低用量ナルトレキソン(LDN)

THE LDN BOOK はじめに 第一章 LDNの歴史と薬理学

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The LDN Bookへの賛辞

私は15年以上にわたりLDNを基礎療法として使用してきた医師として、LDNは私がこれまでに使用してきた中で最も重要かつ成功した薬であると、公平に言うことができる。私はよく、LDNがなければ住宅ローンが払えないと冗談を言う。LDNを使って人生が劇的に改善した人から、多くの新しい患者を紹介してもらっている。私はLDNの知識と経験を持っているが、『LDN Book』からは、知らなかった基礎科学の側面、新しい使用法、そしてLDNの使用が様々な病気の原因についてどのように教えてくれるかなど、多くのことを学ぶことができた。この本は、自己免疫疾患、がん、うつ病、その他多くの疾患を持つ患者にとって素晴らしい本であり、患者を助けることを目標とする医師にとっては必読の書である。

トーマス・コーワン博士(『The Fourfold Path to Healing』の著者、『The Nourishing Traditions Book of Baby & Child Care』の共著者

私がLDNに出会ったのは、数年前に同僚の医師から、MSやクローン病などの自己免疫疾患の患者への効果を調べてみてはどうかと言われたのがきっかけであった。読んだ内容に感銘を受けた私は、この安価な薬剤のさらなる研究のための資金援助を求める請願書を英国政府に提出した。しかし、多くの請願書と同様、進展はなかった。『LDN Book』は、この安全で安価なジェネリック医薬品が、多くの慢性的で障害のある症状をコントロールするのに有効であることを改めて確認する最新の知見を提示しており、保健省の担当者や自己免疫疾患の患者をケアするすべての医師に読んでもらいたいと思っている。英国では、LDNは宙に浮いた状態であったが、今こそ、このような長期にわたる免疫系疾患に苦しむ人々に少なくとも試してみることができる、認められた治療法として受け入れられる時が来たのかもしれない。

クリス・スティール博士(MBE)、開業医、ITV「This Morning」の医療プレゼンター

低用量ナルトレキソン(LDN)は、私の夫でありパートナーでもあるバーナード・ビハリ博士によって発見された。この本は、自己免疫疾患やその他の病気に苦しむ患者が健康と人生を取り戻すことに貢献したビハリ博士の功績を称えて書かれたものである。

ジャクリーン・ヤング(Jacqueline Young)

初版 2016年2月

亡き父へ。

努力すれば何でも達成できると信じてた。父よ、いつも私を支えてくれて、そして今日の私を作ってくれてありがとう

目次

  • The LDN Bookへの賛辞
  • 前書き
  • はじめに
  • 第1章 LDNの歴史と薬理学 by J. Stephen Dickson
  • 第2章 多発性硬化症とループス by Deanna Windham
  • 第3章 炎症性腸疾患 炎症性腸疾患 by Jill P. Smith and Leonard B. Weinstock
  • 第4章 慢性疲労症候群と線維性疾患 慢性疲労症候群と線維筋痛症 Kent Holtorf著
  • 第5章 甲状腺 甲状腺障害 by ケント・ホルトーフ
  • 第6章 レストレスレッグス症候群 レストレスレッグス症候群 by Leonard B. Weinstock and Trisha L. Myers
  • 第7章 うつ病 by Mark Shukhman and Rebecca Shukhman
  • 第8章 自閉症スペクトラム障害 by Brian D. Udell
  • 第9章 癌 がん by Angus G. Dalgleish and Wai M. Liu
  • 謝辞
  • 付録A 会話の開始 by Mark H. Mandel
  • 付録B LDNに関するよくある質問 by Skip Lenz with Julia Schopick
  • 備考
  • 貢献者
  • 編集者について
  • 前書き

LDNリサーチトラストの創設者として、私は世界中の様々な病気や苦悩を抱えた何千人もの人々と接してきた。そして、低用量ナルトレキソン(LDN)がいかに症状を和らげ、より楽しい生活を送れるようになったかを、彼らの証言を通して目の当たりにしてきた。

私自身のLDNストーリーは1969年、13歳の時に腺熱(モノラル)に感染したことから始まった。私は13歳の時に腺熱に感染し、半年間学校を休んでった。その後も、あちこちで神経を圧迫したり、椎間板ヘルニアになったりと、私の人生は健康面での苦難の連続のようであった。

そんな中、1999年12月に母が心臓発作で倒れたことで、私は大きなショックを受けた。私はフルタイムで働き、毎日2時間半かけて通勤し、母と父を訪問して介護し、さらに実家を切り盛りしていた。私は常に疲労していた。

翌年の1月には、ひどいインフルエンザにかかり、2週間ほど仕事を休んだ後、胃腸炎になった。免疫力が低下していたため、回復にはさらに3週間はかかった。さらに、椎間板ヘルニアになり、右足にピンとした痛みを感じるようになった。エネルギーレベルは急速に低下し、対処するのが難しく、常に寝ていなければならなかった。

その年の復活祭の頃、私はこのサイクルを断ち切らなければならないと決心した。仕事を1週間休んで、次女のローラと一緒にポルトガルに行ったが、気分が良くなることを期待していた。不吉なことに、出発の前日、舌の左側が焼けた感じになった。何か食べた記憶がないのに、熱く溶けたチーズを食べたような感じであった。残念なことに、我々のバカンスの太陽はどこにも見当たらなかった。ポルトガルは信じられないほど雨が多く、寒く、風が強く、顔の左側がしびれてヒリヒリするほどであった。

帰国後、開業医に診てもらったところ、首の神経が詰まっているのではないかと言われた。神経科医に診てもらうべきだと言われた。しかし、一番早く予約が取れるのは4ヶ月後であった。軽い脳梗塞なのか、外国の病気なのか、脳腫瘍なのか、多発性硬化症なのか……。私はどの診断に期待すればよいのだろうか。私はただ、薬をもらって帰宅したかった。

