていましたが[2]、最近の報告では、δ-TFやγ-TTといった他のビタミンの重要な調節作用が示されている[3 ,12]。

本総説の目的は、試験管内試験および生体内試験で観察されたビタミンE(TFおよびTT）および/またはその主要代謝物による炎症および炎症関連の変化に関わる分子メカニズムおよびシグナル伝達経路の概要と最新情報を示すことである。また、心代謝系の健康および抗腫瘍効果に対する影響に関する前臨床試験の報告およびヒト試験における所見、さらにバイオアベイラビリティおよび代謝の主要な側面についても触れている。

2.方法

ビタミンEビタミンの前臨床、試験管内試験、生体内試験、臨床効果を報告する最も関連性の高い論文を見つけるために、PUBMEDを使用して文献調査を行った。論文は英語で発表されたものに限定し 2010年から2021年の間の最新の研究（引用文献の64%）に焦点を当てたが、古い関連研究も無視しないようにした。細胞ベースの研究については、キーワードとMeSHタームを使用した。「トコフェロール」、「トコトリエノール」、「ビタミンE” AND 「抗炎症」、「抗がん「、「代謝」 AND 「細胞効果」、「経路」、「シグナル伝達” である。適格性解析とクロスチェックの後、最も関連性の高い21の論文を選択した。前臨床試験については、キーワードとMeSHタームは以下のものを使用した。前臨床試験については、「トコフェロール」、「トコトリエノール」、「ビタミンE」AND 「マウス」、「ラット” AND 「抗炎症作用」、「抗癌作用」、「抗高脂血症作用」、「神経保護作用」とした。適格性解析とクロスチェックを行い、合計41件の論文を選択した。臨床試験については、キーワードとMeSHタームを使用した。臨床試験については、「トコフェロール」、「トコトリエノール」、「ビタミンE」AND 「臨床試験」 AND 「抗炎症」、「神経保護」、「循環器」「代謝」 AND 「神経変性」、そして「効果」「疾患」。適格性解析とクロスチェックを行い、合計70件の論文を選択した。さらに、ビタミンEの摂取、バイオアベイラビリティ、代謝に関する重要な側面を確認するため、キーワードとMeSHタームを使用して文献をレビューした。キーワードは、「トコフェロール」、「トコトリエノール」、「ビタミンE」、「食事源」、「1日の摂取量」、「吸収」、「生物学的利用能」、「代謝」であった。

3.構造、栄養源、および1日の摂取量

3.1.構造物

天然型ビタミンEには、クロマン環系（2-メチル-6-ヒドロキシクロマン）を基本構造単位とし、16C原子を側鎖に持つ8種類の化学形態がある。ビタミンE化合物ファミリーは2つのサブグループを含んでいる。図1に示すように、TFとTTの2つのサブグループがある。TFはフィタニルテールと呼ばれる飽和側鎖を持ち、TTはイソプレノイド鎖を持つ。それぞれのグループには、クロマン環のメチル基の位置と数が異なる4つの同族体（α-, β-, γ-, δ-）が存在する表1 [13].

トコフェロール(TF）（a）とトコトリエノール(TT）（b）の一般的な構造。

表1

TFとTTの構造。

トコフェロール	トコトリエノール	R1	R2	R3
α-トコフェロール(α-TF)	α-トコトリエノール (α-TT)	CH3	CH3	CH3
β-トコフェロール(β-TF)	α-トコトリエノール(β-TT)	CH3	H	CH3
γ-トコフェロール(γ-TF)	α-トコトリエノール(γ-TT)	H	CH3	CH3
δ-トコフェロール(δ-TF)	α-トコトリエノール(δ-TT)	H	H	CH3

ベンゼン環上に存在する官能基は、フェノール性水酸基と少なくとも1つのメチル基である。フェノール性水酸基は抗酸化活性を担っており、メチル基の数はその活性に影響を与える。したがって、α-TFは3つのメチル基を持つためTF同族体シリーズの中で最も活性が高く、メチル基が1つのδ-TFは最も低い活性である。TFはクロマン環のC2，側鎖のC4′とC8′の3つのキラル中心を持つが、TTはクロマン環のC2だけである。天然のTFはすべて2R, 4R, 8R(RRR）配置であり、TTはR配置である。合成化合物は3R立体異性体、2R立体異性体、2S立体異性体の混合物であり、all-rac-α-TFと命名された。TFの立体異性体間では生物活性や生体内試験での生物効力は異なるので、この区別は重要である。ヒト血漿中に保持されているのは、RRR-α-TFと2R-立体異性体のみである[14]。RRR-α-TFはヒトの組織におけるビタミン活性の約90%を占めるため、ビタミンE全体の活性はその当量で表される。α-、β-、γ-、δ-TFの相対的な効力は約100：50：25：1であると報告されている[15]。

3.2.食事からの摂取

脂溶性の天然化合物であるビタミンEは、植物性の油、ナッツ、種子、果物、野菜に多く含まれている。4つのTFの比率は、植物の部位によって異なる。葉ではα-TFが最も多く[16]、種子ではβ-、γ-、δ-TFおよびTTが優勢な傾向にある[17]。さらに、これらのビタミンE異性体の割合は、同じ植物品種間でも大きく異なる[18]。さらに、油の抽出方法[19]や調理方法[20]によっても、製品中のビタミンEの総量は変化する。

トコフェロールの最も豊富な供給源は小麦胚芽油であり、特にα-TF (1.36-1.37 mg/g) とβ-TF (0.99-1.2 mg/g) を含んでいる[21]。ビタミンEの他の主要な供給源は：大豆種子油（7%のα-TF、70%のγ-TF、および22%のδ-TFで1.2mg/g総TF）、トウモロコシ種子油（1mg/g総TFで20%のα-TF、70%のγ-TFおよび7%のδ-TF）、およびヒマワリ種子油（0.7mg/g総TFで96%α-TF、4%のγ-TFおよびδ-TF）[17]：…。

ビタミンEは、サフラワー油、ココナッツ油[22]、菜種油[19]、パーム油、オリーブ油、アーモンド[23]、ピーナッツ、ピスタチオ、クルミ[24] にも含まれる。アボカド、ブラックベリー、クランベリー、キウイ、アスパラガス、ブロッコリー、ほうれん草など、かなりの量のビタミンEを含む果物や野菜もある（可食部重量1mg/100g以上）[20]。

3.3.　1日の摂取量

製品に含まれる脂溶性ビタミンの用量と量を表すには、mgを測定単位とする量に基づく方法と、国際単位(IU）を測定単位とする生物活性に基づく方法の2通りがある。IUはもはや認知されていないとはいえ、一部の表示で見かけることができる[25]。2016年、アメリカ食品医薬品局(FDA）はラベルの宣言をmg α-TFにすることを定め 2020年1月からこの新しいラベルを使用するようメーカーに要求したが、年間売上が1000万ドル未満の企業は2021年1月までビタミンEをIUで記載する旧ラベルを使用し続けることができる[26]。メーカーが使用しなければならない換算係数は、表2に示されている[27]。

表2　ビタミンEの異なる形態間の変換係数[27]。

から	Mg α-トコフェロールへの換算値（ラベル表示値）
1 mg α-TF	1
1 mg RRR-α-TF	1
2 mg オールラック-α-TF	1
1 U.I. 天然由来のビタミンE(RRR-α-TF）（そのエステル型を含む (RRR-α-トコフェリルアセテートおよびRRR-α-トコフェリルサクシネート)	0.67
1 U.I. 合成ビタミンE（オールラック-α-TF）（そのエステル体を含む (酢酸オールラック-α-トコフェリルおよびコハク酸オールラック-α-トコフェリル)	0.45

米国では、米国アカデミー（旧米国科学アカデミー）医学研究所の食品栄養委員会(FNB）が、推定平均必要量(EAR）、推奨食事量(RDA）、十分摂取量(AI）、耐容上限摂取量(UL）を含む食事摂取基準(DRI）を策定している。ビタミンEについては、RDAは、RRR-α-トコフェロール（食品中に自然に存在する唯一の形態）が血中で維持され生物活性を有する量と、強化食品やサプリメントに存在するα-トコフェロールの2R-立体異性体について言及している;これらの値は、表3に詳述されている[28]。

表3　米国におけるビタミンE（α-TF）の食事摂取基準(DRI）（mg/日）[28]。

年齢		0-6ヶ月	7-12ヶ月	1-3 y	4-8 y	9-13 y	14-18 y	18 + y	妊娠	授乳期
DRI (mg/日)	イヤー			5	6	9	12	12	12	16
	RDA	–	–	6	7	11	15	15	15	19
	エーアイ	4	5
	ユーエル			200	300	600	800	1000	1000	1000

欧州連合(EU）では、欧州食品安全機関(EFSA）の最新の科学的意見は2015年のもので、ビタミンEの形態はα-TFのみとされた。栄養製品・栄養・アレルギーに関するパネル(NDA）では、成人、乳児、小児についてビタミンEの平均要求量(AR）および集団基準摂取量(PRI）が導き出せないと考え、EUにおけるα-トコフェロール欠乏が明らかでない健康集団において観測された摂取量に基づいてAIを定義している。AIの値は表4 [29]に示されている。

表4　EUにおけるα-TFの推奨適正摂取量(AI）（mg/日）[29]。

年齢	7-11月	1-<3 y	3-<10 y	10-<18		18 + y
エーアイ				男児	女達	人々	女達
エーアイ		6	9	13	11	13	11

* 生後0～6ヶ月の母乳栄養児のα-TF摂取量の推定値から外挿し、四捨五入して算出。

妊娠中または授乳中の女性については、食事性α-TFの必要量が増加するという証拠はないとNDAは考えており、妊娠していない非授乳中の女性と同じAIが設定されている[29]。全体として、通常の健康な成人では、1日12～15mgのビタミンEの摂取で十分なビタミン状態が得られると考えられている。

3.4.バイオアベイラビリティとそれに影響を与える要因

バイオアベイラビリティとは、「ある物質が生体内に吸収される、あるいは生理的活性部位で利用可能となる程度と速度」と定義されている[30]。様々な食品源からのビタミンEビタミンについてこれを決定するためには、体内での吸収、輸送、および分布を評価する必要がある。どのような形で投与されたとしても、ビタミンEのバイオアベイラビリティは、多くの要素によって影響を受ける可能性がある。代謝過程が複雑であること、また、ビタミンEには様々な種類があることから、ビタミンEのバイオアベイラビリティや効能、また、これらのパラメータに及ぼす様々な要因の影響について、膨大な数の研究が行われているのである。

3.4.1.吸収、分布、代謝

食事で摂取したビタミンEは（腸管通過後）リポタンパク質に埋め込まれる。リン脂質転移タンパク質(PLTP）は、HDLと他のリポタンパク質との間でビタミンEを交換するため、また組織（脳や精子でさえ）においてビタミンEが正常に分布するために、この脂溶性の抗酸化物質をリポタンパク質に濃縮する役割を担っている[31 ,32 ,33 ,34]。

RRR-α-TFは肝臓から分泌され、血漿から組織に分布し、VLDL/HDLに取り込まれる優先型であり、これらの現象はα-TF transfer protein（α-TTP）により制御されている。RRR-α-TFはまた、他のビタミンEの代謝および排泄の重要なレギュレータである[35 ,36 ,37]。興味深いことに、α-TFの補給は、α-TFを血漿中に優先的に分泌し、γ-TFの代謝を増加させる役割を担う肝内移行タンパク質の機能により、γ-TF血漿濃度の減少をもたらす[38 ,39 ,40]。

ビタミンEの代謝的相互作用については、文献上でも議論がなされている。例えば、前臨床試験において、α-TF濃度の増加によりCYP3Aタンパク質の発現が著しく増加することが示された。CYP3A4ファミリーは多くの薬剤の代謝（50%以上）に関与しているため、TFを高用量で投与すると関連薬剤の代謝が変化する可能性は高い[35 ,41 ,42 ,43 ,44]。

前臨床データに基づき、食品栄養委員会によると、α-TFのULは1000mg（合成（オールラック）は1100IU、天然(RRR）は1500IU）であり、その毒性は低いと考えられている。それでも、薬物相互作用のリスクは常に懸念される。例えば、160名の患者を含む二重盲検試験において、抗酸化物質（ビタミンC、ビタミンE、α-TF、β-カロチン、セレンなど）も投与されている被験者では、シンバスタチン／ナイアシンのHDL上昇作用が低下し、副作用がより多く見られるという結果が出た[45 ,46]。Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen(WAVE）試験は、ベースラインの冠動脈造影で少なくとも1つの冠動脈狭窄を有する閉経後の女性423人を含み、抗酸化ビタミンを投与されたホルモン補充療法中の女性で全死亡率が増加することを示した。これはおそらく、TFがCYP3A4の薬物代謝を刺激し、薬物濃度を低下させたためである（ホルモンと心血管疾患薬物について）[47]。

