Reinhold Vieth 1
Received（受理済み）。1 October 2019/Revised: 16 June 2020/Accepted: 2020年7月14日
要旨
ビタミンD補給の文脈で使用されることを意味する特定の化合物は、しばしば曖昧である。サプリメントという言葉は、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、カルシジオール、カルシトリオールの文脈で使用されてきた。
自然界では、体を育むビタミンDの主役は圧倒的にコレカルシフェロールである。これに対し、エルゴカルシフェロールは主に合成品で安定性が低く、1マイクログラムあたりの投与量はコレカルシフェロールに比べ少ない。カルシドールはコレカルシフェロールの主要な循環代謝物であり、カルシトリオールは腸からのカルシウムの活性輸送をアップレギュレートするホルモンであり、副甲状腺ホルモン分泌を抑制するホルモンである。
栄養に関する政策文書やガイドラインは、カルシジオールとカルシトリオールが栄養素ではないこと、およびそれらの代謝物が食品強化や栄養補助食品に適切でないことは明白であるという事実を伏せている。
エルゴカルシフェロールは保存に安定ではなく、コレカルシフェロールよりも調理や焼成による分解にはるかに弱いことが最近の証拠で示されている。したがって、栄養強化や栄養補給の機能という観点から考慮すべきビタミンDの形態は、コレカルシフェロールだけであると結論づけざるを得ない。
このショートレビューの目的は、コレカルシフェロール、カルシジオール、カルシトリオールを栄養学の観点から考察し、コレカルシフェロールが栄養補助食品や食品強化に関連する唯一のビタミンDの形態であるという事例を提示することである。
「ビタミンD」という用語は、一般的に、25-ヒドロキシビタミンD（カルシジオール）、1,25-ジヒドロキシビタミンD（カルシトリオール）、さらにはビタミンDのセコステロイド（ステロイド環の破壊）構造に基づく他の分子の代わりとして使われているが、そのような使い方は曖昧で誤解を招くため、間違っている[1]。正式な定義に基づけば、コレカルシフェロール（ビタミンD）がビタミンと呼ばれるのが適切であることは明らかである。カルシジオールは不活性で循環している活性ホルモンの前駆体であり、したがって、カルシジオールは「プレホルモン」の定義に合致する（表1）。
「ビタミン」という用語は、Funkによって作られたものである[2]。真のビタミンとは、食事で欠乏すると欠乏症になる可能性のある有機微量栄養素であることが条件である[2,3]。1970年以前は、「ビタミンD」という言葉は、エルゴカルシフェロールとコレカルシフェロール（それぞれビタミンD2とビタミンD3）のみを指していた。ビタミンD2（エルゴカルシフェロール）とその代謝物は通常、循環器系では検出されないため、またエルゴカルシフェロールはコレカルシフェロールと同じ効果を示すことが証明されていないため[4-7]、サプリメントや栄養強化にはコレカルシフェロールのみを使用することが適切であると考えられている。
1970年代初頭、トリチウムまたは炭素14で標識したコレカルシフェロールベースの分子を用いた実験により、循環中のコレカルシフェロールのほとんどが炭素25位で水酸化され、25-ヒドロキシビタミンD（カルシジオール）を形成し、実験動物のカルシウムとコレカルシフェロールが不足すると、1水酸化型、すなわち1,25-ジヒドロキシビタミンD（カルシトリオール）が検知されることがわかった[8]（CALCIETROL: COLUM）。カルシトリオールはコレシフェロールのホルモン活性代謝物であり、コレシフェロールはそれ自体、コレステロールがステロイドホルモンの不活性前駆体であるのと同様に、不活性構造前駆体であることがすぐに明らかにされた。コレカルシフェロールとコレステロールを単純に比較するのは魅力的かもしれない。しかし、ステロイドホルモンの場合、コレステロールの濃度がコルチゾール、エストロゲン、テストステロンなどのステロイドホルモンの産生を決定するわけではない。ステロイドホルモンを生成する反応は、基質がステロイドホルモンを生成する酵素の反応速度に及ぼす影響が「0次」なのである。コレカルシフェロール系の特徴は、基質がその代謝速度を「一次」的に駆動することである[9]。言い換えれば、少なくとも急性期においては、コレカルシフェロール系で前駆体の濃度を2倍にすると、生成物の収量も2倍になる。
