ザ・メタアナリシス・フィクサーズ イベルメクチンをめぐる物語

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マシュー・クロフォード

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The Meta-Analytical Fixers: An Ivermectin Tale

roundingtheearth.substack.com/p/the-meta-analytical-fixers-an-ivermectin

クロロキン戦争パートXL

マシュー・クロフォード

7月2日

Merriam-Websterによると

a:誰かが法律を回避したり、政治的な好意を得ることができるように介入する人

b:交渉によって問題や紛争を調整する人

c:チオ硫酸ナトリウム:チオ硫酸ナトリウムの溶液

 

Theresa “Tess” Lawrie(MBBCh、PhD)は、今年2回、医学界に大きな波紋を投げかけた。数週間前、英国バースにあるEvidence-based Medicine Consultancyグループのディレクターである彼女は、英国のイエローカード有害事象報告システム(米国のVAERSデータベースに類似)のデータの要約に基づいて、COVID-19ワクチン接種プログラムを「ヒトへの使用は安全ではない」と認識するよう同僚に促した。これについては、別の記事で紹介する。2つ目は、イベルメクチンがCOVID-19を効果的に予防・治療することを「中程度の確実性」(「高い確実性」から 2021年7月3日編集)で宣言するのに十分なエビデンスがあると結論づけたメタ分析の結果である。

Lawrie氏と彼女が担当したチームが発表したメタアナリシスでは、これまでに行われた約100件の研究(査読付き61件、対照群付き60件、無作為化対照試験31件)の中から、グループが設定した除外基準と品質評定に合致する15件に絞り込まれている。この研究は、すでに発表されているKoryらのメタアナリシスをベースにしているが、Lawrieが世界保健機関のコンサルタントをしていることを考えると、彼女の研究結果は機関にとって無視できないものとなっている。

Lawrieの研究は、大量のワクチン接種政策への直接的な挑戦であることは言うまでもないが、承認された治療法がない限り実施できない緊急使用許可(EUA)政策の下で大規模な人体実験を行うだけで、何十億ドルもの利益を得ている製薬企業の利益にもつながる。イベルメクチンの有効性を報告したメタアナリシスは彼女が初めてではないが、当局が重要だと主張する信憑性のある情報源によるものである。

メタアナリシスは、少なくとも “ルール “に則っている場合には、最高レベルの科学的証拠とみなされる。つまり、WHOもFDAも、COVID-19の予防と治療のために、極めて安価で特許切れのイベルメクチンを承認せず、宣伝もしないということは、信頼に足る証拠がないということになる。Yuani Roman博士らは、Lawrieの結論とは逆のメタアナリシスを行っている。Official Realityの脚本家は、ドラマを盛り上げるタイミングをよく心得ていると思わないか?

Roman博士は共著者の一人Adrian Hernandez氏と結婚しているようである。二人とも、コネチカット大学のHOPES(Health, Outcomes, Policy, and Evidence Synthesis)研究グループで働いているが、この仕事のためにヨーロッパと南米からそれぞれアメリカに移住してきたのである。HOPESでは、メタアナリシスなどの大局的な研究を中心に行っているようである。

パンデミックの期間中、HernandezとRomanは、COVID-19の治療に薬が効かないことを示唆するメタ分析を作成するのに忙しかった。その中には、 ヒドロキシクロロキンのメタ分析も含まれており、その中には、不活性プラシーボを使用した試験、過剰で致死的な投与量の試験、患者の40%近くが試験対象の薬剤を投与された対照群を含む試験、ヒドロキシクロロキンを考え得る限り最も効果的でない方法で試験した多くの後期治療試験などが一貫して含まれている。このメタアナリシスの最初の繰り返しは、明らかに不正なSurgisphere研究がLancet誌に掲載されたわずか5日後に発表された(データポイントの大部分を占めていたため、実質的にはSurgisphere論文の再掲載となった)。HOPESチームには、タイミングを計るコツがあるようである。