3.4.2.天然と合成の比較

現在、天然型(RRR-stereoisomers)とオールラック型（合成型）の生体内利用率の比率は2：1が確立されているが、ラット胎児吸収モデルを用いて決定された最初の比率は1.36：1であった[48]。HoppeとKrennrichは、天然と合成のビタミンEのバイオアベイラビリティ研究をレビューし、両者の化学組成が異なるため、薬物動態が異なることを強調した。もう一つの重要な指摘は、競合的取り込み法（天然型と合成型を同一人物に同時投与）を用いた研究は、血漿動態の比較には大きな価値があるが、力価の推定には信頼性がないことであった。

バイオアベイラビリティは、同一の有効成分を含む製剤の効力を測定するための代替物となり得るが、これらの化合物の場合、著者らは、ヒトにおけるビタミンEの効力を生体内試験またはex vivoで測定することを目的とした研究が必要であることを証明した。彼らは、RRR:all-rac比が1.99から1.51の間で、タイムポイントだけでなく、投与量によっても変化することを実証した[49]。

バイオアベイラビリティを研究するもう一つの方法は、非競合的取り込み法を用いることである。重水素で標識した天然ビタミンEと合成ビタミンEを、同じ個人に別々の機会に投与するのである。Lodgeはこの方法を用いて、喫煙者と非喫煙者における重水素化天然(RRR）と合成オールラック酢酸トコフェロールの血漿バイオキネティクスを比較し、RRR：オールラック比は非喫煙者で1.3：1、喫煙者で0.9：1であることを実証した[50]。さらに、異なる生物効力比(Weiserらによる80年代の動物実験から得られたものと類似していた[48 ,51]）により、Lodgeは喫煙者と非喫煙者が天然および合成TFを異なる方法で扱い、これが個人間変動の一因となり得ることを証明した。

3.4.3.食生活の要因

ビタミンEは、他の脂溶性ビタミンと同様に、吸収されるためには、胆汁酸塩の存在下で乳化されるミセルの形成のために食物脂質を必要とする[50]。この場合の疑問は、どれくらいの量の脂質を、どのような種類の脂質を摂取すればよいのか、ということである。

Jeanesらは、バタートースト（脂肪分17.5g)、全脂肪乳入りシリアル（脂肪分17.5g)、半脂肪乳入りシリアル（脂肪分2.7g)、水（脂肪分0g)という脂肪分と供給源が異なる食事について、安定同位体標識ビタミンEの吸収率を比較した。高脂肪食と低脂肪食の間には有意な差があり、低脂肪食と水の間には差がなく、高脂肪食同士の間には境界線上の差があると報告した（p= 0.065)。低脂肪食と高脂肪食のビタミンE吸収率の差は、一定量の脂肪の必要性を示しており、この場合、2.7gでは生物学的利用能に影響を与えるには不十分であることが証明された。第二に、2つの高脂肪食の間の差は、脂肪の量と食品マトリックスの両方が要因であることを示した[52]。

別の研究では、重水素標識したα-トコフェリル酢酸強化リンゴを用いて、ビタミンE吸収に対する脂肪の影響を評価した。リンゴは、0%、6%、21%kcalの脂肪を含む朝食で、3回の連続した試験で消費された。その結果、脂肪の存在によってビタミンEの吸収率が10±4%（脂肪0%）から、脂肪6%と21%の試験でそれぞれ20±3%と33±5%に増加することが確認された[53]。

Vinsonらは、アロエベラ液剤の摂取が水溶性または脂溶性ビタミンの吸収に及ぼす影響を調査し、アロエベラ液剤を一緒に与えると吸収が遅くなり、ビタミン類が血漿中に長く保持されることを証明した[54]。

3.4.4.生理的・病理的要因

ビタミン E のバイオアベイラビリティ（生物学的利用能）についても、人それぞれ異なることが観察される。嚢胞性線維症、短腸症候群、慢性胆汁性肝胆道系疾患、クローン病、外分泌膵不全、肝臓疾患などのいくつかの疾患は、脂肪吸収不良と関連しており、結果としてビタミンE不足となる[55]。

生理的要因のうち、年齢、性別、遺伝的背景は最も注目すべきものである。物質の生物学的利用能は年齢や性別によって異なることがあるが、それらの事実はすでによく知られており、それに応じてRDAが設定されている。これに対し、遺伝的背景は各人に特有のものであり、重要な個人間変動をもたらす可能性がある。いくつかの遺伝性疾患は、脂溶性ビタミンの吸収過程に影響を及す。例えば、アベタリポ蛋白血症は、リポ蛋白の産生と輸送に異常をきたす常染色体劣性遺伝の疾患である[55]。さらに、ビタミンEのバイオアベイラビリティの個人間変動は、ビタミンE代謝に関与する遺伝子の一塩基多型(SNP）の組み合わせによって説明することができる。Desmarchelierらは、ビタミンEに反応する能力は、少なくとも部分的には、遺伝的に決定されるようであることを発見した[56]。彼らは13の遺伝子に32のSNPを同定し、トリアシルグリセロール(TG）濃度に基づいてビタミンE反応の分散を説明するモデルを、良い予測能力（79%）で検証することができた[57]。

3.4.5.技術的要因

食事からの摂取に比べ、ビタミンEサプリメントはあらかじめ定義されたプロファイルで正確な量を摂取することができる。ビタミンEは水溶性が低いため消化管での吸収に限界があり、また酸素、光、温度変化に敏感なため、医薬品製剤への配合にはいくつかの制限がある[58]。

ビタミンEを用いた安定した製品を得るために、いくつかの技術を用いることができる。例えば、自己乳化製剤は、絶食条件下で軟ゼラチンカプセルと比較して210から410%のバイオアベイラビリティの増加をもたらすことが判明した[59]。カプセル化は、光、湿度、酸素から生理活性分子を保護し、味や臭いをマスク着用し、溶解度や溶解速度を高めるために有望な結果を示している。

マイクロカプセルを得るには、噴霧乾燥、凍結乾燥、複合コアセルベーション、乳化など、多くの方法がある[60]。噴霧凍結乾燥は、従来にない凍結乾燥技術で、霧化、凍結、乾燥という3つの主要なプロセスステップを含んでいる[61]。Parthasarathiらは、乳清タンパク質単離物をカプセル化剤として使用し、スプレー凍結乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥の3つの異なる方法で得られたビタミンEマイクロカプセルのバイオアベイラビリティを比較した。雄ラットにおいて、スプレー凍結乾燥マイクロカプセルは3時間後の最大ビタミンE血漿濃度が9.449 µg/mLとなったのに対し、スプレー乾燥マイクロカプセルは7.348 µg/mL、凍結乾燥マイクロカプセルは7.693 µg/mLとなった[62]。

サイクロデキストリンを用いて様々な化合物の溶解性を向上させることはよく知られている。α-TFについては、β-シクロデキストリン-大豆水溶性多糖類をベースにしたコアシェル型のバイオナノコンポジットヒドロゲルを用いて、試験管内試験での徐放性（230時間以上）と生体内試験での投与後12時間にわたる血漿ビタミンE濃度の上昇を得ることができた[63]（英語版のみ）。もう一つの例は、γ-シクロデキストリンとのγ-TT包接体で、γ-TTの経口バイオアベイラビリティを向上させた[64]。

4.分子・細胞レベルでの作用機構

TF と TT の調節作用は、がん細胞（前立腺がん、乳がん、HeLa、骨髄がん、腺がん等）と非がん細胞株（好中球、マクロファージ、上皮細胞等）の両方を用いて、異なる研究デザインと実験条件で検証されている。このレビューの目的に関して、我々が見つけた最も関連性の高い研究を表 5 に示す。

