ヒトの健康と病気におけるビタミンC

Vitamin C in Human Health and Disease

目次

• 目次
• 1 はじめに.1
  • ビタミンC発見の歴史
  • ビタミンCとは
  • ビタミンCの生化学的性質の簡単な説明
  • コペンハーゲンレポート
  • ビタミンCの抗酸化物質としての役割以外の生物学的活性
  • ナトリウム依存性ビタミンC輸送体（SVCT）
  • ビタミンCの薬物動態推奨一日摂取量（RDA）の科学的背景
  • ビタミンCの推奨一日摂取量(RDA)の科学的背景
  • ビタミンCの摂取方法
  • ビタミンCの有害作用
• 2 心臓血管系
  • 心臓血管系.
  • 心臓
  • 動脈と静脈.
  • 血圧.
  • 動脈硬化性血管疾患
  • アテローム性動脈硬化疾患の病態
  • ビタミンCと一酸化窒素（NO）
  • フレンチパラドックス 動脈硬化の予防に対するビタミンCの潜在的な有益性に関する科学的背景
  • 動脈硬化性血管疾患の予防におけるビタミンCの効果の可能性に関する科学的背景
  • 血管疾患の予防にビタミンCが有効であると考えられる科学的背景
  • ビタミンCと動脈硬化性血管疾患との関係に関する疫学研究のレビュー
  • 血漿ビタミンC濃度と動脈硬化性血管疾患との関係
  • 血管疾患
  • ビタミンCの経口摂取と動脈硬化性疾患との関係
  • 健康増進のための運動による血管の損傷からの保護におけるビタミンCの役割
• 3 癌.
  • 癌発生の原因
  • 癌の治療方法
  • ビタミンCの抗癌効果のレビュー
  • ビタミンCによる腫瘍細胞の殺傷に関与するメカニズム
• 4.免疫システム
  • 非特異的免疫系
  • 特異的な免疫系
  • 自然免疫系と適応免疫系の関連性
  • ビタミンCとBリンパ球
  • ビタミンCとTリンパ球
  • ビタミンCとNK細胞
  • ビタミンCと自然免疫に関与するその他の免疫細胞
• 5 風邪とインフルエンザ
  • 呼吸器系の構造
  • 風邪の病因
  • 風邪やインフルエンザの変化
  • ビタミンCによる風邪の予防
  • ビタミンCのインフルエンザに対する効果を示すin vivo実験
• 6 中枢神経系(CNS)
  • 血液-脳関門.
  • 脈絡叢と上衣細胞層.
  • ビタミンCと脳
  • 神経細胞の発達に対するビタミンCの影響
  • ビタミンCと神経変性疾患
  • 認知症
  • パーキンソン病
  • ハンチントン病
• 7 エイジング
  • 老化の理論
  • 老化とビタミンC
  • 世界の長生き村からのヒント
• 8 ストレス
  • ストレスに対する身体の反応
  • ストレスホルモンの産生におけるビタミンCの役割.
  • ストレスと健康
  • ストレスの利用
  • ビタミンCと病気・死
• 9 消化器系.
  • 胃腸（GI）管
  • 関連する消化器腺
  • 発がん性物質の可能性があるニトロソアミン、ピロリ菌、ビタミンC
  • SVCT1と小腸
  • 大腸とビタミンC
  • ビタミンCと急性膵臓炎
• 10 肝臓 .
  • 肝臓への血液供給システム
  • 肝臓と免疫系
  • ビタミンCと肝臓の病気
• 11 皮膚 .
  • 皮膚の構造
  • 皮膚の機能
  • 皮膚の健康におけるビタミンCの役割
  • 美白効果
  • シワの形成を遅らせる
  • 紫外線からの保護
• 12 目
  • 視覚の機能.
  • 目と酸化ダメージ（日光を含む）とビタミンC
• 13 まとめと結論

風邪に対するビタミンC

韓国では、ここ20年ほど、毎日数グラムのビタミンCを摂取している人が順調に増えており、2017年には約1500万人が毎日メガドースのビタミンCを摂取していると推定されていた。

私が電話やメールで取材した中で最も多かったのは、メガドースのビタミンCを4～5年以上摂取している人が多く、メガドースのビタミンCを摂取していない時には年に1～2回はかかっていた風邪を、2～3年は一度もひかないというケースであった。 12年前、50代半ばの社長に面会を求められ、30年以上も毎年何度も風邪をひいて苦しんでった。その方は、30年以上前から毎年何度も風邪を引き、風邪による肺の合併症で1ヶ月間定期的に病院に入院していた。