その後、数週間で事態は悪化した。頻繁にバランスを崩し、顔の左側、頭、舌、鼻が完全に麻痺し、今ではおなじみのピンとキリの感覚に襲われた。立ち上がろうとすると、気絶するか倒れるかのどちらかであった。日に日に能力が低下しているようで、まずは左耳の聴力が低下していた。頭の痛みと霧はひどく、二重に見えるようになった。1日20時間は寝ていたが、寝ているときは何も感じないのが唯一の救いだった。

医師は3日間のステロイドの点滴を処方してくれたが、何の効果もなかった。ステロイドの影響で顔が膨らみ、自分でもわからなくなってしまった。顔が真っ赤になり、ビーチボールのようになってしまったのである。その後、MRI検査、腰椎穿刺、28項目の血液検査を行った。視神経炎になってしまい、ものすごく痛かったである。この時点で、視力と聴力を失うかもしれないと思われたのである。6週間後、再びステロイドの点滴を受け、少しずつ良くなっていきた。そして、多発性硬化症(MS)と診断された。

それからの1年間は、主にベッドで過ごした。半年に一度、発作(増悪)が起きてた。1回の発作を乗り越えるのに数ヶ月かかり、また次の発作が起こるという繰り返しであった。今ではバランスが取れず、「家具歩き」をしている。また、めまいにも悩まされ、急に頭を回すとすべてが回ってしまう。私は何もないところでつまずき、足は輪ゴムのようになってしまった。何もないところでつまずいたり、足が輪ゴムのようになったりして、ほとんどの場合、床に伏せてしまった。

頭が痛くて吐き気を催すこともあった。痛みは頭の中を転々とするので、医師は私の言うことを信じてくれないように感じた。強い鎮痛剤を処方され、痛みが完全になくなるわけではなく、少なくとも耐えられる程度にはなったが、激しい吐き気に襲われることもあった。

英語は第二言語のようになった。かつては簡単に思えた言葉も、今では失われてしまった。私の文章は混乱しており、無意味なものになってた。正しい言葉を選んで並べるためには、非常にゆっくりと話さなければならず、まるで脳卒中にでもなったかのようになってしまった。自分では意味のある言葉を話していると思っていても、他の人にはただの混乱した言葉にしか聞こえなかった。

一番ひどかったのは、膀胱と腸のコントロールができなくなったときである。くしゃみに似ているとしか言いようがない。自分でコントロールできないので、感覚が来るとすぐに起きてしまうのである。家から出ることもできなくなった。車椅子を使うことが多くなり、電動スクーターも購入した。トイレとベッドは私の親友になった。

2003年9月、長女のサラが結婚したが、私は式に出席できるかどうか疑問だった。シャワーを浴びて服を着ても、体力が残っておらず、ベッドに戻ることしかできなかった。苦労して何とかたどり着いたものの、すぐに帰宅してしまい、家族全員に迷惑をかけてしまった。10月に入ると、私はボロボロになり、いつも病院で泌尿器科、婦人科、胃腸科の医師に診てもらってた。月末、神経内科医は、私がMSの再発・寛解型から二次進行型に「進行した」と考えていると言った。彼は机の上に身を乗り出して私の手を握った後、ドアを開けて「これ以上、できることはない」と言った。私はとても孤独で怖くなった。

最後にたどり着いたのは、いつものように医師が痛み止めを届けに来てくれた後であった。他の人から何度も見られていた彼の無力な目に、私は極端な決断を下すことになった。私の手には錠剤と先生が残してくれた水の入ったコップがあり、夫は仕事中であった。家族はいずれ理解してくれるだろう、私がいなくても生活はできるだろうと思ってた。私はもう何もできない、ダメな人間なんだと思ってた。15歳の娘が私を見つけてくれたと思うと、そんなことをしてはいけないと思った。しかし、もし私がこの世界に残るのであれば、何か違うことをしなければ生き返ることはできないと思った。

何度もトイレに行く合間に、私はコンピューターを使って、他の人たちがどのようにMSとうまく付き合っているかを調べた。こんなに苦しんでいるのは自分だけではないはずだ。私だけが特別な存在であるはずがないのである。私はLDNについて多くのことを読み、それを服用している人たちと話をした。私はまた別の薬を飲むことに不安を感じてたが、体験談を語ってくれた人たちは、「何の役にも立たないのなら、何の害にもならないだろう」と穏やかに話してくれた。処方されたレビフとプロビジルの服用をやめ、特別な食事とビタミンやサプリメントの摂取を始めた。一般開業医にLDNについて相談したが、外科医のパートナーと話した結果、私には処方できないと言われた。しかし、LDNを処方してくれる医師が見つかった場合、彼女は私をモニターすることに同意してくれた。

12月初旬、ボブ・ローレンス博士の紹介でLDNを開始したが、その結果は驚くべきものであった。わずか3週間で、私が長い間抱えていたひどい霧がようやく晴れ、肝臓の検査結果も正常に戻った。私の脳は、古くて調子の悪いテレビのように感じてたが、もうそんなことはない。私は再び明確に考えることができるようになり、まとまった会話ができるようになった。15歳の娘に食事、着替え、入浴をさせていたのが、娘に頼まれてオレンジジュースを飲ませることができるようになったのだ。世話をする役割が、ようやく本来の位置に戻ってきたのだ。それから1年半の間、私は改善を続けた。2004年のクリスマスには、私は完全に機能を取り戻し、肝臓のテストも正常に戻っていた。自分らしくなったのだ。そう、MSの「私」だけど、それはどうでもいいことだった。

さて、私は自分が幸運であると考えるべきか、それとも自分の経験を他の人に伝えるべきかを決めなければならなかった。もちろん、私はLDNのことを他の人に知ってもらうことを選び、LDNリサーチトラストの創設者となった。これは私がこれまでに行った中で最もエキサイティングなことである。体力と気力を取り戻した私は、週に何時間もトラストに専念し、LDNを処方してもらうための手助けをしたり、臨床試験を行うための資金や意識を高めたりしている。