図1では、コレカルシフェロール代謝系を、バルブまたは穴の開いた一連のバケツとして表現している。バケツの中の液体のレベルが上がれば、バケツからの流出量も増えるということだ。つまり、コレカルシフェロール、カルシジオール、カルシトリオールの濃度が上昇すると、少なくとも組織内の酵素の量が調整されるまでは、その代謝速度も上昇する（図1のバルブで表現されているように）。
図1コレカルシフェロール代謝の各領域とその制御点
その制御のポイント。血管は代謝コンパートメントを表し、コレカルシフェロールの代謝の段階を表している。各血管の網掛け部分の高さは、図に示された各代謝物の相対的な濃度を表している。この図は、生体内のビタミンD代謝が酵素的ミカエリス定数（Km）以下、すなわち1次反応速度論に従って機能するという概念を示している。
これは、容器から水が流れ出るのに似ている。容器内の水の高さとバルブの調節によって、水の流れが決まるのだ。コレカルシフェロール系での代謝速度は、各段階での前駆体の濃度と、腎臓（図中2）およびパラクリン目的で1-水酸化酵素を保有する特定の末梢組織（図中3）の酵素量に直接関係している。コレシフェロールの供給が低下すると、非エンドクリン・パラクリン経路へのカルシジオールの流れが損なわれる（図中の3の位置で弁の位置を高くして表現）。
これは、カルシウムの恒常性と生命維持に必要であるため、優先順位の高い循環ホルモン、カルシトリオールを作る能力を維持するためのものである。太い矢印が必要な設定値で、循環カルシトリオールは食事性カルシウムが少ないと増え、食事性カルシウムが豊富だと減る。
その設定濃度は、腎臓に存在するカルシトリオール-1-水酸化酵素（太い線で描かれた弁で表現）のレベルで調節され、受動的には、カルシトリオールの増加によってアップレギュレートされてホルモンレベルのバランスをとるカルシトリオール-24-水酸化酵素によって調節されている。
カルシトリオールの循環濃度は、活発に調節されていることが知られている唯一のコレカルシフェロールの代謝物であることに注目することが重要である。腎臓内では、カルシトリオールの設定濃度（大きなブロック矢印で示す）を生成するための腎臓ミトコンドリアレベルのカルシジオール1-水酸化酵素の調節（太線で描いた弁で示す）によって達成され、全身のカルシトリオールに応答する標的組織におけるカルシトリオール24-水酸化酵素のレベルによって決まるように異化によってバランスが保たれている。カルシジオールとカルシトリオールの異化経路の誘導は、組織が生物学的に活性なビタミンD受容体を有することの典型的な徴候である[8]。
これは、一次反応速度論のため、代謝的にユニークなシステムであり、コレカルシフェロール、カルシジオール、およびホルモンであるカルシトリオールの投与量の検討に影響を与える。このシステムは、大量のビタミンDや不安定な血清25(OH)Dの季節的変動に適応するための時間を必要とする[9-11]不適切な投与方法の最も厳しい意味では、コレカルシフェロールの年間または月間パルス投与は、プラセボまたは低用量の対照群よりも、転倒の増加という意味で害と関連してきた[12,13]。私の主張は、血清カルシジオールの変動は避け、50nmol/L以上または75nmol/L以上のいずれの目標値でその値を維持することである。
カルシジオール（25(OH)D）は、1970年代から臨床試験で使用されている[14,15]。この化合物の最初の特許が失効して以来、いくつかのメーカーがカルシジオールを大量に生産してきた。1マイクログラムのカルシジオールと1マイクログラムのコレシフェロールでは、血清25(OH)D反応性が約4倍違うということがよく知られている[16]。この効力の差は、コレカルシフェロールの経口摂取から、組織の貯蔵と回収、カルシジオールを生成するための肝臓代謝まで、複数の段階を経る代謝の固有の非効率性を考慮すれば明らかなものである。また、カルシジオールの効能が大きいことが、単にコレシフェロールを多く使用することよりも優れているという証拠はない。