私と会ってすぐに、彼はメガドーズのビタミンCを毎日摂取し始めた。それ以来、彼は10年以上、一度も風邪をひいていない。この縦断的な研究は、たった一例ではあるが、風邪に対するビタミンCの効果を推定する上で非常に有意義なものである。

風邪に対するビタミンCの効果について、一部の臨床医が発表した臨床研究では、概ね否定的な結果が示されている。ビタミンCの定期的な摂取は、風邪症状の持続時間を短縮するが、症状の重症度には影響せず、予防としても機能しない（Heimer et al.2009）。ビタミンCの補給が正常な集団における風邪の発症率を低下させなかったことから、日常的に大量のビタミンCを摂取して風邪を予防することは、社会的に合理的に正当化されるものではないと考えられる。

しかし、短時間の激しい運動や寒冷な環境にさらされている人には、正当化できるという証拠がある（Douglas et al.2007）。彼らの結論は、ビタミンCには風邪を治す効果も予防する効果もないが、風邪の期間を短くするというものである。風邪は自己限定的なウイルス性疾患である。治癒のためには、ビタミンCの最適な投与量と適切な投与方法を考慮する必要がある。ビタミンCを経口投与した場合のpharmacoki-netic studyによると、第1章「はじめに」で述べたように、ビタミンCは6時間周期で代謝されるため、6時間ごとにビタミンCを摂取するのが最も望ましいとされている。

実際、ビタミンCを経口投与した場合、末梢血中の濃度は投与後3時間でピークに達し、6時間後には基礎濃度に戻る。しかし、これまでに発表されたビタミンCの効果に関する臨床実験は、ほとんどがビタミンCの単回投与で行われており、また、上記発表論文で使用されたビタミンCの1日投与量は1000mg以下であった。また、風邪は自己限定疾患としての期間が短いため、ビタミンCで風邪が治るのか、予防できるのかを確認できる臨床実験は実際には不可能である。風邪の患者が治療のために病院を訪れると、ウイルスの数が多すぎてどんな強力な薬でもコントロールできず、宿主とウイルスのバランスがウイルス側にシフトして重症化するのが一般的である。

このような風邪の活動期には、どんな薬も上気道で起こる風邪の病気のプロセスを止めることはできない。ビタミンCは、ウイルスの数がそれほど多くなく、宿主の防御システムによって制御可能なウイルス増殖の初期段階を抑制することができるため、メガドースのビタミンCを1日3回摂取する厳格なレジメンを実践すれば、風邪の発症を予防することができる（Furuya et al.2008）。

タミフルは、豚インフルエンザ（H1N1）の予防にも使われている。タミフルの正しい投与方法は、発熱が起きてから48時間以内に服用することである。発熱後48時間以降に服用しても、豚インフルエンザの治療には効果がない。タミフルは、インフルエンザウイルスのヘマグルチニンタンパク質に結合してウイルスの宿主細胞への付着を阻害し、宿主細胞の複製装置を用いたウイルスの複製を失敗させるという作用機序から考えると、タミフルはインフルエンザウイルスの初期増殖を阻害するため、風邪を治すのではなく、風邪を予防することになる。

中枢神経系（CNS）

中枢神経系は，全身を見守る管制塔のようなものである。機能的には、感覚系と運動系から構成されており、通常は両者が協調して適切な機能を果たしている。構造的には、頭蓋内にある脳と、椎間板内にある脊髄からなる。脳は、大脳（前脳)間脳（視床関連構造)脳幹（中脳、橋、延髄)小脳から構成される。脊髄は、頚椎、胸椎、腰椎、仙椎、尾骨に分かれている（図61）。

CNSにはいくつかの異なる種類の細胞がある。脳の領域間で情報を伝達し、CNSで重要な役割を果たす典型的な細胞である神経細胞と、神経細胞よりも小さいが、神経細胞よりも10-50倍高い位置に存在する神経膠細胞がある。神経膠細胞は2つのグループに分けられる。1つは中枢性のもので、CNSの防御に関与するミクログリア細胞、支持機能を果たすアストロサイトとオリゴデンドロサイト、脳室の内面を覆う上衣細胞から構成される。もう一つは末梢のもので、シュワン細胞とサテライト細胞からなる。神経細胞は、他の体細胞に比べてユニークな形態をしている。ニューロンは、細胞体と長い突起で構成されており、その長さは2〜10cmに達するものもある（図62）。