LDNリサーチトラストは、ボランティアのみで運営されている慈善団体である。我々の唯一の収入源は、LDNのユーザーから毎日届く、人生を取り戻したという素晴らしい成功談である。現在、このチャリティーには1万9,000人以上のメンバーがいて、1万2,000人以上のサポーターが世界中からFacebookに集まっている(本誌発表時)。私の日々の仕事は、患者や医療関係者から寄せられる情報やアドバイスを求める多数のEメールや電話に対応することである。また、LDNユーザーの体験談や、専門家によるLDNの使用に関する記事を掲載したニュースレターを隔月で作成し、購読者にお届けしている。私は、世界中の何千人ものLDNを処方する医師や薬剤師と連絡を取り合っており、その数は毎週増えている。

さらに、私はLDNに関する数多くのカンファレンスを開催してきた。イギリスで1回、アメリカで2回開催し、次回は2016年2月にフロリダ州オーランドで400人の参加者を見込んで開催する。このカンファレンスは世界中にライブストリーミングされる。

また、私はVimeoチャンネルのために400本以上のビデオを作成した。ここでは、LDNを処方する医師、研究者、薬剤師、そして多くの症状でLDNを使用している人々のインタビューを聞くことができる。これらのビデオは、ユーザーやユーザー予備軍だけでなく、医師、看護師、薬剤師、その他の臨床家にとっても非常に有益なものである。

最後に、LDNリサーチトラストを通じて、LDNに関する意識と知識を高めることを目的とした多くのプロジェクトに関わってきた。その中には、LDNヘルストラッカーアプリの作成と開発(私の要求に沿ってアプリを作成するためにデザイナーとの共同作業が必要であった)、2015年6月に放映されたLDNに関するドキュメンタリー番組の制作のための資金調達と組織化、ジャレッド・ヤンガー博士が主導する今後のMS/LDN試験のための資金調達などがある。

この11年間、何度もLDNに関する本の執筆を依頼されたが、”本の執筆について何を知っているんだ!”と思ってた。特に、娘のレベッカの協力を得て、本書のLDNとうつ病の章を執筆したマーク・シュクマン博士からは、”では、いつこのLDNの本を書くんですか?”と何度も聞かれた。言うまでもなく、『LDN Book』の執筆は、私にとって最も興味深い挑戦の一つであり、シュクマン博士も喜んで参加してくれた。私は、ビートルズが言ったように、”友人の助けを借りて “何とかやってきた。

過去にも素晴らしいLDNの本がいくつかあったが、それらの本が出版された後に起こった最新の研究、試験、調査によって、この本に含まれている豊富で最新の情報は、医療関係者だけでなく、この薬についてもっと知りたいと思っている私のような人々にとっても有益なものになると感じた。

LDNの二重盲検法によるプラセボ対照試験がもっと行われるべきだ。この本は、LDNが役立つ可能性のある180以上の症状(その数は年々増えている)に苦しんでいる世界中の何百万人もの病人に大きな利益をもたらすであろう更なる研究のために、人々の意識を高め、願わくば人々に寛大な寄付をしてもらうための方法を提示している。

私の場合、LDNのおかげで人生を取り戻し、将来への希望も持てるようになった。私はLDNを12年以上使用している。私は進行性の病気を患っているが、自信を持って言えるのは、進行の兆候が見られないということである。頭はスッキリしているし、エネルギーレベルも上がり、筋力も増している。

LDNは奇跡の薬ではないし、必ずしも誰にでも効くわけではないが、試してみる価値はあると思う。もし他の人が、私のように深くて暗い場所にいて、自分には続けていく力がないと感じているなら、前進する方法があるかもしれないことを知ってもらいたいと思う。この本が一人でも多くの人の人生を良い方向に変えることができれば、私は成功だと思う。人生は生きるためにあるのであって、生き延びるためにあるのではない

リンダ・エルセグッド

LDNリサーチトラスト設立者

はじめに

私が医者になろうと決心した正確な瞬間は覚えていない(現在、私は長年にわたり一般内科を診療しており、過去10年間は自分の単独診療所を持ってた)。いとこによると、それは母のアイデアだったそうである。父方の祖父が内科医だったので、母はその家系を継ぐのがいいと思ったのかもしれない。とはいえ、小学1年生のときに、真新しい黒光りする聴診器をプレゼントされた。本当に使えるので、とても興奮したのを覚えている。私は、誰の心の声でも聞くことができた。また、なぜ医者になりたいのか、初めて作文を書いたことも覚えている。私の理由は単純であった。理由は単純で、人を助けたかったからである。しかし、この数年間、私は何度も医学から遠ざかろうと考えた。実際、LDN(Low dose Naltrexone)の存在を知るまでは、もうダメだと思ってた。

私が医学部に在籍していたとき、ほとんどの人が人を助けたいと思っていたことを知った。しかし、小論文では「何があっても、その理由を書いてはいけない」と言われた。それはあまりにもありふれた答えで、感情が強すぎて理由が足りないことを示していた。我々は、患者のことを考えて、勉強したり、不思議なことを覚えたりして、もしも珍しい病気の患者がいたら、どうすればいいのかを考えてた。しかし、開業して数年が経過した頃、私の毎日は、保険の書類作成、電話、カルテの確認、そして、毎日日没後に完成する未完成の経過報告書の山で埋め尽くされていた。患者と接する時間よりも、パソコンに向かう時間の方が長いのである。

それでも、もし自分が誰かの人生に貢献していたり、本当に患者が良くなる手助けをしていると思えば、すべてに価値があったと言えるであろう。しかし、そうではなかった。私のスケジュールは、慢性疾患を患い、決して良くならない患者でいっぱいであった。来院するたびに薬を増やさなければならない。数値が良くなることもなく、病気が良くなることもなく、気分が良くなることもなかった。最初から私のところに来ている患者の中には、このことについて異議を唱える人もいるであろうが、これは事実である。

それが変わったのは、LDNに出会ってからである。最初はとても疑ってた。70歳の患者であるマーラさんが、インターネットでLDNのことをすべて知ってしまったので、私は最初の処方箋を書いた(医師は一般的に、インターネットから印刷した情報を持ち込む患者を怖がる。彼らは、たまたま家族に看護師がいる患者の次に怖がる)。マーラの症状が改善したとき、面白いとは思ったが、事務処理に追われてLDNを深く掘り下げることはできなかった。多発性硬化症(MS)の代替医療として使われていることは知ってたが、当時、私の患者にその病気の人はいなかった。