表5　In vitroの細胞ベースの研究で報告されたTFおよびTTの分子および細胞効果

セルライン	デザイン／トリートメント	観測された効果	参考
ヒト単離好中球	PMA刺激好中球モデル。 ▪ α-TF (10-50 μM)、γ-TF (0.1-4 μM)、δ-TF (0.1-4 μM)、α-CEHC (0.05-5 μM)、γ-CEHC (0.05-5 μM) または δ-CEHC (0.05-5 μM) で30分プレインキュベーションした場合。 ▪ PMA (10-7M)で3分間刺激	➢ PKCのトランスロケーションと活性化の抑制：CEHC＞TF ➢ TFはCEHCではなく、NADPHオキシダーゼとキサンチンオキシダーゼを直接阻害する	[65]
ヒト血中好中球または分化型HL-60細胞	▪ α-、γ-、δ-TF、またはγ-TTと10分間プレインキュベーション（0～50μM）または13′-ヒドロキシクロマン（0～15μM）と15分間プレインキュベーションする。 ▪ A23187/ionophore-stimulated (1-2.5 μM)	➢ γ-TF、δ-TF、γ-TT： ↓ LTB4 (IC50 5-20 μM)、5-LOXに直接作用しない。 ➢ 13′-ヒドロキシクロマン。↓ LTB4 (IC50 4-7 μM)と5-LOX (IC50 0.5-1 μM)を強力に阻害した。 ➢ δ-TF：↓イオノフォアによる細胞内カルシウムの上昇とカルシウムの流入、およびその後のERK1/2リン酸化を含むシグナル伝達。 ➢ δ-TFはイオノフォアによる細胞質膜の破壊を防ぎ、これがカルシウムの流入を阻害する理由であると思われる	[66]
生264.7マクロファージ	LPS刺激による炎症モデル。 ▪ α-TF ▪ TT-rich fraction, α-, δ-, γ-TT vs α-TF, （いずれも10 µg/mL) とのインキュベーション ▪ LPS で刺激 (10 ng/mL)	➢ TTリッチフラクションとα-, δ-, γ-TT：↓LPS誘導IL-6, NO ➢ α-TT： ↓ TNF-α ➢ TRFとα-, δ-TT： ↓ PGE2 ➢ TTリッチミックス、およびδ-、γ-TT：↓COX-2遺伝子の発現。	[67]
マウス腹膜マクロファージ	LPS刺激による炎症モデル。 ▪ TT-rich fraction, α-TF, α-TF-acetate (5-30 µg/mL) と共にインキュベーション。 ▪ LPS (1 µg/mL)による刺激	➢ ↓ LPS誘発NO、PGE2、TNF-α、IFNγ、IL-1β、IL-6(TT-rich fraction > α-TF、α-TF acetate)。 ➢ ↓ NF-κB活性化(TTリッチフラクション＞α-TF、α-TFアセテート）。 ➢ TTリッチフラクション（10 µg/mL）。↓ COX-2及びiNOS遺伝子発現量	[68]
マウスRAW264.7細胞および腹膜マクロファージ(PM、BALB/cマウスから調製）	▪ LPS刺激炎症モデル。 ▪ RAW264.7細胞：α-TF、α-TT、γ-TT、またはδ-TT（4,8、16μM）で1時間刺激後、LPS（1μg/well)で4時間刺激 ▪ PMLPS（10ng/処理）、LPSおよびα-TF（25,50、および100μM）、LPSおよびδ-TT（10,20、および40μM）。	➢ RAW 264.7細胞TTは、TNF-αを用量依存的に有意に抑制することを確認した。 ➢ PM：低濃度のδ-TT（10および20μM）は、LPS誘発のTNF-α、IL-1β、IL-6、およびiNOSの遺伝子発現をブロックした	[69]
マウス RAW264.7 マクロファージヒト上皮性がん細胞(A549)	▪ 0〜50μM α-TFまたはγ-TFで8〜14時間プレインキュベーションする。 ▪ RAW264.7マクロファージにTFをインキュベートし、0.1μg/mLのLPSを14時間投入 ▪ A549細胞。TFインキュベーションと10ng/mL IL-1βを24時間投与	➢ γ-TFおよびγ-CEHC： ↓PGE2合成（両細胞株で-IC50はそれぞれ7.5/4μM、≒30μM）。 ➢ α-TFはマクロファージでのPGE2生成（50μM）をわずかに減少（25%）させたが、上皮細胞では影響を及ぼさなかった ➢ COX-2活性の阻害、おそらくアラキドン酸の競合阻害剤としての作用 ➢ γ-TF：LPS刺激マクロファージにおけるiNOS発現抑制作用	[70]
生264.7マクロファージ	LPS刺激による炎症モデル。 ▪ α-TF（50μM）、γ-TF（10-50μM）、δ-TF（10-50μM）、γ-TT（5-40μM）と14～16時間プレインキュベーションした。 ▪ LPS（0.1μg/mL）で刺激した。	➢ γ-TT：↓LPSによるIL-6合成を阻害(NF-κB活性化阻害を介して）。 ➢ γ-TT：↓LPS刺激顆粒球コロニー刺激因子 ➢ γ-TTはLPSによるC/EBPβのアップレギュレーションを阻害し、C/EBPδには影響を及ぼさなかった。	[71]
生264.7マクロファージ	TNF-α刺激によるNF-κB活性化モデル。 ▪ δ-TT (10 or 20 µM) ▪ TNF-α刺激。10 ng/mL, 5 min	δ-TT ➢ ↓ TNF-αによるNF-κBの活性化、LPS刺激によるIL-6の活性化（用量・時間依存性）。 ➢ ↓ TNF-αによるNF-κB活性化に必須なTAK1のリン酸化反応 ➢ ↑ A20はスフィンゴ脂質代謝を調節することでNF-κBを抑制する	[72]
腸管上皮細胞(HT29)	TNF-α誘発ストレスモデル。 ▪ α-TF (5-100 µN) ▪ γ-TF (5-100 µN) ▪ ビス-δ-トックスルフィド (δ-Toc)2S (5-100 µN) ▪ ビス-δ-Tocジスルフィド (δ-Toc)2S2 (5-100 µN) ▪ 対N-アセチルシステイン(20 mM)	すべてトコフェロール誘導体 ➢ TNF-αによる酸化ストレスの抑制 ➢ ↑ ICAM-1およびCI-2の発現を抑制 ➢ (δ-Toc)2S、(δ-Toc)2S2がα-、γ-Tocより効果的であった。 ➢ メカニズム：抗酸化作用(ICAM-1の調節）とTNF-αによるCl-2発現の酸化還元依存性、非酸化還元依存性の両方の作用がある。	[73]
胎児由来腸管(FHs 74 Int)細胞	▪ α-、γ-、δ-TF（1,10,100 µM）で24時間前処理。 ▪ IFNγ(4000U/mL)/PMA(0.05μg/mL)チャレンジ	➢ ↑ IL-8発現： δ-TF＞γ-TF＞α-TF ➢ ↑ NF-κBおよびNrf2シグナルの活性化： δ-TF > γ-TF ➢ ↓ グルタミン酸-システインリガーゼ：δ-TF＞γ-TF	[74]
ヒトミエロイド KBM-5 細胞ヒト肺腺がん H1299細胞ヒト胚性腎臓 A293細胞ヒト乳がん MCF-7ヒト多発性骨髄腫(U266) 頭頸部扁平上皮癌(SCC4)腫瘍細胞	▪ 25μMのγ-TTで12時間、その後0.1nMのTNF-αで30分プレインキュベーション。	➢ TNF-αによるNF-κBの誘導型および構成型の活性化 ↓ TNF-αによるNF-κBの誘導型および構成型の活性化 ➢ TAK1/TAB1によるNF-κB依存性遺伝子発現の抑制	[75]
ヒト多発性骨髄腫(MM）細胞株 U266, MM.1R, MM.1S（デキサメタゾン感受性）およびMIA PaCa-2, PC3, DU-145 細胞	▪ γ-TT (0-80 µM) 対 γ-TF (0-80 µM) 0～8時間後	➢ γ-TTは、構成的に活性なSTAT3およびそのDNA結合活性を阻害する（用量および時間依存性）。 ➢ γ-TTはIL-6によるp-STAT3、構成的活性化Src、JAK1、JAK2をダウンレギュレートする。 ➢ γ-TTは用量依存的にSHP-1の発現を誘導した ➢ γ-TTによるSTAT3阻害は、細胞種特異的ではない	[76]
不死化ヒト皮膚毛細血管細胞(HMEC-1) およびHMEC-1A（純粋なリンパ管内皮細胞のサブクローン集団）の	▪ HMEC-1`→`ヒト血液細胞障害性BECモデル ▪ HMEC-1A`→`リンパ管内皮細胞傷害性(LEC） ▪ α-、γ-またはδ-トコフェロールを10,20または40μMで24時間プレインキュベーションしたもの ▪ TNF-αを20ng/mLの濃度で刺激し、16時間インキュベートしたもの	BEC ➢ δ-TF、γ-TF： ↓細胞密度 ➢ γ-TF：↓浸潤性 ➢ δ-TF:↑ 細胞伝染性（48時間） ➢ ↓ 毛細管形成： α-TF（40 µM）、γ-TF（40 µM）、δ-TF（40 µM） ➢ TNF-αによるVCAM-1発現： α-TF、γ-TF、δ-TF（用量依存的） ↓ α-TF、γ-TF、δ-TF（用量依存的 ➢ LEC ➢ γ-TF、α-TF (40 µM)。↓ 浸潤性 ➢ δ-TF。↑ 細胞伝染性 (48 h) ➢ 毛細管形成 ↓ α-TF（10 µM）、γ-TF（10-20 µM)	[77]
ヒト肺上皮細胞 A549	▪ α-TF（50μM）、γ-TF（10-50μM）、δ-TF（50μM）、γ-TT（5-20)と14～18時間、またはγ-CEHC/レスベラトロールと1時間プレインキュベーションした場合。 ▪ IL-13 (10 ng/mL)刺激 24時間	➢ ↓ IL-13/STAT6によるeotaxin-3の発現： γ-TT(IC50 ～15 μM）＞γ-TF, δ-TF(IC50 ～25-50 μM）＞α-TFの順。	[78]
メラノーマ細胞株、BLMおよびA375	▪ δ-TT（5～20μg/mL）、24時間または48時間投与	➢ 両細胞株に対するプロアポトーシス効果 ➢ PERK、IRE1α、カスパーゼ-4小胞体ストレス関連枝の活性化。	[79]
ヒト正常食道上皮細胞 Het-1A	NMBA誘発発がんモデル。 ▪ NMBA（100 μM）、α-TF（25,50,100 μM）、またはそれらの組み合わせで48-72時間培養した。	➢ ↓ 細胞増殖。 ➢ ↑ 細胞周期G2期停止とアポトーシス ➢ PPARγとその下流の癌抑制因子PTENの発現 ↑ ↑ ↑ PPARγとその下流の癌抑制因子PTENの発現	[80]
ヒト膵臓がん細胞(MiaPaCa-2、AsPc-1)	NF-κB活性評価用。 ▪ α-、β-、γ-、δ-TT、およびα-、δ-TF (0.05 µM)、δ-TT (0.05 µM)、ゲムシタビン (0.02 µM) とのプレインキュベーション (72 h)。	➢ ↓ サバイバル ➢ ↓ NF-κB活性：γ-、δ-TT（核抽出液）、β-、γ-、δ-TF（サイトゾル分画）。 ➢ δ-TTは、α-やβ-TTではなく、NF-κB/p65を抑制し、IkBαの発現をリン酸化し、Bcl-xLをダウンレギュレーションすることがわかった。 ➢ α-TF、α-TT → NF-κB活性に影響なし	[81]
ヒト前立腺癌細胞株(PC-3、DU-145、LNCaP、CA-HPV-10)	TNF-α誘発ストレスモデル。 ▪ α-TF（コハク酸塩、15-20 µg/mL）、一晩インキュベーション。 ▪ TNF-α刺激。NF-κB および AP-1 活性は 10 ng/mL で 60 分間、IL-6, IL-8 および VEGF 発現は 18 時間で測定。 ▪ α-TF（コハク酸塩、15-20 µg/mL）、3 時間インキュベーションで接着アッセイ。	➢ NF-κB活性とICAM-1の発現 ↓ NF-κB活性とICAM-1の発現 ➢ ↑ AP-1活性化 ➢ ↓ IL-6、IL-8、VEGFの発現状況 ➢ ↓ 細胞接着	[82]
前立腺癌細胞株 DU145	▪ α-、γ-、δ-TF (5-40 µM) ▪ EGFまたはIGFを2,5、10,15,20,30分投与	➢ `↓ ↓`Aktのリン酸化 ➢ δ-T ↓ EGF/IGFによるAktの活性化(PIK3活性化によるAktのリン酸化を介する）。	[83]
前立腺癌細胞株PC-3	▪ 0.1～50μMの濃度範囲でα-およびγ-TF、α-およびγ-CEHC、Trolox、α-TF succinate（α-TS）と24時間インキュベートした。	➢ ↓ 細胞増殖： γ-CEHC＞γ-TF＞α-TF＞α-CEHC＞Trolox＞α-TF （γ-CEHC、γ-TF-最大阻害率～10μM）。 ➢ ↓ サイクリンD1発現：TFとCEHCの両方 ➢ γ-TFとγ-CEHCは上流のサイクリンD1にも干渉する	[84]
去勢抵抗性前立腺癌細胞(PC3およびDU145)	▪ δ-TT（5～20μg/mL）、24時間投与	➢ 細胞毒性/プロアポトーシス活性 ➢ 小胞体ストレスおよびオートファジーを介してPC3細胞において。 ➢ ERストレス経路を介したDU145細胞における ➢ ↑ リン酸化されたJNKとp38（両細胞株） ↑ リン酸化されたJNKとp38（両細胞株	[85]
前立腺がん PC3幹細胞	▪ 低酸素条件下で6時間プレインキュベーション。 ▪ 低酸素下で24時間、指示された用量のδ-TTで処理：δ-TT（0-40μM） δ-TTは、低酸素下で24時間処理する。	➢ 用量依存的な細胞毒性効果 ➢ ↓ HIF-1α	[86]
CaCO-2および初代FHs 74 Int細胞腸管上皮細胞株	▪ ペルオキシルラジカルによる膜酸化：細胞をα-、γ-、δ-TF（1,10,100μM）と24時間インキュベートした後にDPPPで標識した。 ▪ 炎症反応：TFアイソフォーム（1,10,100 µM）と24時間プレインキュベーションした後、IFNγ（8000 U/mL）とPMA（0.1 mg/mL）に24時間曝露した。	➢ 抗酸化力：δ-TF＞γ-TF＞α-TF(CaCO-2、FHs 74 Int細胞） δ-TF＞γ-TF＞α-TF。 ➢ ↓ IFNγ/PMA誘発炎症における炎症反応(Caco-2細胞）、↑ IL-8とPGE2(FHs 74 Int細胞） ↑ IFNγ/PMA誘発炎症における炎症反応(Caco-2細胞）。 ➢ アポトーシスを介した細胞毒性： δ-TF > γ-TF > α-TF (細胞毒性はない）	[87]
CaCO-2セル	▪ IFNγ（8000U/mL）/PMA（0.1μg/mL）誘発炎症反応モデル ▪ α-、γ-、δ-TF（1,10,100μM）で24時間処理した場合	➢ IFNγ/PMAによるNK-κB活性化の抑制： α-TF> γ-TF >> δ-TF (効果なし） ➢ IFNγ/PMAによるNrf2活性化：δ-TF >> γ-TF > α-TF（効果なし） ➢ δ-TFである。↑ Nrf2 + ↓ GSH/GSSG ratio => pro-oxidant activity, lowered by ascorbic acid (with additional ↓ IL-8).	[88]
CaCO-2セル	▪ α-、γ-、δ-TF (2.5-50 µm)	➢ 全ての異性体で細胞質カルシウムの急激な増加 ➢ TFによる抗酸化作用には、細胞内カルシウムの上昇が必要である	[89]
SW 480 ヒト結腸癌細胞株	▪ α-TFおよびγ-TF（5または10μM）対トログリタゾン（100μMの陽性対照）。 ▪ mRNA発現は24時間、タンパク質発現は48時間インキュベートする。	➢ ↑ PPARγ mRNA (γ-TF>>α-TF)。 ➢ γ-TFはα-TFやトログリタゾンよりもはるかに効率的にPPARγの発現を増加させた。	[90]
乳腺がん細胞株MDA-MB-231およびMCF7	▪ β-TTおよびγ-TT（10-50μM）を24時間および48時間インキュベートしたもの	➢ 細胞毒性：β-TT > γ-TT (IC50が有意に高い） ➢ 両細胞株で軽度のG1停止 ➢ MDA-MB-231細胞におけるミトコンドリアストレスを介したアポトーシス反応 ➢ β-TT：リン酸化PI3KおよびGSK-3細胞生存タンパク質のダウンレギュレーション	[91]
MDA-MB 231およびMCF-7乳がん細胞	▪ α-TTおよびγ-TT（10-40μM）を48時間および72時間インキュベートしたもの	γ-TTの ➢ ↑ PARP切断とカスパーゼ7活性化を介したアポトーシス ➢ PERKおよびpIRE1α経路の活性化により、ERストレスを誘導 ➢ ATF3-γ-TTの分子標的	[92]
MDA-MB-231、MCF-7、乳がん細胞	▪ γ-TT（0-7μM）を96時間処理した場合	➢ 用量依存的 ↑ AMPK`→`↓ Akt活性 ➢ 用量依存的 ↓ リン酸化FOXO3（不活性化されたもの） ➢ ↓ 代謝シグナルや解糖に関連する遺伝子の発現。	[93]
MCF-7乳がん細胞	▪ γ-TT (0-10 μM)を96時間処理した場合	➢ 乳腺腫瘍細胞の用量反応性増殖抑制作用 ➢ グルコースの利用と関連酵素（ヘキソキナーゼII、ホスホフルクトキナーゼ、ピルビン酸キナーゼM2、乳酸脱水素酵素A）の発現、細胞内ATP産生、細胞外乳酸排泄量の推移 ↓ グルコースの利用と関連酵素の発現、細胞内ATP産生、細胞外乳酸排泄量の推移 ➢ ↓ リン酸化（活性）されたAkt、リン酸化（活性）されたmTOR、c-Mycはあるが、HIF-1αやGLUT-1はない。 ➢ 高濃度（6, 8μM）で有意な結果が得られた	[94]
HeLa細胞	▪ γ-TT（15～60μM）、12,24,48時間投与	➢ 用量・時間依存的に細胞増殖を抑制し、アポトーシスを誘導する。 ➢ 細胞周期をG0/G1期で停止させ、Bax/Bcl-2比の増加、カスパーゼ-3およびカスパーゼ-9の活性化、PARPの切断を促進する。 ➢ 増殖細胞核抗原(PCNA）およびKi-67の発現を低下させた。 ➢ ミトコンドリアを介した内在性アポトーシス経路の促進	[95]