さて、HOPESチームの新しいメタアナリシスを検証してみよう。このメタアナリシスは、おそらく公衆衛生の専門家とワクチンフェチの間でイベルメクチンが受け入れられるか否かの分かれ道となるであろう。イベルメクチンを投与された患者の死亡率がグループ化された研究では低かったかどうかではなく(実際に低かった)そのグループ化された研究が「統計的に有意な」結果を示したかどうかに基づいているのである。

結果の欄では、全死亡リスク比が0.37(IVM治療を受けた人の死亡が63%少ないことを意味する)と指摘されているが、信頼区間には1が含まれており、この結果は統計的有意性に達していないことを意味している。このような結果に対しては、「失敗した」ではなく、「期待できそうだが、この結果は(まだ)統計的有意性に達していない」というのが正しい表現である。とはいえ、論文の中にこれほど重要な単純なデータのミスが多く、単純な修正の後、さらには含まれていたかもしれない研究のほとんどを無視しても、実際には統計的有意性に達する結果になっているというのは、ほとんど見たことがない。

Roman(HOPES)論文の導入部は、論文の内容とはまったく関係のない、誤った情報を非難する曖昧な表現で始まっている。これは、この論文に反対する人は、必然的に誤った情報を広めている人に違いないという微妙な表現なのだろうか?それとも、もっと奇妙なことに、世界的な公衆衛生に影響を与える論文を自由に発表してよいという宣言なのだろうか!?同じ段落には、嘆きではなく、再利用医薬品の使用が大きく政治的に取り上げられているという見解がある。これは、情報経済学のゲームをしているということなのであろうか?

次に著者は、COVID-19の治療にイベルメクチンを使用した際のメタ分析の歴史について述べている。非常に初期のメタアナリシスに言及した後、著者はLawrieのメタアナリシスに名前を伏せて漠然と言及し(最終出版物ではなくプレプリントにリンク)さらに匿名のivmmeta.comウェブサイトにも言及している。これは、一見すると非難しているように見える。第一著者としての経験がなく、最も重要な数字を正しい列に整理するほど証拠をよく知らないと思われる研究者にしては、かなり大胆である。このような証拠を熟知している人(科学者のチーム全体)が、結論を完全に覆すようなミスを、プレプリント前に気づかずに犯すことができるかどうか、ご自身で考えてみてほしい。あらら?

HOPESのメタアナリシスでは、掲載された数十件の論文のうち、わずか10件しか掲載されておらず、Lawrieのメタアナリシスで掲載されていた大規模な研究のほとんどが捨てられている。HOPESグループは、治療までの期間に応じて結果を階層化することは適切ではないと考えた。その代わりに、HOPESチームは、重症のCOVID-19患者を対象としたBeltran研究に特別な重み付けをした。この重み付けだけで、統計的有意性があるかないかの違いが出てく(結論では「全死亡率を低下させなかった」という奇妙な表現がなされている)。また、Juncus Validusが上で指摘しているように、重み付けをしていないデータは、補正後に統計的有意性に達する。しかし、HOPESチームの最終論文では、そうではないと宣言している。

しかし、RomanはKroleweickiらによる最近の小規模な研究を含めており、(タイトルに)「概念実証」試験であることを宣言している。はっきり言って、この論文はよくできているが、それだけでは[ある目的のための]高品質な証拠とは言えない。Kroleweicki試験では、参加者が少ないため、通常のメタアナリシスで定義されているような入院や死亡などの重篤な影響はあまり認められなかったが、イベルメクチンの血漿濃度がかなり高い患者の間で、ウイルス量に統計的に有意な差が認められたのである!この結果は有効性を示唆するものであるが、最終的にHOPESチームは、有害事象を調べる小さなグループの研究の一部としてしか使用していない。なぜかその焦点は、9,000人近い患者を対象とした14の研究から選択できる予防の効果を測定することよりも重要ではないようである。著者らは、除外の決定的な理由を述べていないが、実験計画についての会話は、これらの研究がどのような状況にあるかを知った上で行われたので、実際のプロスペクティブ/レトロスペクティブの区別があった。