それから数年後、私はクリスチャンに出会った。32歳の彼は、私が担当した男性患者の中で最年少の難病患者であった。「ジル先生、LDNについて調べてみたんであるが、自分の症状に試してみたいんです」と彼は言った。クリスチャンには、複視を呈する視神経炎の症状があった。脳のMRIと脊髄穿刺の結果は、どちらもMSと一致していた。この複視のエピソードは1回だけだったので、彼の診断はまだMSとは呼ばれておらず、代わりにclinically isolated syndromeと呼ばれてた。この症状はMSになる可能性が高く、神経眼科医は積極的な免疫抑制剤の投与を勧めた。

「リスクは理解しているし、受け入れたいと思っている。私の症状はすでにほとんどなくなっているし、免疫抑制剤を使う前に、まずLDNを試してみたいのです」と彼は言った。この考えには複雑な思いがあった。私は彼の専門医を知っており、彼の足を踏み入れたくはなかった。さらに、私は神経科医ではなく、当時はMSの治療経験も全くなかったので、患者に指摘した。しかし、私は患者の選択を大いに支持しており、従来の治療を拒否するという彼の選択を喜んで支持した。私は、リスク、禁忌、代替手段のすべてを話し合ったことを、彼のカルテに丁寧に記録した。

私はクリスチャンを非常に注意深くフォローし、頻繁に診察し、彼のケースに関するすべてを可能な限り完全に記録した。私は、他の臨床家が処方している方法と全く同じようにLDNを処方した。クリスチャンの症状は治療開始から約5カ月で改善し、MRIの結果も検査のたびに少しずつ改善していきた。驚くべきことに、治療開始から2年が経過した時点で、彼の脳のMRIは正常と判定された。もはや病気の兆候はまったく見られなかったのである。

私は伝統的なアロパシー医学を学んできたので、これがいわゆる逸話的なケースであることは十分承知していた。この結果は、治療とは全く関係のない偶然のものである可能性もあった。しかし、1年後、彼がまだ無症状だった頃、私はついにLDNへの好奇心に駆られた。そこで、LDNについて調べてみた。その結果、非常に興味深い発見があり、私のLDNに対する考え方が大きく変わった。私は医学教育を受けていたので、二重盲検法、プラセボ対照、無作為化試験を行った従来の治療法でなければ、それは正当な治療法ではないと考えてた。しかし、それは間違いだったのである。

LDNのことを知ったとき、私はバーナード・ビハリ博士が誰なのか、彼がどれほど素晴らしい資格を持っているのかを知らなかった。LDNの生化学に関する情報がどれだけあるのか知らなかったのであるが、細胞内の経路が受容体にまで及んでいることがわかった。調べてみると、小規模な研究や症例報告がすでに発表されていることも知らなかった。

LDNを本格的に検討し始めた年に、LDN Research Trustがラスベガスで開催したカンファレンスに参加した。多くの講演者がLDNを使用した体験談を語り、興味深いケーススタディが発表されるのを目の当たりにして、とても興味深く感じた。多くの医師は、私が開業してからずっとLDNを処方し続けてた。しかし、一日中、ある疑問が頭を離れなかった。もしLDNが正当に成功した治療法であるならば、これらの医師たちは皆、研究結果を論文にまとめて発表するべきだと思ったのである。その答えがわかったのは、会場にいた最年長の医師との会話の中でのことであった。

彼らも私と同じように忙しいのだ。ただ違うのは、彼らは患者の治療に忙しいということである。症例報告書を書いたり、試験をしたりしている暇はないのだ。この時、私の医療に対する考え方が大きく変わったことを実感した。私が望んでいたのは、コンピュータールームから出て、診察室に戻ることであった。私は人の役に立ちたいのである。

オフィスに戻ると、LDNを処方することへの安心感がかなり高まってた。私は、もっと多くの人にLDNのことを伝えなければならないと考えた。私は質問と回答の形式で患者情報ページを作成した。LDNの治療に適していると思われる患者を見かけたら、治療法について話し、情報を提供した。すると、多くの患者が興味を示してくれた。

現在、100人以上の患者がLDNを服用している。その結果は、プラシーボ効果をはるかに超えるものであった。私は一般内科を診療しているため、さまざまな病気を診ており、その多くは慢性的なものである。そのため、多くの臨床現場でLDNを試し、その反応を観察する機会があった。

関節リウマチ、乾癬性関節炎、ループス、強直性脊椎炎などの自己免疫性関節疾患にLDNを使用している。また、炎症性腸疾患、セリアック病、過敏性腸症候群などにも使用している。また、線維筋痛症、神経因性疼痛、慢性局所疼痛症候群、変形性関節症などの慢性疼痛症候群にも使用している。また、疲労、喘息、アレルギー、皮膚炎などの疾患にも効果があった。これらの病気は、表面的にはそれぞれ違って見えるが、根本的な問題は同じである。ほとんどの慢性疾患には、炎症や免疫系の機能障害の要素がある。LDNは問題の根本に働きかけ、核心的な問題に対処することで、結果的に臨床症候群を改善する。

ステージ1の前立腺がんの患者がいるが、私の診察を受ける前は、期待的な管理のみで治療を行ってた(ウォッチフルウェイティングとも呼ばれる)。LDNを開始したところ、PSA(前立腺がん腫瘍マーカー)が2ヵ月で20%以上低下した。半年後には再び低下しており、現在も監視を続けている。

私は、LDNを服用しているすべての患者の診断と経過を詳細に記録し、コンピュータ上のスプレッドシートに保存している。非常に保守的な数字であるが、LDNを試した患者のうち、少なくとも70%が臨床反応を示している。副作用のために早期に中止した患者を除くと、その数は80%以上になる。また、臨床的な反応があった患者のうち、「かなり改善した」(1~5段階評価でレベル5)と評価した人の割合は約30%である。