近年、カルシジオールの臨床利用に関する研究が再開されているが[13,17]、これまでの研究によると、カルシジオールの使用について、コレカルシフェロールやエルゴカルシフェロールと比較して、それぞれの血清カルシジオール増加作用を考慮しても、臨床上の優位性は報告されていない[13,14]. カルシジオールは、豚肉、牛肉、鶏肉、魚からコレカルシフェロールとともに付随的に摂取されるマイナーな食事成分であるが、その量は大きく変動し、組織中のコレカルシフェロール含有量よりも少ない[18]。ヒトのコレカルシフェロールの主要な供給源は、圧倒的に太陽光に皮膚をさらすことにあることを考えると、食事によるビタミンDの供給源としてカルシジオールを用いることは、不必要に人工的であるように思われる。さらに、体がコレカルシフェロールを処理する自然な方法は組織での貯蔵であり、いくつかの組織はコレカルシフェロールを利用する25-水酸化酵素を持っているので、[19]、コレカルシフェロールの非肝の25-水酸化の潜在的利益を体から奪う論理的目的はないようである。
カルシトリオールは、ビタミンD抵抗性くる病1型（腎1-水酸化酵素の遺伝的欠損）の患者の治療に初めて使用された[20]。一般に、カルシトリオールは、カルシトリオールの産生能力が著しく制限される程度の腎不全を有する患者のホルモン補充薬として最もよく使用されている[21]。カルシトリオールの使用は、高カルシウム血症を引き起こす大きなリスクを伴うため、非常に慎重な監視が必要である。現在の栄養学的状況では、治療用ホルモン補充薬であるカルシトリオールの使用は、栄養強化または補給のいかなる議論にも属さない。栄養強化や補給に適したものにカルシトリオールを含めることは、コルチゾール、テストステロン、エストロゲンなどのステロイドホルモンを栄養の文脈に含めるのと同じように、何の意味もなさない。表2は、コレカルシフェロールとその主要代謝物の薬理作用をまとめたものである。薬理学の解説として、日光に当たることで1日に摂取できる約250mcgのコレカルシフェロールのうち、最終的にカルシトリオールになるのはわずか1〜2mcgというのは興味深い点である。コレカルシフェロールの大部分は、肝臓での代謝とステロイド側鎖の開裂によりカルシトロ酸を生成して排泄される。十分なビタミンDの補給ができなかった潜水艦の任務中に起こったように、ビタミンDの栄養補給が突然停止した場合、血清カルシジオールは約2カ月の半減期で減少する[22]。この長い半減期は、筋肉や脂肪の貯蔵物から放出されたコレカルシフェロールが循環に再還流し、25-水酸化されることによって維持される[23]。ビタミンDシステムの長い半減期は、太陽由来の紫外線Bが1年の半分を通じて最小となる「ビタミンDの冬」を通じて、皮膚でのビタミンD産生が不可能とならない程度に（あるいは日焼けを維持または獲得するために）血清カルシジオールが比較的小さく20%減少することからも明らかである。ビタミンDの薬理学のまとめから明らかなように、コレカルシフェロールは筋肉や脂肪に広く分布し、そこから徐々に放出されて、長期的なビタミンDの栄養状態の実験的マーカーであるカルシジオールの産生を継続させる長期栄養剤である。
結論
ビタミンDの補給と強化に関する優れたレビューや政策論文は数多くある。それらのどれもが、栄養学的観点からカルシジオールまたはカルシトリオールの使用についての考察を含んでいない[24-28]。本総説の目的は、投与量に関する勧告をさらに詳しく説明することではない。その代わりに、カルシジオールおよびカルシトリオールは栄養強化または補給に適さないことを明確にすることが目的である。このレビューの強い勧告は、先ほど引用した政策文書の明文化されていない特徴、すなわち、栄養強化や補給の栄養機能という観点から考慮すべきビタミンDの形態はコレカルシフェロールだけであるということと一致している。コレカルシフェロールは、パンに焼き付けると非常に安定し、生物学的利用能が高まる[29]。また、調理された食品の成分としても安定で、栄養強化に適しており、ピザに焼き付けるチーズでも十分に生物学的利用が可能である[30]。米国医学研究所は、エルゴカルシフェロールを正式にコレカルシフェロールと同等とみなしているが、エルゴカルシフェロールは比較的不安定であり、最近の証拠では、その不安定性から調理やパン製造のための小麦粉の栄養強化には適さないことが示されている[4,6、7]。
倫理規範の遵守
利害関係著者は、利害関係がないことを宣言する。