私が見逃していなければ、Kroleweickiの研究では、薬に対するアドヒアランスレベルも観察していない。これは、「概念実証」以上の目的で行われる研究では必ずと言っていいほど行われることである。

Roman氏、Hernandez氏らは、大規模なイベルメクチンの試験をほとんどすべて破棄したが、コロンビアで行われたLopez氏の試験は含まれていた。これもまた、プロ顔負けの書き出しで、良い証拠の形としては弱いと思われる研究である。これは、人道的研究者が、彼の周りの機構を失敗させてしまった好例かもしれない。この研究では、参加者が試験外で治療を受けることを許可したことで、イベルメクチンの効果を分離できなかったという欠陥がある。また、3週間の試験中にプロトコルが2回変更された。この変更には、プラセボ(観察された物理的特性を含む)や、同一世帯の参加者が参加できるかどうかなどが含まれていた。試験期間中の副作用発現率の変化は、治療法の変更を示唆しているように思える。さらに悪いことに、試験中に薬剤師がイベルメクチンをプラセボと誤表示していることに気づいたのである。この誤表示は、発見されずに再び起こり、誤った結果をもたらしたのではないであろうか?副作用プロファイルを見る限り、そのミスは繰り返されていないように思われるが、それを知ることは非常に困難である。

Lopezの研究には、その欠陥をより深く追求し、結果を再計算した複数の再解析がある。そのうちの1つは科学者のDavid Wisemanによって書かれたもので、多くの混乱した変数の少なくとも一部を補正することを目的としている。Lawrieの研究にもLopezの試験が含まれているが、より多くのデータがあるので、研究の潜在的な欠陥は結果にそれほど影響しない。Lopez試験を削除しても、結果の全体像はそれほど変わらない。しかし、HOPES試験のより大きな問題は、最良の結果が得られた試験のほとんどすべてを除外する一方で、最も好ましくない試験の結果を有効性の全体像に活用する方法を見つけ出したことにあるようである。おそらく、除外された多くの試験には、さらに多くの問題があるのではないであろうか?私が読んだ限りでは(まだ半分も読んでいないが)一般的にすべての試験に問題があるように、いくつかの試験には問題があると思うが、HOPESメタアナリシスの研究とデータの配置は、この研究の中で最も問題のある側面だと思う。

また、両方のメタアナリシスに含まれている研究として、Niaee試験がある。しかし、Niaee試験では、どの群でもイベルメクチンはプラセボ単独との比較試験は行われておらず、著者の言う除外基準を満たすことができない。その代わりに、別の薬(具体的には ヒドロキシクロロキン)との比較試験が行われている。厳密には、Niaee試験には、 ヒドロキシクロロキンとプラセボを投与された30人の患者からなる1つの群が含まれているが( ヒドロキシクロロキン+IVMの群がなかったので、その目的は不明である)HOPESチームは、 ヒドロキシクロロキンを投与された30人の患者と ヒドロキシクロロキン+プラセボを投与された30人の患者を、あたかも誰もがプラセボを摂取したかのように扱っている。 ヒドロキシクロロキンが患者を助けた程度によっては、イベルメクチンに関する結果が弱くなってしまう。このことは、結果が統計的に有意であるLawrie研究ではあまり問題にならない。しかし、HOPESチームの研究では、多くの利用可能なデータが完全に除外されているため、(データプールの22%を占めているにもかかわらず、なぜか41%の重み付けがされている)大きな問題となっている。しかし、最悪のミスは、Roman氏とHernandez氏が使用した入院期間が、対照群の患者が早く退院したという誤った提案で、何の根拠もなく引き出されているように見えることである。