全員が劇的な効果を得られるわけではないが、多くの方が効果を得ている。私の患者の中には、治療開始からわずか数ヶ月で症状が出なくなった人もいる。慢性痛の患者の中には、最初の1ヶ月で痛みがなくなった人もいる。このような反応を目の当たりにできることに、私は毎日感謝している。私にLDNを紹介してくれた最初の患者に感謝している。私は、私の前にいたすべての先駆的な医師に感謝しており、彼らの会社で私の話をすることができて、とても謙虚になっている。

最初に聴診器を手にしたときから、私の人生は大きく変わった。医療から離れたいと思っていた頃とはずいぶん変わった。私は希望を取り戻し、再び医師であることが好きになった。私の願いは、他の医師にも人生や仕事を再構築してもらいたいということである。より多くの患者にLDNを知ってもらい、効果があるなら試してもらいたい。リンダ・エルセグッドとLDNリサーチ・トラストのおかげで、この本はそのための重要な一歩となった。

以下のページでは、さまざまな専門家が、低用量ナルトレキソンがそれぞれの専門分野でどのような変化をもたらしたかを語っている。LDNの開発、薬理学、臨床試験、様々な疾患に対する有効性、そして現在進行中の研究分野に関する情報が紹介されている。我々の願いは、臨床家を教育し、LDNによる治療を安心して実践するために必要な情報やツールを提供することである。また、多くの患者にもこの情報に興味を持っていただき、この本が患者と臨床家の間のコミュニケーションのきっかけとなり、治癒という共通の目標に向かって共に歩んでいけることを期待している。

ジル・コッテル医学博士

パウエイ統合医療センター メディカルディレクター(カリフォルニア州パウエイ

1 LDNの歴史と薬理学

J. Stephen Dickson, BSC (HONS), MRPharmS

Naltrexoneは、1940年代に初めて正式に理論化された比較的新しいクラスの医薬品である、アヘン拮抗薬と呼ばれるクラスに属する。アヘン拮抗薬を含む拮抗薬は、他の薬物や天然のホルモン、カテコールアミン、ペプチド、神経伝達物質などの生理的活性を阻害する。

拮抗薬の中で最初に開発されたのは、1964年にジェームズ・W・ブラック卿が発見したβ遮断薬である。プロプラノロールに代表されるβ遮断薬は、アドレナリンを遮断する薬で、人間の「闘争・逃走」反応を制御するために使用される。プロプラノロールの発見は、20世紀における薬理学への最も重要な貢献として広く知られている1。

内因性の生物学的メカニズムを臨床的に適切な方法で修正できることは、医学にとって非常に重要であり、1988年、ブラック卿にノーベル医学賞を授与することが決定された。その理由は、アンタゴニストを開発しただけでなく、受容体部位(この場合はアドレナリン受容体)を遮断することで、高血圧、狭心症、心不全などの衰弱した症状の治療に利用できることを示した彼の研究にある。今日まで、β遮断薬は心臓病患者の治療の柱となっており、開発以来、世界中で何百万人もの死を防いでおり、これまでに作られた薬剤の中で最も成功したクラスの一つである2。

アヘンケシ(Papaver somniferum)を原料とする鎮痛剤は何千年も前から存在しており、約3千年前に書かれたホメロスの『オデュッセイア』にもその記述がある。彼女はやがて、すべての痛みと怒りを鎮め、すべての悲しみを忘れさせる薬を、彼らが飲んでいたワインに混ぜた」3。 「紀元前300年のTheophrastusと紀元後60年のDiskouridesは、問題のワインは実際にはヘンベインという植物の抽出物であると主張したが、ヘンベインにはいくつかの活性トロパンアルカロイド(特にスコポラミン、ヒオシン、アトロピン。しかし、これは現代では反論されており、薬理学者のSchmiedeberg(1918年)とLewin(1931年)は、『オデュッセイア』の中でヘレナが飲んでいたのはケシの抽出物から作られていたという説得力のある説を唱えている。 4

考古学者たちは、ケシから作られた鎮痛剤についての多くの記述を発見している。6,000年前のシュメール文書や2,000年前のエジプトのヒエログリフには、「ギル」と呼ばれる似たような記号が含まれている。ギルは現代語に翻訳すると「喜び」を意味するが、その絵文字は紛れもなくアヘンのケシである「フルギル」に由来している5。

歴史上、様々な病気にアヘンが使われていたことを裏付ける文献は数多くある。紀元前1500年頃の「エバース・パピルス」には、「子供の過剰な泣き声を防ぐ」ための特定の治療法が推奨されており、その作り方も記載されている。「スペンという植物の粒に、壁についたハエの排泄物を加えてパルプ状にし、ふるいにかけたものを4日続けて投与する。そうすれば、すぐに泣き止むだろう」6。

グレコローマンがアヘンに魅了されていたことは、多くの歴史的記録から明らかである。古代ギリシャのヒポクラテス(紀元前460年)は、アヘンのケシの実などの薬草を使って多くの治療を行っている7。8 AD500年頃に始まったローマ帝国の衰退は、多くの交易路を奪い、その後数百年の間、アヘンケシに関する知識はアラブ世界に後退したと考えられる。

アラブでは古代から継続してアヘンケシが栽培されていた。栽培の記録は、多くの場合、現在のイラク(以前のシュメール)を指しており、ローマ帝国後のアヘンケシとその抽出物の貿易網は、AD800年にインドと中国に始まり、AD1500年にはさらに現在のヨーロッパにまで及んでいたことがよくわかる9。10 AD1500年以降、薬用・娯楽用を問わず、アヘンが広く一般に使用されていたことを示す写本が、歴史的記録に頻繁に登場するようになる11。近代医学の父とも呼ばれるスイス人医師パラケルススは、1527年にアヘンケシのアルコール抽出物(ラウダナム)を初めて規格化した12。この規格化されたラウダナムは現代に至るまで使用されており、1680年にはイギリスで初めてブランド化されたラウダナムが登場している13。