TF-トコフェロール;TT-トコトリエノール;CEHC-カルボキシエチルヒドロキシクロマン;PMA-ホルボールミリスチン酸-酢酸;PKC-プロテインキナーゼC;NADPH-ニコチンアデニン-ジヌクレオチドリン酸;LTB4-ロイコトリエンB4;5-LOX-リポキシゲナーゼ;ERK1/2-細胞外シグナル制御キナーゼ1/2;LPS-リポポリサッカリド。NO-一酸化窒素;TNF-α-腫瘍壊死因子α;PGE2-プロスタグランジンE2;COX-2-シクロオキシゲナーゼ2;IFNγ-インターフェロンγ;IL-インターロイキン;NF-κB-核因子カッパ軽鎖-活性B細胞のエンハンサー;iNOS-誘導型一酸化窒素合成酵素;C／EBP-CCAAT-エンハンサー結合蛋白質。TAK1-トランスフォーミング成長因子β活性化キナーゼ1;ICAM-1-細胞内接着分子1;CI-2-クローディン-2;Nrf2-核因子-赤血球2関連因子2;TAB1-TGF-β活性化キナーゼ1／MAP3K7結合タンパク質1;STAT3-シグナル転写因子および転写活性化因子3;を含む。p-STAT3-リン酸化シグナル転写因子および転写活性化因子3;Src-プロト癌遺伝子チロシン-プロテインキナーゼSrc;JAK 1/2-ヤヌスキナーゼ1/2;SHP-1-Src相同性2含有タンパク質チロシンホスファターゼ;VCAM-1-血管細胞接着分子1;STAT6-シグナル転写因子および転写活性化因子6。PERK-プロテインキナーゼR様ERキナーゼ;IRE1α-イノシトール要求性酵素1α;pIRE1α-リン酸化イノシトール要求性酵素1α;NMBA-ニトロソメチルベンジルアミン;PPAR-パーオキシソーム増殖剤活性化受容体;PTEN-ホスファターゼおよびテンシンホモログ;p65-核因子NFカッパB p65サブユニット。IkBα-B細胞におけるκライトポリペプチド遺伝子エンハンサー阻害剤、α;Bcl-xL-B細胞リンパ腫特大タンパク質;VEGF-血管内皮成長因子;AP-1-活性化タンパク質1;IGF-インシュリン成長因子;EGF-表皮成長因子;小胞体-小胞体。JNK-c-Jun N-terminal kinase; p38-p38 mitogen-activated protein kinase; HIF-1α-hypoxia-inducible factor 1α; DPPP-1,3-Bis(diphenylphosphino)propane; GSH-glutathione; GSSG-oxidized glutathione; PI3K-posphoinositide 3-kinase; GSK-3-glycogen synthase kinase 3.の4つのキナーゼ。PARP-ポリ(ADP-リボース）ポリメラーゼ;ATF3-活性化転写因子3;AMPK-AMPキナーゼ;FOXO3-フォークヘッドボックスO-3;mTOR-哺乳類ラパマイシン標的;GLUT-1-グルコース輸送体1;Myc-プロトン-癌遺伝子;Akt-プロテインキナーゼB;Bax-Bcl2様タンパク質4;Ki-67-増殖のマーカ-Ki-67。

好中球では、TFとその代謝物(CEHC-2,7,8-trimethyl-2-(β-carboxyethyl)-6-hydroxychromanなど）がPMA刺激モデルでPKCシグナル、NADPHおよびキサンチンオキシダーゼの活性を調節することが見出された[65]。さらに、5-LOX（γ-TF、δ-TF、γ-TT >> α-TF）には直接作用せず、ロイコトリエンB4(LTB4)の生成を阻害し、δ-TFの長鎖代謝物である 13′-carboxychromanol は強力な5-LOX阻害剤であった。δ-TFはイオノフォアによる細胞内カルシウムの上昇とERK1/2（extracellular signal-regulated kinase)の活性化を抑制した[66]。

マクロファージでは、TT（特にδ-TT）は、LPS刺激モデルにおいて、TNF-α、IL-1β、IL-6、PGE2、COX-2、iNOS発現、およびNF-κB活性化を低減し、α-TFより優れた抗炎症作用を発揮することが証明された[67 ,68 ,69]。γ-TFとその代謝物であるγ-CEHC（2，7，8-トリメチル-2-（β-カルボキシエチル）-6-ヒドロキシクロマン）は、COX-2活性の阻害を介してPGE2合成を減少させた-α-TFの効果が控えめであったことから、おそらく競合阻害メカニズムであると思われる[70]。

γ-TTは、TNF-αによるNF-κBの活性化及びLPS刺激による顆粒球コロニー刺激因子の発現を減少させ、C/EBPsをアップレギュレートした[71]。δ-TTはまた、時間及び用量依存的に、TNF-α誘導のNF-κBの活性化(TAK1及びA20シグナルを介して）及びLPS刺激によるIL-6の発現を減少させた[72]。TFはTNF-αによる酸化ストレスを防止し、腸管上皮細胞におけるICAM-1およびCl-2の発現を増加させることができ（酸化還元機構および非酸化還元機構を介して）、その硫化および二硫化誘導体はさらに活性が高いことがわかった[73]。しかし、胎児由来の腸管細胞では、TFはIFN-γ/PMAチャレンジ後にNF-κBおよびNrf2シグナルを増強し、おそらく炎症性反応に寄与した[74]。γ-TTは、TNF-α刺激による誘導性及び構成性NF-κB活性化[75]、並びに様々な癌細胞種におけるSTAT3活性及びそのDNA結合活性を低下させ（γ-TFと対照的）、これはSrcキナーゼ及びJAK1及びJAK2キナーゼの阻害と相関することが見出された[76]。

血液および内皮細胞毒性(TNF-α刺激）の評価において、TF（特にδ-TF）は炎症および血管新生を軽減するのに有用であることが証明された[77]。一方、肺上皮細胞においては、TF（α、γ、δ）およびγ-TTはIL-13/STAT6刺激によるeotaxin-3の発現を減少させることがわかった[78]。

TF や TT によって調節される細胞経路のいくつかは、癌細胞の研究において強調されてきた。メラノーマ細胞では、δ-TT が活性化した ER ストレス関連経路(PERK、IRE1α、およびカスパーゼ-4 シグナルの活性化）は、プロアポトーシス活性につながることが判明した[79]。食道上皮細胞の発癌モデルにおいて、α-TFは、細胞増殖を減少させ、下流のPTEN腫瘍抑制因子とともに、PPARγアゴニストとして作用し、PPARγ発現を増加させた[80]。

膵臓癌細胞でほとんど効果がなかったα-TFと比較して、δ-TTはNF-κB活性とNF-κB転写標的の発現を有意に抑制し、ゲムシタビン活性の増強に有効だった[81]（※1)。

前立腺癌細胞において、いくつかの細胞経路が様々なビタミンE形態によって制御されることが報告された。 α-TFは、TNF-α刺激によるICAM-1、VGEF、IL-6、およびIL-8の発現、ならびにNF-κBおよびAP-1の活性化を抑制した[82]。δ-TFはEGFのシグナル伝達を阻害し、受容体チロシンキナーゼ依存的なAktの活性化を抑制した[83]。さらに、TFのCEHC代謝物は、その前駆体と同様に細胞増殖を抑制する効果があり（サイクリンD1の特異的ダウンレギュレーションを介して）、γ-誘導体が最も効果的であることを示唆する報告である[84]。TTに関しては、δ-TTはERストレス、オートファジー、パラプトーシス経路(JNKおよびp38の活性化）を介して細胞毒性／プロアポトーシス効果を示すことが判明し[85]、また低酸素条件下で用量依存的にHIF-1αの発現を減少させることがわかった[86]。

結腸癌細胞株において、TFは抗炎症作用を示し、IFNγ／PMAモデルにおいてアポトーシスを促進し（特にδ-TF）[87]、NF-κBの活性化を抑制し（α-TF及びγ-TF）、Nrf2経路を増強する（δ-TF）[88];抗酸化防御に対する全体的効果も細胞質カルシウムの上昇に依存していると思われた[89]。さらに、γ-TFはPPARγのmRNAおよびタンパク質の発現を増加させ（α-TFまたはトログリタゾンに対してより効率的に）、おそらく炎症性疾患における重要な意味を持つと考えられている[90]。

TT は、リン酸化 PI3K および GSK-3 細胞生存タンパク質のダウンレギュレーション（β-TT）、ミトコンドリアストレスの増加[91] など、乳がん細胞株において顕著な細胞毒性/プロアポトーシス効果および代謝調節効果を示した。PERK および pIRE1α シグナルを介した ER ストレス、PARP 切断およびカスパーゼ 7 活性化（γ-TT）[92] 、用量依存的な AMPK 活性化、Akt および mTOR 抑制（γ-TT）、解糖遺伝子発現、グルコース利用および ATP 生産の減少（γ-TT）[93 ,94] などが挙げられる。

さらに、HeLa 細胞では、γ-TT は細胞増殖を抑制し、ミトコンドリアを介した内在性アポトーシス経路でアポトーシスを促進し、Bax/Bcl-2 比、カスパーゼ 3 活性化、PARP の切断を増加させ、PCNA の発現も抑制することがわかった[95]。

これらの発見は、正常細胞および癌細胞の両方において、すべてのビタミンEとその代謝物(CEHCなど）または誘導体（ジスルフィドなど）によって調節される無数の細胞経路に関する良い証拠となるもので、正常細胞の機能を再構築する方向に引き寄せられるものである。表5は、引用された研究で報告された細胞株、デザイン/治療、および観察された効果に関する詳細である。TFおよびTTは、炎症性環境およびがん細胞において、アラキドン酸カスケードの主要酵素、炎症性分子の生成、およびNF-κB経路の活性化を阻害することが示された。さらに、これらの分子は、細胞周期調節作用を発揮し、酸化還元機構および非酸化還元機構を介して酸化ストレスに対する応答を調節することが見出された。研究されたすべての分子の中で、TFのδ-TFとTTのγ-TTは、最も強力で汎用性の高い化合物として際立っており、重要な炎症性要素を持つ疾患(例えば、心血管疾患や代謝疾患）の化学予防や治療のための刺激的な可能性を持っていることが分かった。

5.前臨床試験報告書

TFおよびTTの保護作用は、間違いなく、活性酸素および窒素種を中和する直接的な捕捉作用の結果であり、したがって、酸化的な細胞およびDNA損傷を防止する[96]。そのスカベンジングの役割に加えて、ビタミンEビタミンは、他の多数の効果を有する。さらに、動物ベースのモデルは、TTおよびTFの投与が、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、Jak/STAT、およびNF-κBなどの様々な酵素およびシグナル伝達経路の活性を調節し、したがって、報告された抗炎症、免疫調節、神経保護、抗増殖、親アポトーシス、抗血管形成および抗転移作用の基礎メカニズムとして働くことを明らかにした[3 ,96]。