このような形態的なユニークさは、ニューロンがどのように働いているかを反映している。基本的に、CNSは、感覚や運動に関連した何らかの情報をニューロンが伝達するシステムである。したがって、ニューロンの伝達パターンには、通常、2セルのリレーシステムが含まれる。例えば、皮膚からの触覚は、脊髄にあるニューロンの投射線維（末梢感覚神経と呼ばれる）である神経線維を介して、脊髄や脳幹にあるあるニューロン（第一ニューロン）に伝達される。そして、皮膚からの触覚の信号は、脳の大脳にある第2のニューロンの長い投射繊維（トラクトと呼ばれる）に伝達され、これをシナプスと呼ぶ。最終的には、大脳皮質にある第2ニューロンで信号が受け入れられ、解釈される。運動神経の場合は、神経伝達の方法が逆で、脳（大脳）の第1ニューロンで運動信号が開始され、第1ニューロンの投射線維を介して脊髄や脳幹にある第2ニューロンに伝達され、最終的に第2ニューロンの投射線維（末梢運動神経）を介して筋肉の運動終板に伝達される。このような機能的特徴から、神経系は中枢神経系(CNS)と末梢神経系(PNS)に分けられる。中枢神経系は、主に神経細胞の集合領域と管路で構成され、末梢神経系はあらゆる種類の末梢神経を含む（図62）。

一般に、脳は全体重の約2%を占めている。興味深いことに、脳は呼吸器系で吸入される全酸素の約20%を消費し、消化器系で摂取されるD-グルコースの約25%を消費する。体を動かさずに勉強ばかりしていると空腹感を感じやすいのはそのためである。このように、脳は最も活発に酸素フリーラジカルを発生させる器官の一つであり、酸化的損傷から保護するための何らかの装置が必要である。したがって、脳における抗酸化物質の役割を無視することはできない。ビタミンCは水溶性であり、その副産物であるラジカルの毒性が最も低いことから、人体で機能する多くの抗酸化物質の中で、極めて重要な役割を担っていると考えられる。興味深いことに、神経細胞内のビタミンC濃度は、血漿中の濃度（約50μM）に比べて例外的に高い（10mM）。神経細胞と血漿中のビタミンC濃度が200:1という大きな濃度勾配を形成する正確なメカニズムは、まだ完全には解明されていない。ビタミンCの脳内への侵入経路には、血液脳関門を通過するものと、脳室や脊髄の中心管にある上衣細胞層を通過するものがある。血漿中のビタミンCの約98%は、還元型のアスコルビン酸として存在しており、その取り込みは通常、SVCT2のみによって行われている。さらに、脳の毛細血管の内皮細胞は、表面にSVCT2を持たず、グルコーストランスポーター（GLUT）を持っているため、還元型ビタミンCは末梢血から血液脳関門を通って直接神経細胞に入ることができない。酸化型のビタミンCであるデヒドロアスコルビン酸（DHA）だけが、通常は神経細胞の表面に発現しているGLUTを介して神経細胞に取り込まれるのである。還元型ビタミンCが上衣細胞とSVCT2を発現する神経細胞の両方に取り込まれるCSF経路を介したビタミンCの流入経路がもう一つあるとしても、神経細胞と血漿の間にこれほど大きなビタミンCの濃度差があることを説明することは実際には不可能である（図63）。

このような謎めいた現象を解明するためには、ビタミンCが還元型から酸化型へ、またその逆へとリサイクルされることを考慮する必要がある。しかし、このリサイクルが神経細胞質内で何回繰り返されるのかは誰も知らない。このビタミンCのリサイクル理論は、毎日ごく少量のビタミンCを摂取している人でも、神経細胞の細胞質に10 mMという非常に高い濃度のビタミンCが維持されている理由を説明することもできる。これは、ビタミンCが、生きている間に多くの神経細胞で大量に発生する活性酸素に対して抗酸化作用を発揮した後、変性することなくリサイクルされて蓄積されていることを示している。

血液-脳関門

一般に、生体の各組織は、毛細血管を中心とした微小循環系を介して栄養や酸素を供給されており、この微小循環系は、血液中の物質を比較的自由に周囲の細胞や組織に浸透させることができる。毛細血管には4つのタイプがある。タイプ1は、あらゆる筋肉や結合組織、外分泌腺、神経組織に見られる連続した毛細血管、タイプ2は、腎臓、内分泌器官、腸に見られる横隔膜のある柵状の毛細血管、タイプ3は、腎糸球体に見られる横隔膜のない柵状の毛細血管、タイプ4は、主に肝臓、骨髄、脾臓に分布する不連続な洞状の毛細血管である。毛細血管は単層の内皮細胞と、内皮細胞を部分的に取り囲む長い突起を持つ周皮細胞で構成されている。脳組織に分布する毛細血管は1型であり、その壁には内皮細胞と周皮細胞の間の緊密な接合部があり、通常、血清物質の自由な伝染を制限し、一部の選択された物質のみの伝染を可能にしている。したがって、ある種の薬物の脳毛細血管における伝染性は、その投与前に考慮する必要がある。この現象は「血液脳関門」と呼ばれているが、もともとは、静脈内に投与された薬物が脳組織に伝達されない一方で、脳以外の組織には容易に到達するという観察結果から提唱されたものである。血液脳関門の機能にはタイトジャンクションが重要な役割を果たしているが、血液脳関門に貢献している血管を含む連続した層を形成しているアストロサイトの足のような長い突起も、関門の機能を維持するために別の役割を果たしていることが知られている。