Niaee氏によると、イベルメクチンを投与された患者は、酸素飽和度がより早く正常に戻り、より早く退院したとのことである。結論から言うと 「イベルメクチンを補助的に投与することで、成人COVID-19患者の死亡率、酸素飽和度の低下時間、入院期間が短縮される。その他の臨床パラメータの改善から、安全性に余裕のあるイベルメクチンはCOVID-19に対して高い治療効果を発揮した。」 HOPESメタアナリシスで使われている上記の数字は、私の知る限り、どこからともなく引っ張り出してきたもののようだ。これがNiaee氏の表である。

HOPESチームは、Karamat試験のデータを用いて、イベルメクチンを服用していない患者よりも、イベルメクチンを服用している患者の方が、より速いウイルスクリアランスを達成していないことを示唆している。Karamatチームの結論からすると、それはおかしいと思う。「介入群では、早期のウイルスクリアランスが観察され、副作用は記録されなかった。したがって、イベルメクチンはCOVID-19患者の標準治療に追加できる可能性がある。」

Roman氏らがここで使用している数字は、3日目から7日目までにウイルスクリアランスを達成した各群の患者数である。実際に3日目までにウイルスクリアランスを達成した患者の数は、治療群では17人、対照群ではわずか2人であった。また、7日目までにウイルスクリアランスを達成した患者は、41人中37人(90.2%)であったのに対し、対照群では45人中20人(44.4%)であった。RRは1.22ではなく、2.03になるはずである。それだけでなく、上記のPodder試験の結果は、この試験を完全に誤解している。この測定では、10日目に入院していない患者は除外されており、イベルメクチン群は対照群よりも多かった。これらの修正により、RRは0.97(正しく計算されていない)から 1.23に押し上げられ、この結果は実際には統計的に有意である。

特に、完全に合理的な研究が多数除外されていることを考えると、Beltran研究を含めることは、チェリーピックのように思える。この試験は、COVID-19の末期患者を対象に行われた小規模な試験であり、併存疾患が多く見られた。これは、最適な医療使用の研究ではなく、最悪の状況下での試験とみなされる。比例表現を超えてこの研究に重みを加えるのは、ひどいと思う。

まだまだ書き足らない。この記事はすでに長くなっており、メモ帳には多くの項目が残っている。しかし、この記事を書くために20時間かけて研究を見直した結果、私が言えることは、HOPESチームや彼らのメタアナリシスを評価する材料はまったく見つからなかったということだ。できるだけネガティブなイメージを与えないようにしたいのだが、それは難しい。メタアナリシスはエビデンスを理解せずに行われるものではなく、エビデンスを発表した研究者と異なる形で記述することは、彼らの研究を評価していないことの表れであることを理解していない、不器用な科学者たちなのかもしれない。これは、メタアナリシスをできるだけ早く作成することを仕事としている研究者たちの物語なのかもしれない。これは科学に対する非常に危険なアプローチだと思うが、仕事がそれに依存していることは理解できる。このような人たちは、出版用のデータを扱うべきではないし、ましてや政策決定に影響を与えるような人たちではない。

しかし、これは単なるミスなのだろうか?

Roman/Hernandezのメタアナリシスは、政治的な論争が行われている時期に行われた。彼らの言動は政治的に見える。彼らの研究には誤りが多く、研究を本来の文脈から外し、実際の研究から得られたとは思えない数字を使用し、最も不利な状況下でイベルメクチンを試験した論文を選び、大局から外れた少数のデータに説明のつかない不適切な重み付けをし、統計的有意性に達していない膨大な平均死亡率の減少から「これを使ってはいけない」という結論を導き出している。同時に著者は、掲載した研究と掲載しなかった研究に代表される「証拠の質の低さ」について一貫して不満を述べているが、これらの研究のほとんどは、少なくとも数字を正しく集計できる質の高い科学者によって作成されたものである。そして、ある医学雑誌がこれらの情報を掲載したのは、ちょうどLawrie事件を後押しするタイミングだった。少し考えてみてほしい。

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