5.1.エネルギー恒常性/代謝関連シグナル伝達

TTsおよびTFsは、糖尿病、高脂血症および非アルコール性肝脂肪症(NASH）の動物モデルにおいて、脂質プロファイルおよび血糖コントロールを改善し、代謝に大きな影響を与える[97 ,98 ,99 ,100 ,101 ,102 ,103 ,104]。これらの成果は、抗酸化作用および抗炎症作用、ならびに様々なシグナル伝達経路に対する調節作用によるものである。TTとTFは、AMPK(AMP-activated protein kinase)シグナル伝達を調節する;この酵素は、真核細胞におけるAMP：ADP：ATP比をモニタリングする[105]、AMPK／SIRT1／PGC1α経路は2型糖尿病マウスのインスリンシグナルを調節している[97]。TT処理は、インスリン受容体サブユニット-1(IRS-1)およびAktレベルをアップレギュレートし、同様にGLUT4のトランスロケーションを増加させ、インスリン感受性を高め、様々な動物モデルにおける高血糖の減少につながることが見いだされた。Pang and Chin(2019)による広範なレビューでは、TTによる代謝調節の複雑なメカニズムが正確に説明されている[100]。

TF、α-TT、γ-TT、δ-TTは、肝PPARα/PPARγ活性化を介して、肥満ラットおよび非肥満ラットの肝臓の脂肪細胞肥大、肝脂肪症、代謝性炎症を抑制することも報告された[101]。肝PPARαの発現およびその下流調節遺伝子(ACOXおよびCAT-1）の増加は、炎症性転写因子NF-κBの活性化および核移行を抑制するIκBの発現を増加させる[98]。δ-TTは、肥満マウスの肝脂肪症動物モデルにおいて、TNF-α mRNAレベルを低下させた[99]。HFCS食による非アルコール性脂肪症モデルにおいて、γ-TTの投与は肝PPARγの発現を低下させ、肝細胞の脂肪細胞様表現型への転換を防ぐことが判明した[101]。TGFαシグナルもγ-TTの投与により減少するため、肝線維化の特徴である肝星細胞(HSC）の活性化が抑制された[101]。その他の有益な効果は、パーム油TTリッチ画分（複数のTTとトコフェロールアイソフォームの混合物）[102]、γ-TT[103]、δ-TT[99]、アNATO抽出TT[104]で、脂肪症動物モデルで、血中トリグリセリド、総コレステロール。脂肪酸合成酵素(FAS）、ステロール調節要素結合タンパク質-1/2(Srebf1/2)などの脂肪酸生合成タンパク質/酵素のダウンレギュレーションと相関する効果。ステアロイル-CoA デサチュラーゼ-1(SCD1)、アセチル-CoA カルボキシラーゼ-1(ACC1)、HMG-CoA 還元酵素、LDLR、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ(Dgat2)、Lpl（リポプロテインリパーゼ）、などの脂肪酸生合成酵素の発現低下と関連している。

5.2.炎症経路の制御効果

γ-TFとγ-TTを豊富に含むビタミンE混合物は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS）誘発大腸炎モデルマウス[106] 、高脂肪食誘発非アルコール性脂肪症[101] 、ラットのLPS経鼻投与による気道炎症モデル[107 ,108] において血清8-イソプロスタンおよびPGE2を減少させ、その後炎症関連症状を緩和することが示されている。アレルギー性炎症に対するγ-TFの調節効果は、投与経路に依存するようだ。γ-TFの皮下投与は、気道炎症に関連し、PKCα活性化を介してα-TFが発揮する抗炎症効果を消失させ、臨床現場で考慮しなければならない現象だ[108]。一方、0.3%のγ-TFを多く含む飼料を投与すると、LTB4の減少が観察された[109]。

NF-κB シグナル伝達の阻害は、いくつかの炎症性分子の合成を減少させるため、TT および TF について報告された抗炎症作用の基礎となる主要な機構の 1 つである[110 ,111]。NF-κBは、5つの転写因子からなるそのファミリーのタンパク質複合体を表し、様々なプロモーターのコンセンサス標的配列に結合し、活性化後に遺伝子発現を制御する[112]。

TTやTFはSIRT-1活性を刺激し、p65サブユニットの脱アセチル化[113]や、NF-κBの天然阻害因子であるIκBα（γ-TT）[101]やA20（スフィンゴ脂質を調節することによるδ-TT）[72]の発現を著しく増加させてNF-κB活性化を抑制すると報告された。

アロキサン誘発糖尿病ICRマウスにおいて、γ-TF（35 mg/kg)の経口投与は、TNF-α、IL-1β、CRPの遺伝子発現をダウンレギュレートすることが判明した[113]。γ-TTのネブライゼーションは、火傷と煙の吸入によって引き起こされた肺損傷ヒツジモデルにおいて、炎症性サイトカインIL-6とIL-8を減少させた。サイトカイン合成の減少は、閉塞スコアと浮腫の減少と関連していた[114]。0.05%のα-TFまたは0.05%のγ-TFリッチ混合物の食事摂取は、大腸炎に関連する結腸の炎症性IL-6の上昇を抑制した[115]。化学的に誘発された糖尿病モデルにおいて、γ-TFおよびγ-TTに富む画分（α-TF: 21.8%; γ-TF: 1.0%; α-TT: 23.4%; γ-TT: 37.4%）は骨格筋および血漿中のNF-κB、 MCP-1, IL-6, IL-1β およびTNF-αなどの炎症関連マーカーを用量依存的に減少した[97 ,101]。

NF-κB を介したプロ-IL-1β，プロ-IL-18，Nlrp3 の転写は、NOD 様受容体タンパク質 3 (NLRP3) を含むインフラマソーム成分の生成に必須である[116]。インフラマソームは、損傷シグナルを検出する多タンパク質の細胞質受容体である。それらはアダプタータンパク質ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain) とプロカスパース-1をリクルートする。カスパーゼ-1は活性化され、プロIL-1βとプロIL-18を活性型IL-1βとIL-18に変化させる。過剰なインフラマソームの活性化は、多発性硬化症，アルツハイマー病(AD），動脈硬化症，加齢黄斑変性症などの様々な慢性炎症性疾患と関連している[117]。γ-TFおよびTTは、高血糖誘発性肝障害のモデル[116]、ならびに高脂肪高コレステロール食およびコリンメチオニン欠乏食によって誘発されたNASHの二つのモデルにおいて、NLRP3-炎症性物質を低減することが報告されている[101]。さらに、ビタミンEは、単球走化性タンパク質1(MCP-1)またはCd11cなどの他の炎症性遺伝子の発現を減少させることが報告された[101]。

TF と TT は、COX と 5-LOX を介した炎症性エイコサノイドの生成を阻害する。Lewisらによる総説では、ビタミンE誘導体投与に伴うPGE2減少のメカニズムとして、COX-2構造の翻訳後修飾が同定されている。γ-およびδ-TTによるCOX-2の阻害は、UVBおよびγ線照射によって誘発される炎症を減衰させた[118 ,119]。COXおよび5-LOX経路からのエイコサノイドは、癌および転移の発生に寄与する[120]ので、COX-2および5-LOXに対するTF/TT媒介の抑制効果は、化学的に誘発された/中等度の大腸炎が促進する大腸癌発生における癌化学予防と関連しており[121 ,122] 、ラットを用いてN-メチル-N-ニトロソウレアによって誘発した前立腺癌モデルでは腹壁前駆細胞異形成が減少しているとされている[123]。ビタミンE誘導体の抗炎症作用を調査した動物実験を表6にまとめている。

表6　TFsとTTsの抗炎症作用に関する生体内試験研究の一部を紹介

動物モデル	用法・用量	投与期間	測定されたパラメータ	結論	参考
高脂肪食(HFD）によるC57BL/6 J系雄マウスの肝脂肪症発症について	α-TFとγ-TF：0.7と3.5mg/kg/day（1：5の比率）	12週間	α-TFとγ-TF。 ➢ 血清トリアシルグリセロールの減少 (56%) ➢ 炎症マーカーの低下 (TNF-α, IL-1β) ➢ 肝PPAR-α発現およびその下流制御遺伝子(ACOX、CAT-1）のアップレギュレート ➢ 肝NF-κB活性化抑制作用	HFD設定において、α-TFとγ-TFの併用は、PPAR-α/NF-κBシグナルを介して調節される脂肪細胞の肥大、肝脂肪症、および炎症を改善した。	[98]
C57BL/6雄マウスにコレステロール（0.2%）を含む高脂肪（45%）食を摂取させた場合	γ-TT 0.1%（飼料中	5週間	γ-TT。 ➢ ↓ 食事誘発性脂肪生成遺伝子の発現。PPARγ、Srebp1c、Fas、DGAT2、SCD1、Lpl ➢ ↓ デノボリポジェネシス関連タンパク質発現：アセチルCoAカルボキシラーゼ、脂肪酸合成酵素 ➢ ↓ 炎症促進遺伝子発現。MCP-1、Cd11c、TNF-α、NLPR3、IL-1β。 ➢ ↓ ERストレスマーカー。BiP、CHOP、p-JNK、p-eIF2α、およびp-p38 ➢ ↑ IκBαの発現 ➢ ↓ α-Sma、Timp1、TGF-β、HDAC9の線維化関連遺伝子発現	γ-TTは、インスリン感受性を改善することにより肝性TG蓄積を抑制し、ERストレス/肝線維化軸の活性化を抑制することによりNASHへの進行を遅延させる。	[101]
F344雄ラットのLPS鼻腔内投与による気道炎症	γ-TFを30 mg/kg（経口投与）で毎日投与し、LPSを0,5、20 µgで経鼻投与した。	LPSチャレンジ前（2日前）およびチャレンジ中	γ-TF。 ➢ ↓ 好中球の浸潤、BALF PGE2、分泌型ムチン、炎症性上皮内サイトカインなど ➢ ↑ IL-10、IFNγ	食事性γ-TFは、気道好中球の動員および粘液の過剰分泌を抑制した。	[107]
オバルブミン感作およびチャレンジドBALB/cマウスにおけるアレルギー気道炎症と喘息モデル	α-TFまたはγ-TF 100 mg/kg、s.c.注射。	抗原チャレンジ前およびチャレンジ中	γ-TF。 ↑ IL-12、IFNγ、IL-2 ➢ ↓ IL-5、IL-10、MIP-1a、MCP-1	α-TFではなく、γ-TFが気道の炎症を抑制した。	[108]
ICRマウスにアロキサンで糖尿病を誘発させ、生検パンチで切開創を作成した。	γ -TF (35 mg/kg) p.o. 5回/週	2週間	γ-TFが減少した。 ➢ 炎症反応関連タンパク質 NF-κB、IL-1β、TNF-α。 ➢ 酸化ストレス関連マーカー(Nrf2シグナル、NQO1、HO-1、MnSOD、CAT、GPxの発現を調節する） ➢ アポトーシス関連マーカー SIRT-1、PGC1-α、p53	γ-TF投与は、NF-κBの阻害と酸化ストレスの軽減を介して、糖尿病による創傷治癒の遅延を抑制した。	[113]
雄のBALB/cマウスに化学的に誘発された(DSS 2%）大腸炎	α-TFまたはγ-TFリッチミックス（γ-TF：δ-TF：α-TF、58：22：11) 0.05% 食事中（グループA対グループB）。	A.4週間のTF-supplementationと1週間の大腸炎誘発の併用B.1週間のTF投与と大腸炎誘発の併用	γ-TFリッチミックスとα-TF。 ➢ ↓ 大腸炎に伴う炎症性物質IL-6の上昇 ➢ ↑ 閉塞性発現 ➢ ↓ 腸管バリアー機能障害の代替マーカーである循環血中LBPの上昇 ➢ γ-TFリッチミックスは、DSS誘発性大腸炎マウスにおいて腸内細菌叢を調節したが、健常動物では調節せず	α-TFおよびγ-TFリッチミックスは、マウスの下痢および糞便出血を有意に抑制し、大腸炎誘発前に補給した場合に優れた効果が認められた。	[115]
ICRマウスにおけるアロキサン誘発糖尿病	γ-TF（35mg/kg)p.o.。	3週間	γ-TF。 ➢ ↓ 4-ヒドロキシノネナールレベル ➢ NLRP3インフラマソーム関連マーカー（pro-/caspase-1、pro-/IL-1β）の蛋白質レベル ↓ ↓ ↓ ↓ NLRP3インフラマソーム関連マーカーの蛋白質レベル ➢ ↓ TNF-α、MCP-1、iNOS、COX-2値 ➢ ↓ NF-κB ➢ ↑ Nrf2、NQO1、CAT、GPx	γ-TFは空腹時血糖値を下げ、高血糖による肝障害を改善し、過酸化脂質や酸化ストレスを軽減し、アポトーシスを抑制する。	[116]
γ線照射 CD2F1	δ-TT（400mg/kg)s.c.。	5または8.75Gy/minの全身照射の24時間前と6時間後	δ-TT。 ➢ ↓ DNA損傷マーカー γ-H2AX フォーカス ➢ ↑ mTORとその下流エフェクター4EBP-1のリン酸化、mRNA翻訳制御因子eIF4Eとリボソームタンパク質S6の連続した活性化	δ-TTはERK活性化関連mTOR生存経路を介してマウス骨髄及びヒトCD34+細胞を放射線誘発損傷から保護する。	[118]
HR-1ヘアレスマウスにおけるUVB誘発性炎症	γ-TTリッチミックス（2.3mg/day) p.o. in corn oil	14日	γ-TTの ➢ ↓ COX-2、IL-1β、IL-6、MCP-1の発現量 ➢ ↓ p38、ERK、JNK/SAPKの活性化	γ-TTは、いくつかの炎症性経路を阻害することにより、UVBによる炎症と皮膚の肥厚を減弱させる。	[119]
雄性BALB/cマウスに化学的に誘発された(DSS 1.5-2%）大腸炎	DSS投与の1週間前に、飼料に0.1%のγ-TFまたはγ-TFリッチミックス（45%のγ-TF、45%のδ-TF、および10%のα-TF）を添加した。	43/62日	γ-TF。 ➢ ↓ 大腸のKi-67とカテニンβ1	γ-TFリッチミックスは、1.5%DSS1サイクルによる中等度大腸炎を抑制したが、2.5%DSS3サイクルによる重度大腸炎に対しては、どちらも保護しなかった。	[122]