Naltrexoneを開発する上で非常に重要なことは、アヘンの抽出物を使用すると、中毒になったり、過剰摂取により死亡することがよく知られていたということである。外科医は日常的に痛みを和らげたり手術をしたりするためにアヘンエキスを使用していたが、薬に含まれるアヘンの強さが予測できなかったため、手術中の過剰摂取による死亡事故が頻発していた。アヘンに浸したスポンジを手術中に局所的に使用することは、大量のアヘンを経口投与するよりも安全だと考えられ、近世まで一般的に行われていたが、吸収されないために効果がなかったり14、効果がありすぎて合併症を引き起こしたりすることが多かった15。

化学という近代科学が十分に発達し、分留や有効成分の抽出・同定が可能になったのは、ジョージ王朝時代(1740~1830年)になってからである。ドイツの薬剤師フリードリッヒ・セルターナーは、1806年にパパベリンという抽出物からアヘンの有効成分を初めて分離し、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルヒネと名付けた16。アルカロイドという言葉は、1819年にスイスの植物学者カール・マイスナーが、アル・カリという植物を指して初めて使った言葉である17。この植物から最初に抽出された炭酸ナトリウムは、アラビア語でアルカリと呼ばれてた。この言葉は化学物質のpHを指すようになり、当然のことながらアルカロイドは弱アルカリ性である。

天然の有効成分を抽出・精製できるという発見は、科学的な興奮をもたらした。しかし、この段階では受容体の科学は存在せず、当時の科学者にとって薬の作用を理解することは、より強力で副作用の少ない薬を作ることよりも重要ではなかった。

モルヒネは19世紀の前半にも抽出され、広く使用された。さらに、1850年代にはフランスの生理学者クロード・ベルナールがクロロホルムの補助としてモルヒネを麻酔に使用することを広め、普及し始めた。

しかし、その後50年の間に、モルヒネには呼吸抑制、便秘、中毒、さらには過剰摂取による死などの欠点があることが医師たちに明らかになっていった。モルヒネの問題が広く知られ、理解されるようになると、より安全な代替薬を探すことが盛んになった。

イギリスの科学者チャールズ・ロムレイ・オルダー・ライトは、1874年にモルヒネの分子に2つのアセチル基を化学的に付加して、ジ・アセチル・モルヒネを初めて合成した。現在では、モルヒネ類似化合物の有益な作用は、同じ受容体を介して副作用と直接結びついていることがわかっている。

その後も研究は続けられたが、第一次世界大戦(1914~1918年)では、多くの先進国で貿易が途絶え、モルヒネの入手が困難になった。モルヒネの入手が困難になったことで、科学的にモルヒネを合成する方法が模索されるようになった。第二次世界大戦中、先の大戦でモルヒネの入手が困難だったことは記憶に新しいが、この頃、別の化学物質であるアトロピンが注目されていた。

アトロピンは、ヨーロッパや西アジアに自生する多年草のベラドンナ(Atropa belladonna)という植物から抽出される。歴史的には、中世に女性の瞳孔を大きくするために使われていたことから、その名がついた(bella:美しい、donna:女性)が、後にはもっと重要な用途があることがわかった。戦時中、神経ガスの攻撃に対抗できる抗コリン剤はアトロピンしかなかった。アトロピンが手に入らないとなると、軍隊はかなり不利になるため、植物由来のアトロピンの代替品を探すために、戦時中、両陣営で莫大な資金が投入された。

そんな中、1939年にドイツの科学者オットー・アイスレブが「メペリジン」という分子を初めて合成した。メペリジンはアトロピンに取って代わることはできなかったが、ドイツの化学会社IGファルベンに勤務していたオットー・シューマン博士によって、モルヒネに似た強力な鎮痛剤であることがすぐに認められた21。ペチジンは、モルヒネとは全く異なる化学構造を持つ最初のアヘン薬であった(図1.1参照)。

新薬の化学合成への扉が開かれ、科学研究所では24時間体制で新化合物の合成が行われた。次に発見された非モルヒネ系アヘンは、1,1-ジフェニル-1(ジメチルアミノイソプロピル)ブタノン-2(現在のメタドン)で、わずか数年後の1940年から1946年にかけて合成された22。

図1.1. モルヒネの構造

原文参照

図1.2. ペテジンの構造

原文参照

メルク社の研究所では、WeijlardとEriksonの2人の科学者23が、誰もが不思議に思う別の化合物を合成した。この化合物は、ある状況下では、モルヒネと逆の作用を発揮し、モルヒネの悪い作用を逆転させるように見えた。彼らはこの化合物をnalorphine(化学名N-allylnormorphine)と呼んだ。しかし、WeijlardとEriksonは、この化合物には複合的な作用があることを発見した。動物ではモルヒネに似たわずかな鎮痛作用があるが、モルヒネを前もって過剰投与した動物に与えると、モルヒネの作用(呼吸抑制など)が逆転するのである。この発見は、まだ受容体という概念が医学的に理解されていなかったため、少々難解なものであった。

しかし、この化合物の混乱した効果に惑わされることなく、モルヒネの悪影響を完全に遮断する薬があれば非常に有用であると考え、多くの研究室や企業がさまざまな分子を合成し続けた。純粋なモルヒネ遮断薬の最初の特許は、1963年に英国で24、1966年に米国で25取得された。

ナロキソンは、アヘンの過剰摂取に対する万能薬だった。静脈内に注射すると、モルヒネのすべての作用を即座に遮断することができた。50年経った今でも、ナロキソンは世界保健機関(WHO)の国際必須医薬品リストに登録されている26。

低用量naltrexone(LDN)の背景にとってさらに重要なことは、naloxoneの発見により、他の研究者が1967年に経口投与可能な類似物質「Endo 1639A」を発見したことである27。

Naltrexoneの歴史的使用

アヘン系薬物への依存は、長い間、社会的な問題となっていた。人々がアヘン薬に依存する理由はいくつかある。身体的および心理的な痛みを麻痺させること、長期的に使用することで生物学的な変化が起こり、離脱時に副作用が生じること、同様の効果を得るためにこれまで以上の量を必要とする薬理学的な耐性が生じることなどである。

