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www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9494717/
Trends Mol Med.2022 Oct;28(10):797-799.
2022年9月12日オンライン公開doi:10.1016/j.molmed.2022.07.009
pmcid:pmc9494717
Marco Cosentino1,⁎、Franca Marino1
Trends Mol Med誌28巻800ページの「COVID-19 mRNAワクチンによる副作用：未知を解き明かす」を参照してほしい。
概要
Trougakosらは最近、新型コロナウイルス感染症（COVID-19)mRNAワクチン誘発スパイク（S）タンパク質がワクチン接種後の副作用に果たす役割について議論している[1]。以下、COVID-19ワクチンの有効性と安全性を向上させるために対応が必要な彼らの未解決問題の1つに答え、その答えの可能性とともに追加の質問を提案したいと思う。
スパイクプロテインは、循環器系に漏れ出すのか、どの程度の濃度で、どの程度の期間、漏れるのか？
Trougakosら[1]は、血中および組織中のワクチン誘導スパイクプロテインとその時間経過を測定することの極めて重要性を適切に指摘している。2021年5月、mRNA-1273 COVID-19ワクチンの最初の注射後1日で早くもS1サブユニットが150pg/mlまで、注射後約2週間循環することが報告されるまで、COVID-19 mRNAワクチンの全身バイオアベイラビリティは確かに除外されてきた[2]。S1サブユニットの推定分子量は90-100 kDaであり[3]、したがって1モルは90 000-100 000 gとなり、[2]で報告された150 pg/mlの血漿濃度は1.5 fmol/mlまたは1.5 pMとなる。このような血漿中濃度は、約120 nMと報告されているS1-ACE2受容体の平衡解離定数よりも低い値である[4]。平衡解離定数は、結合したリガンドと標的の複合体が解離して遊離リガンドと標的になる傾向を示すもので、標的の50%を結合するのに必要なリガンド濃度に相当する。S1-ACE2受容体複合体については、今回のように平衡解離定数の10万倍も低い血漿濃度（1.5pM vs 120nM）では、ACE2受容体へのスパイクプロテインの有意な結合はないと思われる。しかし、ワクチン接種後に循環しているスパイクプロテインは内因性産生に由来するため、産生される組織ではその濃度が高くなる可能性が高い。例えば、神経伝達物質であるドーパミンの濃度は、それが生産される脳領域では、組織から流出した結果として生産される血漿と比較して最大1億倍も高い[5]。COVID-19ワクチンで誘発されたスパイクプロテインでも同じことが起こり、最終的にスパイクプロテインがたまたま生産された組織や臓器で毒性濃度になる可能性があるかどうかを調査する必要がある。実際，mRNA-1273 COVID-19ワクチンによる血小板減少症の女性において、ワクチン接種10日後の血漿中Sタンパク濃度は10ng/mlであり[6]，緒方らによる明らかな副作用のないワクチン接種者の報告値より約100倍高く、ワクチンによるSタンパクの過剰生産とACE2などの標的への著しい結合に十分な高濃度になり、結局ワクチン毒性となった可能性を示唆している。
また、ワクチン接種後のSタンパクの内因性産生は長期間にわたって起こる可能性があることを示唆する状況証拠もある。mRNA-1273またはBNT162b2 COVID-19ワクチンの2回目の接種から60日後まで、ワクチンmRNAとスパイクプロテインの両方が腋窩リンパ節で検出されており[7]、少なくとも1つのプレプリントの研究では、mRNAワクチン投与後6カ月超まで、プロテオーム解析によって血液サンプル中のスパイクプロテインを確認したと主張している[8]。ワクチンによるスパイクプロテインの産生がこのような長期間にわたって起こるのであれば、COVID-19 mRNAワクチン後の疑わしい副作用の因果関係を評価するためのもっともらしい時間窓は、適切に拡張されるべきである。
COVID-19 mRNAワクチンとSARS-CoV-2感染のスパイクプロテインの産生量の比較は？
COVID-19では、ほとんどの患者で循環S1サブユニットが検出され、中央値は約50 pg/ml、最大値は約1 ng/mlであった。おそらく、S1の高値と集中治療室入室および挿管までの時間との相関関係からも示唆されるように、重症の被験者ではウイルス抗原が血液中に漏れ出した結果であろう[9]。このレベルは、COVID-19 mRNAワクチン接種後に報告されたレベル（最大150 pg/ml)[2]と同等であり、ワクチンによる血小板減少症で測定されたレベル（10 ng/ml)[6]よりも低い。したがって、重度の感染とワクチン接種によって、結局、Sタンパクの全身量はほぼ同等になる可能性を提起するものである。