H2AX-H2A ヒストンファミリーメンバーX; mTOR-mammalian target of rapamycin; COX-2-cyclooxygenase 2; IL-interleukin; MCP-1-monocyte chemoattractant protein-1; p38-p38 mitogen-activated protein kinase（p38-リン酸化p38)：細胞外シグナル制御キナーゼ。p-p38-リン酸化p38;ERK-細胞外シグナル制御キナーゼ;JNK／SAPK-c-ジュンN末端キナーゼ;p-JNK-リン酸化JNK;PPAR-パーオキシソーム増殖剤活性化受容体。Srebp1c-ステロール調節要素結合タンパク質1;Fas-アポトーシス抗原1;DGAT-ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ;Scd-ステアロイル-CoAデサチュラーゼ1;Lpl-リポタンパク質リパーゼ;Cd11c-インテグリンαX鎖タンパク質;NLPR3-NOD、LRRおよびピリン領域含有タンパク質3;Bip結合免疫グロブリンタンパク質(ERシャペロンGRP78);CHOP-C／EBP相同組織タンパク質。p-eIF2α-リン酸化真核生物開始因子2;IκBα-B細胞におけるκライトポリペプチド遺伝子エンハンサー阻害因子、α;α-Sma-α-平滑筋アクチンの核因子。Timp1-issue inhibitors of metalloproteinase; TGF-β-transforming growth factor beta; HDAC9-histone deacetylase 9; BALF-bronchoalveolar lavage fluid; PGE2-prostaglandin E2; IFNγ-interferon γ.Ki-67は、増殖マーカー。Ki-67-marker of proliferation Ki-67; DSS-dextran sulfate sodium; NF-κB-nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; TNF-α-tumor necrosis factor α; NQO1-NAD(P)H dehydrogenase quinone 1.NAD(P)H デヒドロゲナーゼ・キノン1;HO-1-ヘムオキシゲナーゼ1;MnSOD-マンガン依存性スーパーオキシドディスムターゼ;CAT-カタラーゼ;GPx-グルタチオンペルオキシダーゼ;LBP-リポポリサッカライド結合蛋白;iNOS-誘導性一酸化窒素合成酵素。

5.3.抗増殖およびプロアポトーシスのパスウェイ

NF-κB 経路の阻害は、TT および TF のプロアポトーシス効果に寄与し、膵臓癌組織においてカスパーゼ（-8、-9、-3)、プロアポトーシスタンパク質 Bax および PARP1 （核ポリ(ADP-リボース）ポリメラーゼ 1)切断の発現上昇とともに抗アポトーシスタンパク質(Bcl-2、Bcl-xL、cFLIP）枯渇につながる[81]。TF および TT による NF-κB の阻害は、上皮間葉転換の阻害にも関連していた。δ-TTは、膵臓がんの遺伝子モデルおよび異種移植モデルにおいて、間葉系表現型のマーカーであるビメンチンを有意に減少させ、上皮系表現型のマーカーであるE-カドヘリンを増加させることが見いだされた。NF-κB の活性化により、上皮細胞は、遠隔転移を促進する移動性及び浸潤性の特徴を獲得することができる[124 ,125]。さらに、γ-TFを多く含む混合物は、マウス前立腺癌TRAMPモデルにおいて、触知可能な腫瘍の発生を抑制し、酸化還元感受性転写因子Nrf2、及びNrf2制御抗酸化遺伝子を維持することが見出された[126]。

PI3K/Akt/mTOR の阻害は、TT および TF の抗増殖、プロアポトーシス、および抗血管新生効果に寄与している。α-TFではなく、δ-TFを多く含む食事によってPTEN/PI3K/Aktシグナルを低下させると、前立腺癌のマウスモデル(Ptenp-/-マウス）における前立腺腺癌の増殖率が低下（～40%）した。著者らは、過剰な活性酸素がこの細胞経路を刺激することが知られているため、Aktシグナル伝達がTFの抗酸化活性に一部影響されることを示唆した[127]。さらに、高濃度のγ-TFは、pAktを脱リン酸化するためにPHLPPホスファターゼを勧誘し、その不活性化とその下流のカスケードの阻害につながることが証明された[128]。TTは、BALB/cマウスにおいて、IL-24 mRNAのレベル上昇と関連して、内皮細胞において顕著な抗血管形成活性およびプロアポトーシス効果を発揮した[129]。これらの結果は、他の著者によって確認された[130]。彼らは、同所的マウスモデルにおいて、Akt/mTOR経路の阻害を通じて、γ-TT投与後にVEGFおよびCD31発現（血管新生のマーカー）をダウンレギュレートすることを報告した。

Ras-Raf-MEK-ERK シグナル経路は、細胞の増殖、分化、生存を制御している[131]。Husain らは、膵臓癌のトランスジェニックマウスモデルを用いて、δ-TT（200 mg/kg × 2/日）の投与が膵臓腫瘍の pMEK、pERK および pAkt の発現を減少させることを報告した[124]。TT および TF による pERK 阻害は細胞周期阻害タンパク質 p21Cip1 および p27kip-1 の発現上昇と関連しており、潜在的に細胞周期停止が示唆されていた[124]-[131]。これらの結果は、ヌードマウスの異種移植モデル(VCaPヒト前立腺腫瘍を使用）にTTの混合物を投与し、p21およびp27の増加をヒストン脱アセチル化酵素の発現抑制と相関させたHuangらによってさらに確認された[132]。

γ-TTによるp-p38などの上流MAPキナーゼの活性化は、BiPやCHOPなどのERストレス応答性遺伝子の発現を減少させることによって、ERストレスから保護する[101]。また、δ-TFはATF4/CHOP-DR5の活性化を介してアポトーシスを誘導し、UPII変異Ha-rasトランスジェニックマウスモデルにおける尿路上皮腫瘍の発生を抑制することが示された[133]。

腫瘍と隣接組織における TF と TT による JAK/STAT 阻害は、大腸癌モデルで報告されている[110 ,111]。STAT阻害は、SHP-1(Src homology region 2 domain-containing protein tyrosine phosphatase-1)の増加により、c-Myc（癌原遺伝子）およびサイクリンD1分解を妨害するようである。これらは、細胞周期進行の調節因子であり、厳密に制御され、細胞の成長と増殖に関与していることから、TFやTTの抗増殖作用が一部説明される。δ-TTアイソフォームは、膵管腺癌のトランスジェニックマウスモデルにおいて、腫瘍の進行と転移を選択的に阻害することが示された。より正確には、膵管腺癌幹様細胞の生存率、生存、自己複製、および Oct4 と Sox2 転写因子の発現を阻害することにより、膵管腺癌幹様細胞を選択的に阻害した[125]。

動物実験では、TTとTFは、抗増殖作用、プロアポトーシス作用、抗血管新生作用、抗転移作用の間の複合的な抗がん作用を有することが示された（表7）。

表7　TFとTTの抗がん作用に関する生体内試験研究の一部を紹介

動物モデル	用法・用量	投与期間	測定されたパラメータ	結論	参考
NIH重症複合免疫不全(SCID）ヌードマウスを用いたヒト膵管腺癌の同所異種移植モデル	α-TT、β-TT、γ-TT、δ-TT：200mg/kg、2/日	4週間	δ-TT。 ➢ ↓ 抗アポトーシス蛋白(Bcl-2、Bcl-xL、cFLIP) ➢ ↑ カスパーゼ（-8、-9、-3)の発現、Baxの発現、PARP1切断の有無	δ-TTはNF-κBシグナルを調節することにより、膵管腺癌の成長を抑制する。	[81]
A/Jマウスに発生した化学物質による（4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone)肺腫瘍について	0.3% γ-TFリッチミックス（γ-TF 57%, δ-TF 24%, α-TF 13%, β-TF 1.5%）を飼料に配合。	6週間	γ-TFリッチミックス。 ➢ ↓ 癌病巣における8-OH-dG, γ-H2AX, ニトロチロシン ➢ ↑ 癌病巣のCLEAVED-CASPASE 3	γ-TFリッチミックスは、腫瘍体積および腫瘍重量を有意に減少させた。	[109]
NCr-nu/nuマウスにおける異種移植の腫瘍増殖（ヒト肺がんH1299細胞）。		6週間		0.3%のγ-TFリッチミックスを飼料に配合すると、腫瘍の増殖が有意に低下した。	[109]
CYP1Aヒト化マウスにおける化学的誘発（2-アミノ-1-メチル-6-フェニルイミダゾ（4,5-b)ピリジン）前立腺がん(PhIP)	0.3%のγ-TFリッチミックス（γ-TF 56.8%、δ-TF 24.3%、α-TF 13.0% および β-TF 1.5% の混合物）と0.2%のδ-TF、γ-TF、または α-TF を飼料中に含む場合の比較。	41週	γ-TFリッチミックスとδ-TF。 ➢ 前立腺病変における ↓ 8-OH-dG、COX-2、ニトロチロシン、Ki-67、p-AKT。 ➢ ↑ 前立腺病変部におけるPTEN、Nrf2	γ-TFリッチミックスおよびδ-TFは、マウス前立腺上皮内新生物の発生および重症化を有意に抑制し、γ-TFおよびα-TFよりも有効であった。	[110]
ヒト大腸癌のヌードマウス異種移植モデル	γ-TTの100mg/kgを週5回投与。	2週間	γ-TT。 ➢ ↓ 腫瘍組織中のKi-67、サイクリンD1、MMP-9、CXCR4、NF-κB/p65、VEGF	γ-TTは、NF-κBシグナルを阻害することにより、腫瘍の成長を抑え、カペシタビンの抗腫瘍効果を高めた。また、アポトーシスを誘導し、コロニー形成を阻害し、細胞生存、細胞増殖、浸潤、血管新生、および転移の主要な制御因子を抑制した。	[111]
ヒト膵管腺癌のアチミックマウスにおけるオーソトピック異種移植モデル	δ-TTの200mg/kg 2/日	4週間	δ-TT: ➢ ↓ がん病巣の Ki-67 および幹細胞転写因子 Nanog、Oct4、Sox2 の発現量を抑制した。 ➢ ↓ 癌病巣のNotch1受容体とKRAS下流シグナル伝達因子pAkt、pERKの発現量増加 ➢ ↑ 腫瘍組織におけるE-カドヘリン発現量 ➢ ↓ 腫瘍組織におけるN-カドヘリン、ビメンチンの発現量	δ-TTは、膵管腺癌の増殖を抑え、膵臓癌幹細胞様細胞を抑制し、上皮間葉転換を抑制して膵臓癌の転移を防止することができる。	[125]
遺伝子のPtenp-/-マウス	0.2% δ-TFまたはα-TFを飼料に添加したもの	34週または28週	δ-TF（α-TFではない）。 ➢ ↓ pAkt ➢ ↓ Ki-67 ➢ ↑ 前立腺病変部におけるCleaved-caspase 3	0.2%のδ-TFはα-TFではなくアポトーシスを増加させ、Aktの活性化および細胞増殖を減少させた。	[127]
同所的ヒト結腸癌マウスモデル(HCCLM3)BALB/c ヌードマウス	γ-TTを3.25mg/dayで週5日投与。	5週間	γ-TT。 ↓ 癌病巣のKi-67、VEGF、CD31など ➢ ↑ 癌病巣のCLEAVED-CASPASE 3	γ-TTは、AKT/mTOR経路を阻害することにより、腫瘍の成長を抑制し、腫瘍による血管新生を抑制する。	[130]
遺伝子UPII変異Ha-rasトランスジェニックマウス	δ-TFを0.2%添加した飼料	150日	δ-TF。 ➢ ERストレスセンサーPERK、IRE1α、その下流成分BiP(GRP78)、ATF4、CHOPの発現 ↑ ERストレスセンサーPERK、IRE1α、その下流成分ATF4、CHOPの発現。	0.2%δ-TF食は抗増殖作用を示し、ATF4/CHOP-DR5経路の活性化を介してアポトーシスを誘導した。	[133]
ACIラットの化学物質による（エストロゲン）乳腺過形成	0.3% γ-TFリッチミックス（56.1% γ-TF, 22.3% δ-TF, 11.5% α-TF, および 1.2% β-TFの混合物）を飼料に配合	14日	γ-TFリッチミックス ➢ 過形成乳腺細胞における ↓ 8-OH-dG およびニトロチロシン ➢ ↑ 乳腺過形成細胞における Nrf2、SOD、CAT、GPx の mRNA レベル ➢ ↓ 血清中8-イソプロスタン	γ-TFリッチミックスは、細胞保護作用を発揮し、エストロゲン誘発性乳腺過形成を抑制することがわかった。	[134]
C57BL/6マウスに化学的に誘発された大腸がん（アゾキシメタンおよびDDS）。	0.1% TTとTFの混合飼料（65%以上TT） vs 1% デルタGold/0.1% 飼料（90% δ-TTと10% γ-TT） δ-TTとTFの混合飼料（65%以上TT）。	70日	δ-TT ➢ 大腸粘膜における↓COX-2蛋白質レベル	δ-TTは、アポトーシスを誘導し、大腸癌の腫瘍-間質相互作用を刺激するCOX-2/PGE2経路を阻害することにより、大腸癌を予防した。	[135]
F344 ラットにおける化学物質（アゾキシメタン）誘発大腸発がん	0.2% δ-TF、γ-TF、またはα-TFを飼料に配合	9週間	δ-TF処理した。 ➢ ↓ 4-hydroxynonenal、Nitrotyrosine、サイクリンD1発現量（大腸）。 ➢ PPARγの発現を維持（大腸） ➢ ↓ 血清中のPGE2,8-イソプロスタン濃度	δ-TF投与は最も強い抑制効果を示し、異常クリプト巣の数を減少させ、大腸発癌を減少させた。	[136]
NCr-nu/nuマウスにおける異種移植の腫瘍増殖（ヒト肺がんH1299細胞）。	0.17% または 0.3% α-TF、δ-TF、γ-TF、またはγ-TFリッチミックス（食餌時	49日	δ-TFとγ-TFリッチミックス。 ➢ ↓ 癌病巣における8-OH-dG, γ-H2AX, ニトロチロシン ➢ ↑ 癌病変部におけるCLEAVED-CASPASE 3	生育阻害効果：δ-TF 0.3%＞γ-TF-rich mix 0.3%＞γ-TF 0.3%=δ-TF 0.17%＞γ-TF-rich mix 0.17%=γ-TF 0.3%＞α-TF 0.17%＞α-TF 0.3% 対照に対して有意差はなくα-TFは生育阻害効果が認められたが、α-TFは生育阻害効果が認められなかった。	[137]