脈絡叢と上衣細胞層

脈絡叢は脳脊髄液（CSF）を産生し、脳の周囲に緩衝帯を形成することで、外部からの物理的攻撃から脳実質を保護する。組織学的には、CSFは第3,第4脳室の屋根と側脳室の脈絡裂に沿って位置する脈絡叢で産生され、上衣細胞層が高度に血管化された髄膜（軟膜）と接触して分泌細胞に発達し、脈絡叢を形成している。脈絡叢で作られた髄液は、脳室間を循環し、脳の周囲のくも膜下腔に分布する。脳を保護するアパラチアの一つがメニンクスで、一番外側の層、非常に強い結合組織である硬膜、中間の層、くも膜、一番内側の層、そして実際に脳の表面を密接に覆っている梨状膜から構成されている。くも膜と軟膜の間には、くも膜下腔が形成されている（図64）。

上衣細胞は、脳室と脊髄の中心管を覆っている。上衣細胞の先端面には多数の微絨毛と1本または複数の繊毛がある。基底面はアストロサイトの突起に接しており、アストロサイトの末端足部層を形成している。タニサイトは特殊な上衣細胞で、基底面の突起がアストロサイトの突起の間に伸び、血管の端足を形成する。

ビタミンCと脳

興味深いことに、体内で最もビタミンCの濃度が高い臓器は脳である。ヒトの末梢血中のビタミンCの平均濃度は約40〜60μMである。しかし、神経細胞の細胞質内の濃度は約10mMに達し、ヒト血清濃度の約200倍にもなる（Rice and Russo-Menna 1998; Rice 2000）。さらに、神経細胞が消費する酸素総量の20%を消費するアストロサイトやミクログリア細胞の細胞質内ビタミンC濃度は約1〜2mMであることから、酸素フリーラジカルの発生量は酸素消費量に正比例することから、脳細胞内のビタミンC濃度は酸素消費量と密接に関係していると考えられる（図65）。

神経細胞は特にアスコルビン酸の欠乏に敏感である(Wilson 1997; Hediger 2002)。アルツハイマー病やパーキンソン病の発症に酸化的損傷が重要な役割を果たしていることを考えると、十分な量のビタミンCを継続的かつ定期的に摂取することの重要性は、決して強調しすぎることはない。

興味深いことに、壊血病患者の死因は、脳の致命的な損傷とは関係ないようである。しかし、壊血病は、アスコルビン酸が欠乏してもビタミンCがCNSに熱心に保持されるため、ヒトでは半身不随を伴うことが知られている(Hornig 1975)。

さらに、ビタミンCは、糖尿病患者で頻繁に報告される脳出血や網膜出血の主な原因である、ヒト脳周皮細胞の高グルコース誘発性アポトーシスを防ぐことができる。高グルコース誘導性アポトーシスは、RAGE（receptor for advanced glycation end products）の活性化によるもので、その防止にはビタミンCの抗酸化作用が関与している。しかし、興味深いことに、その防止効果はビタミンC以外の複数の抗酸化物質では真似できないことから、ビタミンCには抗酸化物質としての機能以外にもユニークな機能があると考えられる（May er al)。）

髄液中のビタミンCの濃度は約200-400μMである。前述のように、ビタミンCの脳内への侵入経路には、血液脳関門（BBB）とCSFの2つがある（図63）。ヒトの場合、ビタミンCは摂取した食物からSVCT1を介して空腸上部の狭い範囲で吸収され、末梢血に入る。末梢血中のビタミンCの約98%は還元型のL-アスコルビン酸で、酸化型のデヒドロアスコルビン酸（DHA）はわずか約2%である。SVCTは、還元型ビタミンCだけを輸送することができるが、DHAは輸送できない。血液脳関門を構成する毛細血管の内皮細胞は、その内腔表面にSVCT2を発現していないため、血液中の還元型ビタミンCは血液脳関門を通って脳に入ることができない。しかし、BBBの毛細血管の内皮にはグルコーストランスポーター（GLUT）があり、DHAの輸送を媒介することができるが、L-アスコルビン酸の輸送はできない。一方、SVCT2は脈絡叢の上衣細胞に高発現しており(Angelow er al 2003; Hakvoort er al)。 1998; Spector 1977)、CSFを産生する。SVCT2は神経細胞の表面にも高発現しているため、脳実質内のビタミンCは神経細胞の細胞質に容易に入り込むことができる。このように、ビタミンCがCSFを介して脳に入る第2のルートがあるにもかかわらず、血液と脳細胞の間には例外的に大きな濃度勾配があることについて、いくつかの疑問が残っている。もう一つ考えなければならないのは、ビタミンCが細胞質内でどのようにして容易にリサイクルされるかということである。L-アスコルビン酸は抗酸化作用の後、L-アスコルビルラジカルに変換され、さらにもう1回抗酸化反応を起こして最終的にDHAに変換される。しかし、DHAは通常は最終代謝物まで分解されず、細胞内で還元型グルタチオン（GSH）の働きによりL-アスコルビン酸にリサイクルされる（図66）。しかし、細胞内でビタミンCのリサイクルが何回行われるかは不明であり、また、そのリサイクルがどのように制御されているかも不明である。