感染に関しては、最近の理論計算では、1人の感染者に1-1000億個のSARS-CoV-2ウイルスが発生するとされている[10]。したがって、個々のウイルスは平均24±9個のスパイクプロテイン三量体を発現するため[11]、スパイクプロテイン総量は24×3×1-1000億=72-7200億となる可能性が考えられる。
ワクチンに関しては、COVID-19 mRNAの接種によって産生されるスパイクプロテイン量は、ワクチン注射後の血漿レベルの時間経過から得ることができる[2]。例えば、被験者1のデータ（[2]の補足図2)を見てみよう（詳しい計算方法はBox 1を参照）。
ボックス1
COVID-19 mRNAワクチン接種により産生されたスパイクプロテイン量の算出
ワクチン接種後のSARS-CoV-2 S1タンパク質の総生産量は、被験者#1のデータを用いて推定した（[2]の補足図2)。
0日目-0 pg/ml
5日目-55 pg/ml
7日目-70 pg/ml
9日目-25 pg/ml
14日目-0 pg/ml
次の式を用いてみよう。
Q=AUC×CL
ここで、Qは総量、AUCは血漿レベルの経時的な曲線下面積、CLはS1タンパク質のクリアランスで、S1分子量に基づき[12]から引用し、0.01 ml/minまたは14.4 ml/dayと設定した。
AUCは台形ルールにより算出した。
55ピーグ/ml×5d:2=137.5ピーグ×d/ml
(55pg/ml+70pg/ml)×2d:2=125ピーグ×d/ml
(70pg/ml+25pg/ml)×2d:2=47.5ピーグ×d/ml
25ピーグ/ml×5d:2=62.5ピーグ×d/ml25pg/ml×5d:2=62.5pg×d/ml
したがって、合計で、372.5 pg×d/mL=AUCとなる。
したがって、Q=AUC×CL=372.5 pg×d/mL×14.4 mL/d=5364 pg=5.4 ngとなる。
S1タンパク質1Mは100 000 gなので、5.4 ng=0.9億分子となる。
Alt-textである。ボックス1
0日目-0 pg/ml
5日目-55 pg/ml
7日目-70 pg/ml
9日目-25 pg/ml
14日目-0 pg/ml
総量（Q）となる。
Q=AUC×CL
ここでAUCは、S1タンパク質のクリアランス（CL）がわかっている場合、血漿レベルの時間曲線下面積であるが、残念なことにそうではない。しかし、ペプチドのクリアランスはしばしば分子量に関係し[12]、S1の分子量は90-100 kDaである[4]ので、S1のCLは0.01 ml/minまたは14.4 ml/日と推定され、被験者#1が産生するS1の総量は約5.4 ng、S1タンパク質は9億となり、これはやや低いがCOVID-19での推定生成量の下限に相当する（720億、[10]）。しかし、この比較は、上記のmRNA-1273 COVID-19ワクチン誘発血小板減少症患者[4]で測定された100倍高い血漿レベル（重度の副作用が生じた場合、ワクチン誘発Sタンパクの産生が高くなることを示唆している）を考慮し、また、ウイルス由来のSタンパクのほとんどは気道に留まると考えられ、一方ワクチン誘発Sタンパク産生は内臓や組織で生じる（したがって、より全身的影響を及ぼす立場にある）ことを考慮に入れて検討されなければならない。
まとめと今後の展望
このような考察は、全体として、COVID-19 mRNAワクチンが、ある状況下で、臓器や組織に高濃度の、おそらく毒性量のスパイクプロテインを誘発し、次に循環に漏出する可能性を裏付けている。動物モデルでは、脂質ナノ粒子で運ばれたmRNAは、全身に分布し、肝臓、骨格筋、肺などの臓器で発現することがよく知られている[13]。mRNA製剤によるワクチン接種後の副作用発現リスクの少なくとも一部は、スパイクプロテイン産生が行われる臓器・組織、産生総量、産生時間経過に依存することが示唆される。例えば、異なる組織では、タンパク質合成の効率が大きく異なることは、かなり前に確立されているが、このことがmRNAワクチンの有効性と安全性に関連するかどうか、またどの程度関連するかを評価した人は、今のところいない[13]。したがって、私たちはさらに、投与量の個別化のための合理的な根拠を提供し、脆弱な部位におけるワクチン誘発性スパイクプロテイン産生、過剰なスパイクプロテイン産生、またはその両方による副作用のリスクを持つ被験者を特定するために、スパイクプロテイン産生が起こる臓器と組織、局所タンパク質合成効率の個人間変動など全身性への影響に関してCOVID-19ワクチンの特性を慎重に評価することを推奨する[14]。