Naltrexone分子の重要性を理解するためには、アヘン薬の作用に関わる基本的な生物学的メカニズムを理解することが重要である。アヘン薬や、同じ効果を持つが構造が異なるアヘン作用のある薬(上述のペチジンなど)は、天然の神経ペプチドを模倣している。この天然の神経ペプチドはエンドルフィンと呼ばれ、特にアヘン剤の鎮痛作用の場合はβ-エンドルフィンと呼ばれる。エンドルフィンは、脳の下垂体前葉で合成され、さまざまな刺激に反応して放出される。

ほとんどのエンドルフィンの前駆体タンパク質はPOMC(プロオピオメラノコルチン)である。正常な生理機能では、生理系のストレスに反応して、視床下部からCRH(コルシトロフィン放出ホルモン)が分泌される。CRHは下垂体を刺激してPOMCを作らせる。POMCは大きな複合分子であり、酵素によってエンドルフィンなどの神経ペプチドに分解される。そして、POMCの分解による副産物が一定のレベルに達すると、CRHの放出が抑制されるという負のフィードバックループが生じる。体内のほぼすべての生理系には、POMCを分解して神経ペプチドを構成するのに必要な酵素が存在する。

エンドルフィンの働きについては、鎮痛作用に注目するのが一番わかりやすいかもしれない。これらは一般的によく理解されており、科学的な文献もある。エンドルフィンには、もっと複雑な生物学的役割があり、それはあまり理解されていないのであるが、これについては後述する。

β-エンドルフィンのような天然の内因性神経ペプチドが鎮痛効果を発揮する鎮痛作用には、2つの主な領域がある:1つ目は末梢神経系(PNS)、2つ目は中枢神経系(CNS)である。

末梢神経系は、センサーと脳の間にある、人体のあらゆる部分をつなぐワイヤーに喩えられる。これらのワイヤーは、ジャンクションを介して接続されている。しかし、電気系統のように電線同士が接触しているのではなく、神経の接合部は化学物質を放出して互いに会話をしている。この化学物質は神経伝達物質と呼ばれている。神経は、前の神経からのメッセージを受け取るシナプス後末端から始まり、次の神経と連絡を取るシナプス前末端で終わるように表現される。痛みの感覚を伝える神経は、”サブスタンスP “と呼ばれる神経伝達物質を放出することで痛みを感じる。PNSでは、アヘン剤が主にシナプス前末端に結合し、カスケード反応によってサブスタンスPの放出を阻止する。サブスタンスPが神経接合部に放出されなければ、痛みの信号は伝わらない。

これを図式的にわかりやすく表現するのは難しい。しかし、大学の講義を簡略化したノートに戻ると、図1.3のように反応を表すことができる。

図1.3では、自然界に存在するエンドルフィンが、鎮痛剤と同じようにアヘン受容体に作用して痛みを抑えることで、痛みの信号の伝達が妨げられていることがわかる。このようにして、末梢の感覚器官から送られてくる痛みの信号は、脳に戻ってくるときにはそれほど強くないか、あるいはまったく届かないようにすることができるのである。

このシステムは、ここで紹介したものよりもはるかに複雑である。サブスタンスPと同様の作用を持つタチキニンと呼ばれる神経伝達物質や、いくつかの異なるタイプのアヘン受容体があり、それぞれがわずかに異なる作用を持ち、PNSの異なる神経線維全体に痛みを完全に伝達する化学的カスケードにすべてが関与しているのである。しかし、「ミュー」受容体と呼ばれるオピエート受容体のサブクラスは、PNSの至る所に存在し、オピエート系鎮痛薬の主な標的となっている。

中枢神経系、特に脳では、オピエート受容体は非常によく分布しており、多数の異なる神経化学的作用に関与している。中枢神経系とは異なり、オピエート受容体は、強力な神経伝達物質であるドーパミンの放出を調節することにより、痛みを抑制するように作用する。

ドーパミンは、一般的に「幸せの化学物質」として知られており、主にGABA(ガンマ-アミノ酪酸)という別の神経伝達物質の放出によって制御されている。オピエートがミューオピオイド受容体に結合すると、GABAの放出を減少させ、その結果、GABAの活性化がドーパミンのシナプス前神経の放出に及ぼす抑制効果を減少させることになる。

図1.3. エンドルフィンによって遮断された痛みの信号の伝達

原文参照

図1.4. 左、GABAとmu-opioid受容体の正常な機能。右はGABAとミューオピオイド受容体に対するヘロインの影響

原文参照

平たく言えば、ミュー・オピオイド受容体を活性化すると、ドーパミンのベースライン放出に対する正常な制御が乱れ、通常よりもはるかに多くのドーパミンが放出されることになる。つまり、通常よりもはるかに多くのドーパミンが放出されることになる。これにより、痛みのメッセージの伝達や、過剰なドーパミンによる多幸感に起因する痛みへの反応が抑制され、鎮痛効果が得られる。過剰なドーパミンは、アヘンを乱用する人々が望む「ハイ」の原因の大部分を占めているが、完全にホメオスタシスを維持するために存在する自然のシステムに属しており、先に述べたように自然に発生するエンドルフィンによって活性化される。

このプロセスを明確にするために、動作中の図を示す。

図1.4では、左に正常なホメオスタシスが描かれている。右側では、ヘロイン(ジアモルヒネ)がモルヒネに分解され、ミューオピオイド受容体に付着し、GABAの放出を抑制し、ドーパミンの放出を増加させている。この神経のミュー・オピオイド受容体は、生体内のエンドルフィンによって活性化される。

受容体は、現代医学において最も重要な発見の一つである。1960年代には広く理論化されていたが、最初のアヘン受容体が発見されたのは、放射性同位元素による標識技術が利用可能になった1970年代初頭であった28。興味深いことに、アヘン受容体を最初に記述・同定したと広く言われている科学者たちは、ナロキソンを用いてそれを行ったが、先に述べたように、これはナルトレキソンの開発に直接つながっている。