現在では、脳内のビタミンC濃度が非常に高いことが広く知られているが、このような巨大な濃度勾配の形成に関わる正確なメカニズムは完全には解明されていない。しかし、興味深いことに、ビタミンCを長期間摂取しない場合、脳のビタミンC濃度は非常にゆっくりと減少するのに対し、血漿や他の組織のビタミンC濃度は急速に減少し、最終的には死に至ることもある（Hughes et al 1971年、Hornig1975）。ビタミンCの長い発見の歴史にもかかわらず、壊血病の正確な死因はまだ調査中である。しかし、ビタミンCが極端に欠乏した死亡例でも神経学的障害が少ないことは明らかであり(Hirschmann and Raugi 1999)、少なくともビタミンCの極端な欠乏による神経学的障害が壊血病の死因ではないことが示唆されている。通常、脳は相当量の酸素を消費するため、大量の酸素フリーラジカルが発生するので、脳に損傷を与えずにラジカルを消散させるために、極めて高濃度のビタミンCが脳内に存在するのはごく自然なことである。特に、脳梗塞のように虚血再灌流障害が発生するような脳の病的状態では、最も劇的で急性の酸化ストレスが発生する。虚血によって脳の細胞内のGSHとアスコルビン酸が枯渇し、続く再灌流によって活性酸素が発生し、これらの2つの抗酸化物質がさらに枯渇し、酸化物質の防御力が低下した部位にまで脳の損傷が拡大することは、一般によく知られている（Rice et al 1995）。よくデザインされた動物実験では、ビタミンCを定期的に補給することで梗塞サイズを最小化できることが示されている（Ranzan et al 1993）。中大脳動脈を閉塞したラットを用いた同様の研究では、高用量のデヒドロアスコルビン酸のみが腹腔内に投与され、還元型のアスコルビン酸は投与されなかったため、梗塞体積、死亡率、神経障害が劇的に減少した。これは、デヒドロアスコルビン酸のみがグルコーストランスポーターによって血液脳関門を越えて迅速に輸送され(Huang er al 2001; Agus er al)。 1997; Mack er al 2006)、グルコーストランスポーターに取り込まれ、アスコルビン酸に還元されることから、脳保護作用を持つビタミンCの形態は酸化型のデヒドロアスコルビン酸であり、還元型のアスコルビン酸ではないことを示している(May and Asard 2004)。また、還元型ビタミンCに脳保護作用がないのは、完全に還元された状態では血液脳関門を通過しないからである(Agus er al)。 1997; Hosoya er al 2004)。この現象の生物化学的な背景には、血液脳関門の内皮細胞がSVCT2を欠いていることがある（Berger他2003,Garcia他2005,Mun他2006）。

脳内の高濃度ビタミンCの重要性を評価するもう一つの理由は、脳梗塞である。虚血によって脳細胞から大量のビタミンCが放出され(Hillered er al)。 1988)、放出されたビタミンCが細胞外のグルタミン酸を除去することで、細胞表面やシナプスのグルタミン酸受容体の活性化による興奮毒性を防ぐことができることが知られているからである(Grunewald 1993; Rebec and Pierce 1994; Yusa 2001).脳卒中による脳障害は、脳内のビタミンC濃度を高く保つことで最小限に抑えることができる。意外なことに、神経細胞やグリアにおけるビタミンCの放出とグルタミン酸の取り込みは密接に関連しており、いくつかのトランスポーターの間でヘテロ交換が行われるメカニズムであると考えられていた（Grunewald 1993; Rebec and Pierce 1994; Yusa 2001）。しかし、その後、いくつかの研究により、2つの物質の実際のヘテロ交換は一方通行であることが明らかになった。グルタミン酸は脳アストロサイトからのアスコルビン酸の流出を増加させるが、細胞内のアスコルビン酸はグルタミン酸の取り込みの増加には影響を与えない（Wilson et al 2000,May et al 2006）。