8-OH-dG-8-オキソデオキシグアノシン;H2AX-H2AヒストンファミリーメンバーX;Ki-67-増殖マーカー Ki-67;p-Akt- リン酸化タンパク質キナーゼB;PTEN-ホスファターゼおよびテンシンホモログ;Nrf2-核因子エリスロイド2関連因子 2;COX-2- シクロオキシゲナーゼ 2;MMP-9-matrix metallopeptidase 9;CXCR4-C-C chemokine receptor type 4;p65-転写因子p65（核因子NF-κB p65サブユニット）;VEGF-血管内皮増殖因子;Bcl-2-細胞リンパ腫2タンパク質;Bcl-xL-細胞リンパ腫-エクストララージタンパク質。cFLIP-CASP8およびFADD様アポトーシス制御因子;PARP1-ポリ(ADP-リボース）ポリメラーゼ1(PARP-1);ナノグ-ホームボックスタンパク質NANOG;オクタマー結合転写因子4;性決定領域Y）-ボックス2 Sox2;Notch1-notch homolog 1, translocation-associated; KRAS-Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; NF-κB-nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells; pERK-posphorylated extracellular signal-regulated kinase; CD31-cluster of differentiation 31 (platelet endothelial cell adhesion molecule); PERK-protein kinase R(PKR)-like endoplasmic reticulum kinase;IRE1α-イノシトール要求性酵素1α;BiP-結合免疫グロブリン蛋白(ERシャペロンGRP78);ATF4-活性化転写因子4（税反応性エンハンサー要素B67);CHOP-C／EBP相同蛋白;SOD-スーパーオキシドディスムターゼ;CAT-カタラーゼ;GPx-グルタチオンパーオキシターゼ;PPAR-パーオキシソーム増殖因子活性化受容体;PGE2-スタグランジンE2．

結論として、前臨床研究は、試験管内試験研究の結果と一致するものであった。これらの研究は、TT と TF が様々なシグナル伝達経路を調節し、抗炎症、免疫調節、神経保護、抗がん作用をもたらすことの重要性を浮き彫りにしている。

6.ヒトにおける心臓・代謝系の健康への影響

多くの観察研究/疫学研究により、心血管疾患とビタミンE（主にα-およびγ-TF）摂取の逆相関が指摘されている。さらに、癌や神経変性のリスク、加齢に伴う併存疾患は、脂溶性ビタミンの血漿レベルと逆の関係にあるようだ。これらの研究のほとんどにはデザイン上の限界があり、ビタミンE源のほとんどに一価不飽和脂肪酸と多価不飽和脂肪酸が見出されているため、TF/TT源は注意深く見なければならない[138 ,139]。

6.1.健康なボランティアにおける影響

健康なボランティアにおけるトコフェロールの効果について調査した研究がいくつかある。例えば、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、クロスオーバー研究において、健康な被験者はγ-TF濃縮混合物を受け、その後、鼻腔内エンドトキシン(LPS）の挑戦を受け、結果は、TFがLPS誘発IL-1β増加を打ち消し、局所炎症を軽減したことを示した[140 ,141].別の研究では、6週間にわたり1日おきに400IUのα-TFではなく、300mg/日のγ-TFが、健康な座り仕事の被験者における激しい運動誘発性の血小板凝集を減少させたことが証明された[142]。さらに、TFの混合物は、健康な被験者に投与された場合、α-TFと比較して、ADP誘発性血小板凝集を減少させるのに有効であった[143]。

禁煙中の健康な被験者を対象に、500 mg γ-TF/日（7日間）の短期投与が血管内皮機能(VEF）に及ぼす影響について、無作為二重盲検プラセボ対照試験で検討した。また、酸化LDLや尿中F2-イソプロスタンは同様の傾向を示さなかったものの、TNF-α、ミエロペルオキシダーゼ(MPO）、マロンジアルデヒド(MDA）レベルが減少し、ビタミンEの効果による血管機能の改善が持続することが証明された[144]。

例えば、Women’s Health Studyでは、600IUのビタミンE（隔日投与）により、健康な女性の心血管死亡率が24%、65歳以上の女性では49%減少することが証明された[145]。

さらに、TTリッチ製品（パーム油抽出物400mg)は、プラセボ対照臨床試験において、健康なボランティアに保護効果を有することが証明され、破傷風トキソイドワクチンチャレンジによって誘導される破傷風トキソイド抗体、IL-4、IFNγの増加、およびIL-6レベルの減少を導いた。同じ種類のTTリッチ製品は、健康な女性被験者のCRPレベルに正の影響を与えた[146 ,147]。

健康な非喫煙男性を含む無作為化単盲検クロスオーバー試験において、糖負荷試験後の内皮機能および酸化ストレスマーカーに対するTF（γ-TF 500 mg、α-TF 60 mg、δ-TF 170 mg、β-TF 9 mg)の効果を検討した。その結果、γ-TFは食後のMDA値の低下と関連し、血管機能に対する酸化ストレス病変を予防する能力を示した。さらに、γ-TFは、高血糖がasymmetric dimethylarginine (ADMA) / arginine ratioに及ぼす影響を軽減することにより、血管機能を改善し、NOのバイオアベイラビリティを改善したが、炎症マーカーに関しては影響が観察されなかった[144 ,148]。

しかし、ビタミンEに関する最初の報告の1つは、この脂溶性分子群が生殖機能の正常な働きに必要であるというもので、当初は「抗不妊因子」として知られていた[149]。数多くの環境及び生活習慣の要因が生殖能力に影響を与える。例えば、汚染物質、喫煙、アルコール／薬物乱用、食事などである。[150 ,151].ビタミンEは、ビタミンC、ビタミンA、セレンなどの他の抗酸化物質とともに、より良い母体および周産期の結果を伴う保護効果をもたらす[152]。血漿α-TFの低値は、感染、貧血及び成長遅延のリスクが高いため、悪い妊娠転帰と関連していた[153]。ビタミンEの血清レベルの低下は、習慣性流産に苦しむ女性で報告された[154]。副作用の可能性や好ましくない妊娠の結果に対する懸念から、サプリメントの摂取は推奨されていなかった。しかし、これらの懸念は杞憂であることが証明された。例えば、14週目から出産までビタミン400IU/日を投与しても、子癇前症の発症に大きな影響はなかった[155]。ビタミンEと生殖に関する健康との関連性については、臨床および前臨床の両報告を含む包括的な見解が以前に発表されている[156]。

6.2.循環器系疾患

ビタミンEと関連する主な病態領域は、長い間、心血管疾患であった。このテーマに関しては、結果はかなり議論の余地があるが、抗酸化ビタミン(CやEなど）が、高コレステロール血症と心臓移植患者の冠動脈および頸動脈の内膜厚の減少を誘発すると述べたいくつかの報告がある[157 、158]。例えば、ビタミンEを豊富に含む食品の摂取は心血管系機能を改善する能力があるとする報告があるが、ビタミンEを補充しても結果は再現されていない[159 ,160]。

メタアナリシス（14試験、対象者597名）のデータでは、ビタミンCとビタミンEの補給は内皮機能の改善をもたらさないことが示され、報告結果の異質性の増大が指摘された[161]。一方、742人の患者を含む27の発表された研究の結果は、ビタミンEの補給が内皮機能の改善と相関することを証明した;血漿ビタミンEレベルと内皮の結果の間に負の相関があり、その効果はTF血漿レベルが20mMより低い患者においてより顕著であった[161]。よく知られた抗酸化作用に加え、前臨床試験との相関から、これらの作用の潜在的なメカニズムには、ビタミンEのeNOSの活性を刺激する能力、したがってNOのバイオアベイラビリティの増加（合成の増加と活性酸素による不活性化の減少）、同様に内皮レベルでの炎症の減少を伴うNF-κBシグナルの阻害が含まれている[162 ,163 ,164 ,165].

二重盲検プラセボ対照試験において、2型糖尿病患者にα-TF 500 mg/日またはα-TF 75 mg/日とγ-TF 110 mg/日の混合物を投与すると、炎症マーカーに影響はなかったものの、血圧の上昇と関連して血漿F2-イソプロスタンの減少を誘発した[166 ,167]。さらに、ビタミンEとビタミンAおよび亜鉛との関連は、2型糖尿病患者の血糖コントロールおよびインスリン分泌を改善した[168]。

別の横断的研究では、異なるグルコース状態を持つ成人582人を対象に、TFのTNF-αへの影響を調査し、非α-TFとTNF-αの強い逆相関が糖尿病前患者で示された;この関係は正常耐糖能者では維持されたが、糖尿病患者では維持されなかった。最初のクラスの患者（糖尿病予備軍）において、炎症状態の軽減は、空腹時血糖値障害(IFG）患者でより強く、耐糖能障害(IGT）またはIFGとIGTの両方を特徴とする被験者では意義が低かった[169]。さらに、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS）の女性68人を含む無作為化二重盲検プラセボ対照試験において、インスリン抵抗性に対するオメガ3脂肪酸と400 IU/日ビタミンEの12週間にわたる関連付けの効果が確認された。その結果、オメガ3脂肪酸とビタミンEの共同補給は、空腹時血糖値に関する効果は観察されなかったものの、インスリン抵抗性の指標、総テストステロン、遊離テストステロンを有意に改善したことが示された[170]。43人のPCOS女性を含む別の無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、内皮機能マーカーに対する400 IU/日ビタミンEの8週間にわたる効果が調査された。その結果、ビタミンEは、体重、アンジオポエチン1(Ang-1)、Ang-1／Ang-2比、VEGFレベルに関して有益な結果を誘導したことが示された[171]。