さらに、高濃度の細胞内ビタミンCがあれば、グルタミン酸による興奮障害時に発生する活性酸素を消すことができると考えられる。小脳顆粒細胞の培養において、ビタミンCがグルタミン酸による細胞の損傷や死を防ぐことができるという報告がいくつかなされている（Ciani et al 1996年、Atlante et al 1997）。神経細胞の興奮毒性を引き起こす別の候補物質がある。N-methyl-D-aspartate(NMDA)受容体の活性化は神経細胞の興奮毒性を誘発するが、幸いなことに、脳細胞内に高濃度で存在するビタミンCによって阻止されることが知られている(MacGregor et al 1996; Majewska et al 1990; Majewska and Bell 1990)。

神経細胞の発達に対するビタミンCの効果

ビタミンCは、酸素の大量消費によって脳内に発生した活性酸素を強力に消去する効果の他に、ペプチドのアミド化、髄鞘形成、カテコールアミン合成などの効果があり、これらの効果に関する研究は古くから続けられてきたものである。2000年に入ってからは、ビタミンCが神経細胞の発達に及ぼす影響を示す学術的な証拠が出てきている。2000年初頭には、ビタミンCが胎児の皮質前駆細胞を神経細胞とアストロサイトに分化させる可能性があることが示された（Lee er al)。） 2006年には、Qiuらが海馬の初代培養細胞を用いた重要な実験結果を報告し、Leeらの発見を確認・発展させた（Qiu er al)。） 最近、我々のチームは、ビタミンCが中枢神経系の発達に重要な役割を果たしている可能性を示す論文を発表した（Kim er al 2015）。我々は、L-グロノ-γ-ラクトンオキシダーゼをコードする遺伝子に変異があるため、ヒトのようにビタミンCを合成することができないビタミンC欠損Gulo(-/-)マウスを利用した。まず、ビタミンC欠乏Gulo(-/-)マウスから生まれた新生児では、死産や脳障害が著しく増加していることが確認された。もしかしたら、これらの発見は、脳内のビタミンC濃度の低下による未解決の酸化ストレスの増加によるものかもしれない（図67）。

具体的には、ビタミンCの欠乏により、脳由来向神経性因子やグリア細胞由来向神経性因子の発現が低下することで、新生児期の小脳の葉状突起の異常を示す小脳の発達障害が観察された（図68）。

さらに、ビタミンC欠乏による運動機能の低下も観察された。Gulo(-/-)マウスの成体小脳では、ビタミンC欠乏により顆粒細胞やプルキンエ細胞が萎縮し、運動機能に障害が生じることが形態学的に証明された（図69）。

以上のことから、妊娠中のビタミンCの欠乏は、小脳の発達において実質内出血や重篤な障害を引き起こす可能性がある。

ビタミンCと神経変性疾患

脳は吸入した酸素の20%、摂取したD-グルコースの25%を消費するため、体内のすべての器官の中で最も強力な酸素フリーラジカルを発生することは明らかである。脳では多くの酸素フリーラジカルが絶え間なく発生しているにもかかわらず、平均的な人は生涯にわたって脳に致命的なダメージを受けることなく生きていることから、脳を保護する何らかのメカニズムが必要であると考えられている。ビタミンCは水溶性の代表的な抗酸化物質であり、大量に摂取しても特異的な毒性はなく、よく知られている。神経細胞の細胞質におけるビタミンCの濃度は10mMに達するが、これはビタミンCに関する深い知識を持たない人や科学者でも、正常な細胞や組織にとっては致命的な高濃度であると考えていた。一方、酸化代謝速度が神経細胞の1/10であるグリア細胞のビタミンC濃度は、わずか1〜2mMである（Hediger 2002; Wilson 1997）。したがって、ビタミンCは、酸素フリーラジカルによる酸化的損傷から脳を守るために特別な役割を果たすべきであると強く示唆されている。

アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患は、その発症メカニズムに活性酸素が深く関わっていることが知られている（Halliwell 2006）。