TFの潜在的な抗炎症メカニズムを調べるために、臨床試験とメタ分析が用いられた。400 IU/日以下の用量では、炎症マーカーに影響を与えないことが判明したが、600～1200 IU/日に増加すると、CRP、IL-6、TNF-αレベルが著しく低下することが判明した[172 ,173 ,174]。33の試験と2102人を含む最近のメタアナリシスでは、ビタミンEの補給がCRPと、高用量（700mg/日以上）でTNF-αレベルを有意に減少させることが明らかになった[5]。ビタミンEビタミンについては、α-TFが低悪性度炎症の改善に最も有益であることが証明された[5]。ビタミンEの摂取は、血清CRP値が3mg/Lを超える確率の低下と関連しており、補給はベースライン値に関係なくその低下につながった[175 ,176 ,177]。さらに、男女に700IU/日のビタミンEを1ヶ月間補給したところ、リポタンパク質中の脂溶性ビタミン濃度が有意に増加した-HDLではビタミンEが3倍、LDL/VLDLでは2倍増加した。この増加は、hsCRPの減少に関連していた[178]。しかし、Millerらは、400IU/日以上の摂取は総死亡率の上昇に寄与する可能性があると結論付けているため、注意が必要である[179]。TFはよく知られた抗酸化物質であるが、文献データでは、ビタミンEの大量摂取は抗酸化作用よりもむしろ抗酸化作用に関連し、この種の摂取は心血管疾患死亡率の上昇と相関している[179]。実験データでは、α-及びγ-TFは用量依存的にHDLに酸化促進効果をもたらすことが示されており、臨床研究でも2型糖尿病患者においてこの酸化促進結果が確認されている[180 ,181 ,182]。

無作為化プラセボ対照二重盲検試験において、メタボリックシンドロームの被験者を対象に、α-TF 800 mg/日、γ-TF 800 mg/日、または両者の併用による6週間の効果が検討された。その結果、2種類のビタミンEを併用することにより、CRP値の低下、酸化ストレスマーカー（尿中ニトロチロシン、過酸化脂質）の低下が誘導されることがわかった[4 ,29]。

血液透析および末期腎臓病患者において、γ-TFリッチ混合物は、血漿CRPおよびIL-6の減少を誘導し、それはまた急性腎臓障害のリスクを減少させた[183 ,184]。さらに、試験的な無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、ステージ3の慢性腎臓病(CKD）患者の腎機能に対する、TTリッチビタミンE製品400 mgの12ヶ月間の補給の効果が調査された。ビタミンEは、血清クレアチニンによって明らかにされる腎機能だけでなく、推定糸球体濾過量も改善した[185]。

6.3.神経変性疾患

ビタミンE摂取の有益な効果は、心血管疾患や代謝性疾患以外にも報告されている。ビタミンEサプリメントを10年以上使用すると、神経変性疾患関連死亡率が低下し、α-およびγ-TFは、認知低下の速度を遅くすることに最も関連していることがわかった[186 ,187 ,188 ,189]。

臨床データでは、アルツハイマー病患者においてα-TFの血漿中濃度が低下していることが示されている[190]。さらに、TTs血漿レベルの増加は、認知機能の改善と関連している[191]。アルツハイマー病患者168名を含む横断的研究において、アルツハイマー病患者の血清総TTsは対照群と比較して有意に減少した（118 vs. 91 mmol cholesterol;p< 0.05)[192]。γ-TFレベルは、β-アミロイド形成の低下、ならびに神経原線維絡まりの生成の低下と臨床的に相関することが判明し、TFの神経細胞保護的役割を示唆した[188 ,189]。ADと診断されていない232名の患者を含むプロスペクティブな研究では、6年間のフォローアップで、血漿中のTTsレベルが高い被験者は、ADの発症リスクが低いことが証明された[193]。140人のフィンランドの高齢者を含む別の前向き研究において、著者らは、ベースライン時にβ-及びγ-TTレベルが高いという特徴を持つ患者は、ADを発症しにくい（8年間の追跡調査）ことを結論付けた;しかしながら、この研究の規模は小さいと考えられた[193]。AddNeuroMed-Projectでは、血漿中のすべてのビタミンE形態とビタミンE損傷のマーカー（α-トコフェリルキノンと5-ニトロ-γ-トコフェロール）と軽度認知障害(MCI）およびADとの相関を評価し、これらの結果を確認した。また、MCIとADの場合、総TFと総ビタミンEが最高三分位にある確率は85%低く、総TTが最高三分位にある確率は最低三分位よりもそれぞれ92%、94%低いことが明らかになった。さらに、ADとMCIの両方は、ビタミンE損傷マーカーの増加と強い相関があった[192]。

例えば、無作為化試験において 2000 IU/日のα-TFがそのような効果を誘発した[194 ,195 ,196]。さらに、ビタミンEを多く含む食品は、神経変性のリスク低下と相関することが見出された;ビタミンEを9mg/日摂取するグループの被験者は、ビタミンEを18.5mg/日摂取するグループに比べ、認知症を発症する可能性が25%高い[197]。ビタミンEのこの種の臨床効果は、その抗酸化機構と相関している。例えば、Cache County Studyでは、抗酸化ビタミン(C 500 mg/日以上およびE 400 IU/日以上）は、AD有病率の低下と相関していることが判明している[198]。TFは、抗酸化機構による神経変性予防効果に加え、アセチルコリンエステラーゼ活性を調節する能力により、有益な効果を発揮するかもしれない。この酵素は、ADにおいて増加しており、前臨床試験では、ビタミンEがドネペジルと同じようにこの酵素を回復させることが示された[199]。

しかし、すべての結果が一致しているわけではない。例えば、769人の患者を含む臨床研究では、プラセボと比較してビタミンE治療（2000IU/日）ではADの進行に関して効果がないことが指摘されている[200]。別の研究では、高齢女性に600IU/日のα-TF酢酸塩を投与しても、認知機能に有益な効果はないことが示された[201]。341人のアルツハイマー病患者において、ビタミンE 2000IU/日、セレギリン、またはその2つの組み合わせのいずれかを投与すると、機能低下が抑制されたが、ビタミンE投与群では総死亡率が増加した[202]。47-84歳の患者135,967人を含むメタアナリシスでは、400IU/日以上のビタミンE投与は死亡率をわずかに上昇させると報告されたが、246,371人を含む別の研究では、5500IU/日までは死亡率に影響を与えないと指摘されている[179 ,203]。

6.4.アンチエイジング効果

また、心血管疾患、神経変性、代謝のアンバランスが老化プロセスに関連している可能性があるため、ビタミンE補給の一般的な抗加齢結果についても調査した。

64名の被験者に74%TTビタミンEサプリメント（160mg/日）またはプラセボを6ヶ月間投与した無作為化二重盲検臨床試験が行われた。ビタミンEによってDNA損傷の総量が減少し、その効果は高齢被験者（50歳以上）のサブグループでより高かった。これらの結果は、ビタミンEの一般的な抗老化効果の可能性を示唆した[191 ,204]。

発表された文献データのレビューでは、これらの化合物の抗老化の可能性を確立するために、ビタミンEの欠乏に関連する潜在的な有害作用が分析された[205]。その結果、α-TFの高摂取及び高血漿レベルは、特に股関節骨折後の骨損失、身体機能の低下又は虚弱の低い発生率と相関することが示された;α-TFの摂取量の減少と骨密度の減少との間には強い関連がある[206 ,207 ,208]。

さらに、ビタミンEが最も高い三分位群の患者は、最も低い三分位群の患者に比べ、虚弱になりにくいことが判明した。これは、おそらくビタミンEが筋線維の酸化的リン酸化を調節する可能性があるためである。ビタミンEが高濃度であるとクレアチンキナーゼの活性が高くなり、骨格筋の修復が促進されるという報告もある[209 ,210]。

6.5.がん関連報告書

ビタミンEと癌の関連性についての研究もまた、TFの抗炎症および酸化ストレス/DNA損傷軽減メカニズムが一見明確な結論を導き出すとしても、異質なものである。例えば、α-TFは実験および前臨床試験において、がんの進行に関与するメカニズムを抑制することが報告されている（表7参照）。また、いくつかの疫学データでは、このビタミンEフォームとがんのリスクとの間に逆相関があることが示されている。一方、大規模な無作為化試験による予防効果は、かなり期待はずれである。驚くべきことに、Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial(SELECT）では、健康な男性に400 IU/日のα-TFを補給すると、前立腺がんのリスクが増加することが実証された[138 ,211 ,212]。

興味深いことに、第I相試験において、膵臓の前がん病変または悪性病変を有する患者において、200から3200mg/日のδ-TFの用量は安全かつ有効（悪性組織のアポトーシスを誘導）であると結論付けられた[12]。

TTはまた、プラセボ対照二重盲検試験において、早期乳癌の女性の5年生存率を評価するために、TTを豊富に含む混合物がタモキシフェンと関連して調べられた。結果は、TT補助剤はタモキシフェン・プラセボ対照に対して乳癌特異的生存率を改善せず、タモキシフェン単独の対照群に対してTT群の乳癌による死亡リスクの減少が記録されていた[213]。

ビタミンEがもたらす効果について、臨床の場で得られた結果は非常に多様であるが、考慮に入れておく必要がある。ほとんどの結果は、実験および前臨床データによって仮定された抗酸化および抗炎症メカニズムに基づいている。ビタミンEが健康な人の酸化還元状態や炎症状態を改善する可能性については、いくつかの臨床試験やメタアナリシスで肯定的な結果が強調されており、喫煙者については興味深い結果が得られている。さらに、糖尿病やメタボリックシンドロームの患者は、ビタミンEを豊富に含む食品の摂取量を増やすことで内皮機能と炎症状態の改善につながるようだ。ただし、これらの結果はTT/TFの補給については再現されておらず、発表された研究によって異なるようだ。興味深いことに、抗炎症作用に関する報告は、ベースラインのビタミンE濃度が低いことを特徴とする患者においてより重要である。α-TFおよびγ-TFは、神経変性との相関において注目すべき効果を示し、ビタミンEを補給した患者においてADの減少を示す臨床データがある。しかし、心臓血管や神経変性のリスクに関して得られた結果から、ビタミンEは加齢に伴う病態を緩和するための興味深い候補であることが示唆されている。

7.展望と結論

ビタミンEは、8種類のビタミンを含み、人体にとって最も重要な脂溶性の抗酸化物質として最もよく知られている。しかし、細胞経路の調節、シグナル伝達、細胞周期や機能に影響を与える遺伝子発現に関する多くの調節作用が報告されている。

TF と TT は、その代謝物(CEHC など）および誘導体（ジスルフィドなど）とともに、無数の細胞経路を調節し、正常細胞と癌細胞の両方で観察される効果を生み出する。これらの化合物は、正常な細胞機能を再確立する方向で、アラキドン酸カスケードの主要酵素(COX-2と5-LOX）および炎症性分子（ケモカイン、インターロイキン、プロスタグランジン）の生成を阻害し、炎症性刺激に対する反応を低下させる。さらに、NF-κBの活性化を抑制し、さらなる抗炎症作用や細胞周期調節作用をもたらすとともに、レドックスおよび非レドックス関連のメカニズムを介して抗酸化防御を調節することができる。これらの試験管内試験、細胞ベースの研究により、δ-TFとγ-TTは、重要な炎症要素を持つ悪性腫瘍や心代謝系疾患の治療に最も期待できるビタミン剤であることが指摘されている。

動物モデルでは、TTs および TFs の投与により、MAPK、PI3K/Akt/mTOR、Jak/STAT、NF-κB などの様々な酵素やシグナル伝達経路の活性が調節され、抗炎症、免疫調節、神経保護、抗増殖、プロアポトーシス、抗血管新生作用などが報告された基盤が作られた。

臨床の場では、ビタミンEの摂取または補給によって観察される保護効果（またはその欠如）は、非常に多様であった。前臨床試験で報告された有益な効果をヒトに外挿する際には注意が必要であるが、TFおよびTTの治療的可能性を無視することはできない。ビタミンEは、健康な人（喫煙者、非喫煙者）、糖尿病患者、メタボリックシンドロームの被験者の酸化還元状態および炎症状態を改善する。しかし、摂取源と摂取量は観察された効果に大きく影響する。ビタミンEを使用する場合、バイオアベイラビリティは、所望の結果を得るための重要な要因であると思われる。臨床的に観察されるビタミンEの抗がん作用には一貫性がなく、悪性腫瘍を促進するものと抗腫瘍性のものの両方が報告されている。しかし、これは異なるデザイン（投与量と投与期間）と悪性腫瘍の大きなばらつきの結果である可能性がある。ビタミンEの神経保護作用は、特に予防やAD治療におけるアジュバントとして、多くの臨床試験で強調されている。

結局のところ、これらの文献は、炎症性または悪性の要素を持つ疾患の予防と治療におけるビタミンEの大きな可能性を指摘しており、ビタミンEは加齢に伴う病態を緩和するための興味深い候補であると言える。

資金調達

この研究は、外部からの資金援助を受けていない。

利益相反

著者は利益相反のないことを宣言している。