認知症

認知症とは、精神的な衰えの総称である。一般的には、アルツハイマー型認知症と血管性認知症の2つに分類される。アルツハイマー型認知症が全体の約70%を占め、残りは血管性認知症であると言われている。アルツハイマー型認知症の発症には、酸化的損傷が大きく関与していることが知られている(Montine er al 2002; Pratico 2002)。さらに、十分な食事をしているにもかかわらず、血漿中のビタミンC濃度の低下（Riviere et al 1998）や髄液中のビタミンC濃度の低下（Schippling et al 2000）が報告されている。これらの論文を読むと、脳の健康を含めた正常な健康を維持するためのビタミンCの最適な投与量はどうあるべきかを考え直すことができる。Morrisら(Morris er al)。 1998)やEngelhart et al 2002)も、ビタミンCのサプリメント使用と疾病発生率の低下との間に肯定的な関係があることを報告している。しかし、残念ながら、MorrisらはビタミンCの投与方法を正確に把握しておらず、ほとんどのビタミンC研究者が行っているように、ビタミンCを1日1回だけ使用していた。冒頭で説明したように、彼らはビタミンCを3回、つまり1日6時間ごとに摂取すべきだったのである。幸いなことに、ビタミンCの有益な効果は、1回の投与にもかかわらず実証された。さらに、ビタミンCが脳を酸化的損傷から守るのに有益な効果があることを示唆する実験的証拠がまだいくつかある。Rosales- Corral et al 2003）は、アルツハイマー病の主な病変部位である海馬部位が、ビタミンCの経口投与によって酸化損傷から保護されることを示した。また、アルツハイマー病の原因物質としてよく知られているβ-アミロイドペプチドの注射によって誘発される炎症性サイトカインの放出が減少することも示した。より直接的な証拠として、Huang and May (2006)は、ビタミンCがSH-SY5Y神経芽細胞をβ-アミロイドペプチドによるアポトーシスや死から守ることを示している。その他の面では、中心的なものではないにしても、ビタミンCがアルツハイマー病の管理に有益であるはずだということを裏付ける証拠が追加されている。ビタミンCは、アルツハイマー病の管理に最もよく使用される薬剤であるアセチルコリン-テラーゼ阻害剤として有効であることが報告されている（Dhigra er al 2006）。

パーキンソン病

パーキンソン病は、仮面のような顔つき、安静時の筋肉の特徴的な震え、随意運動の鈍化、祭りばやしのような歩行、特異な姿勢、筋力低下など、いくつかの運動機能障害を特徴とする緩徐に進行する疾患である。神経学的には、ドーパミンニューロンを含む黒質が主な病変部位である中枢神経系におけるドーパミンシグナルの深刻な減少が、この疾患プロセスに関与していることが知られている。また、神経細胞の酸素消費量の割合（20%）と、神経細胞の細胞質におけるビタミンCの濃度（10mM）が非常に高いこととの関係を考えると、酸化ストレスがこの疾患のプロセスにおいて本質的な役割を果たしていると考えられる。残念ながら、ビタミンCを摂取してもパーキンソン病の発症を防ぐことはできないという集団研究の報告がある（Zhang et al 2002）。しかし、この報告書の著者は、ビタミンCに関する深い知識を持っていたわけではなく、研究対象者にごく少量のビタミンCを1日1回摂取させただけであった。私が行ったビタミンCのphar-macokinetic研究では、経口摂取後の血漿中濃度は6時間周期で変化することがわかった（経口投与後3時間でピーク、6時間でベースレベル）。私はすでに、現在のビタミンCの至適投与量（1日60〜100mg）がもはや最適ではないことを批判し、科学的背景に基づいた新たなガイドラインとして、現在のビタミンCの至適投与量の100倍の1日至適投与量を提案した（冒頭部分を参照）。したがって、ビタミンCの摂取とパーキンソン病発症の予防との間に正の関係があることが、この集団研究で推論されていないのは当然である。むしろ、ビタミンCがパーキンソン病患者の管理に有益な効果をもたらすという薬理学的な証拠がいくつか報告されている。永山氏らの薬理学的研究（Nagayama er al 2004）によると、ビタミンCはレボドパのバイオアベイラビリティーを向上させ、ドーパミンに変化させることができるので、レボドパのバイオアベイラビリティーが基準値に達している高齢のパーキンソン病患者の管理に非常に役立つはずである。MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,36-tetrahydropyridine）は、パーキンソン病を実験的に誘発するために動物に使用される有名な化学物質である。MPTPとビタミンCを併用することで、MPTPによる線条体への毒性を約20%軽減することができる（Wagnerら 1986）。

ハンチントン病

ハンチントン病は、変性舞踏病とも呼ばれ、一見協調しているように見えるが、自発的に行われる多種多様な急速で非常に複雑なジャークな動きが絶え間なく発生することを特徴とする疾患である。この疾患の発症には、線条体の神経細胞が酸化ストレスによって損傷を受けることが関係していると考えられている。Rebecらは、この病気の遺伝子を発現させたマウスでは、行動時に線条体のビタミンCの放出に欠陥があることを報告した（Rebec er al 2002）。興味深いことに、この欠陥はビタミンCの注射によって回復しただけでなく、反復運動という行動異常も改善された（Rebec et al 2003）。

 まとめと結論

人間を含むモルモットやプリメイトを除く全ての動物は、自らビタミンCを生産している。

各動物の1日のビタミンC生成量は、ヒトの体重に換算するとミリグラムではなくグラムになる。

自分でビタミンCを合成する動物の尿中には、血中濃度に比べて3〜5倍のビタミンCが含まれているという。

また、腎臓の近位尿細管におけるビタミンCの尿中排泄を制御する高度な装置（SVCT1発現）が存在することから、動物の尿中にビタミンCが存在することは、排泄ではなく、尿中の酸素フリーラジカルを除去することで膀胱粘膜を保護することを目的としていると思われ、一定の生物学的役割を果たしているに違いない。

これらの事実は、これまでの1日の最適摂取量の決定基準を再考する必要があることを示している。

ビタミンCは代表的な抗酸化物質であり、そのラジカルであるアスコルビルラジカルは、抗酸化作用の後に生成されるが、最も毒性が低く、他の抗酸化物質から抗酸化作用の後に生成されるラジカルは、通常、非常に毒性が高い。さらに、ビタミンCは、他の抗酸化物質が抗酸化作用を発揮した後に発生する毒性のあるラジカルを元の抗酸化物質に再生することができるので、他の抗酸化物質だけを摂取するのではなく、ビタミンCを大量に摂取することが望ましいと考えられる。

ビタミンCは、抗酸化作用に加えて、人体で行われる8つの重要な酵素反応の補酵素としても非常に重要な役割を果たしている。創傷治癒プロセス（(1)プロリルおよび(2)リシルヒドロキシラーゼ）、エネルギー代謝における重要な役割（(3)および(4)2つのジオキシゲナーゼ）、ノルエピネフリンの生合成における重要な機能（(5)ドパミン-β-モノオキシゲナーゼ）。コレステロールの代謝（(6)7αモノオキシゲナーゼ）、高血圧の抑制（(7)内皮型一酸化窒素合成酵素）、低酸素状態を認識して対応する能力（(8)酸素依存性プロリルヒドロキシラーゼ）などの重要な役割がある。

ビタミンCは、人体を構成するすべての器官を酸化的損傷から保護するとともに、いくつかの生命現象に関わる反応を促進するという非常に重要な役割を担っており、その結果、動脈内皮の損傷や脂質過酸化を抑制することによる動脈硬化の予防、酸化的損傷からの脳組織の保護（神経細胞内のビタミンCの最高濃度は5〜10mM。免疫強化による直接的または間接的な抗ウイルス機能、虚弱体質の改善によるアンチエイジング機能、免疫調節による肝保護機能、がん細胞を直接死滅させる抗がん機能（5mM以上の高用量ビタミンCは静脈内投与でのみ達成）、またはがん細胞が行う免疫逃避を破壊することでがんの形成を防ぐ抗がん機能（200-500μMの低用量ビタミンCは経口投与で達成）。日光（紫外線）から眼を保護し、白内障の形成や網膜の変性を遅らせる機能、太陽光を皮膚に浴びることで肌の美白やシワの形成を遅らせるなどのアンチエイジング機能、現代人の宿命である長時間のストレスによる身体的・精神的ダメージを軽減する機能、さらには突然死を防ぐ機能などがある。

ヒトにおけるビタミンCの薬物動態学的研究によると、ビタミンCはヒトの末梢血中で6時間のサイクルを持っており、具体的には食事と一緒に経口摂取してから3時間後に血中ビタミンC濃度がピークに達し、その後6時間後には元の基本的な濃度に戻ることが分かっている。

したがって、ビタミンCは3時間ごとに摂取するのが最も望ましいのであるが、実際には不可能である。その代わり、6時間ごとに、実際には毎食摂取することが推奨されている（通常、人は3回の食事をほぼ6時間間隔でとる）。

ビタミンCを食事と一緒（厳密には食事中）に摂るべき理由は、空腹時にビタミンCを摂ると胃が痛くなる可能性があることと、ビタミンCは胃の中で混ざると発がん性物質として知られるニトロソアミンが生成されるのを抑制することの2点である。

ビタミンCは、世界のどんな薬よりも安全な薬である。大量に摂取しても、副作用はほとんどない。ただ、気をつけなければならない副作用として、以前に尿結石になったことがある人は、尿結石になる頻度が高くなることがある。そのような方は、日常生活の中で水をたくさん飲むことを強くお勧めする。

結論として、毎食2000mgのビタミンCを摂取することをお勧めする。最終的には、1日に6000mgのビタミンCを摂取することになる。