その後、多くの受容体が類似した性質を持っていることが発見され、実際、オピオイド受容体はGタンパク質共役型受容体と呼ばれるファミリーに属しており、これらの受容体はすべて活性化されると一般的に抑制的になる。構造的には、オピオイド受容体は、ソマトスタチン受容体や、後述する炎症過程に関与するトール様受容体(TLR)と呼ばれる別のクラスの受容体と類似している29。

オピオイド受容体に話を戻すと、科学者たちはすぐに、さまざまな化学物質がオピオイド受容体に結合することを発見した。化学物質の中には、受容体に結合し、放射線検査で受容体に付着している様子が観察されるものもあるが、それらがすべて同じ効果を持つわけではない。実際には、受容体を極端に活性化するものから、わずかに活性化するもの、さらには何かが受容体に付着するのを阻止するものまで、非常に幅広い活性が見られたのである。薬理学では、これらの作用をもたらす化学物質を、それぞれアゴニスト、パーシャルアゴニスト、アンタゴニストと呼んでいる。

古典的には、受容体は錠前に例えられる。一般的なドアロックを想像してみてほしい。アゴニストは錠前に適合してドアを完全に開ける鍵であり(受容体の極度の活性化)、パーシャルアゴニストは錠前に適合するがドアは部分的にしか開かない(わずかな活性化)、アンタゴニストは錠前に適合するがドアは開かず、他の鍵がドアを開けようとするのを積極的に阻止する(遮断)。

図1.5を見ると、錠前(受容体)と鍵(リガンド)の例えはわかりやすいが、実際の受容体部位の構造は3次元であり、受容体と相互作用するリガンドの物理的構造に応じて、受容体の異なる部分が活性化されたり遮断されたりする。先に述べたβ-エンドルフィンなどの内因性エンドルフィンはアゴニストであり、これらはモルヒネやジアモルヒネなどのアヘン系薬剤によって模倣される。ナルトレキソンやナロキソンはアンタゴニストであり、同じドアに合う鍵であるが、アゴニストによって受容体が活性化されるのを阻止する。その後、これらの受容体は流動的であり、アゴニストに対する感受性が高くなったり低くなったり、状況に応じて活性数が増えたり減ったりすることが発見されている。

図1.5. エンケファリン受容体部位 Fred Senese; “Anandamide “から引用している。General Chemistry Online! Last revised Feb.15, 2015. antoine.frostburg.edu/chem/senese/101/features/anandamide.shtml。

科学者たちは、オピオイド受容体を遮断することで、中毒患者がヘロインなどの薬物を摂取することで得られる多幸感を得ることができなくなると理解していた。そのため、naltrexoneは非常に効果的であり、大量のアヘン薬を服用している患者にnaltrexoneを投与すると、アヘン薬のすべての作用が数時間にわたって直ちに遮断された。しかし、この効果は非常に危険なものであり、アヘン薬に耐性のある患者が知らず知らずのうちにアヘン薬の禁断症状に陥り、多数の死者を出す結果となったのである。

アヘン依存症をアンタゴニストで治療しようとする場合の問題点は、アヘンを常用するようになると、アヘン(自然のエンドルフィンを含む)に対する受容体の反応性が大幅に低下し、受容体の物理的な数も減少することである。これは、生理機能が常にベースラインの状態(ホメオスタシス)に戻ろうとするために起こる自然な生物学的現象である。薬理学では、この作用を脱感作、ダウンレギュレーションなどと呼んでいる。

これは可逆的な反応であり、Naltrexoneは1980年代から1990年代にかけて、アヘン薬からの離脱を支援するために広く使用されていたが、それは患者が通常の用量から徐々に減らしていき、ホメオスタシスのレベルが戻ってきてからのことであった。Naltrexoneは錠剤で、50ミリグラムから300ミリグラムの範囲で1日1回経口投与された。オピエート受容体の遮断作用は強く、予測可能であった。naltrexone投与中に患者がオピエートを服用しても、多幸感をもたらす効果はなかった。

しかし、naltrexoneがアヘン依存症治療の主役になれなかったのにはいくつかの問題があった。まず、Naltrexoneは効果的にアヘンを遮断したが、アヘンによる多幸感に対する患者の根本的な心理的依存は軽減されなかった。実際、naltrexone治療中は欲求が高くなることがしばしば報告された。

第二に、naltrexoneを服用している患者のオピエート遮断作用は、基本的なホメオスタシスを維持するために必要な自然発生的なエンドルフィンの作用も弱めてしまう。脳が快い刺激に反応するとき、その反応はエンドルフィンによって媒介されるため、アヘンの完全遮断が達成されると、理論的には、患者が幸福や喜びを感じたり経験したりする能力が阻害される。Naltrexoneを服用しているアヘン依存症の患者は、技術的にはdysphoriaと表現される「平板さ」を訴えることが多く、これが著しいうつ病につながることが報告されている。Naltrexoneと異和感の関連性は研究されているが、結果は矛盾している。しかし、異和感は副作用として製品特性の要約に記載されている。最近の研究では、うつ病の初期症状が改善する可能性があり、臨床的に報告されている副作用は、アヘン薬からの離脱、または併発している疾患に関連していることが示唆されている31。

最後に、混沌としたライフスタイルや、現実的なものであれ心身的なものであれ、言及されている副作用のために、治療のコンプライアンスが悪くなることがよくあった。患者は、毎日錠剤を服用していないことが多く、そのため中毒に逆戻りする可能性があった。多くの製薬会社がこの問題を回避しようと、徐放性の注射剤を開発し、そのうちのいくつかは現在も販売されているが、投与の複雑さ、注射剤の価格、そしてエビデンスに基づいて国際的にメタドンなどの薬剤による代替療法や徐放療法へと移行していることから、普及は進んでいない。

Naltrexoneがアヘン依存症に使用されていた時期には、アルコール依存症という別の分野の治療にも使用されるようになっていた。臨床家は、アルコール依存症のように、患者が過剰に飲酒しているときにnaltrexoneを服用すれば、前述のエンドルフィンの作用を遮断するのと同じプロセスによって、アルコールによる快感を得られないように脳を再訓練できると考えた。

医師がこの方法を患者に試したところ、大きな成果が得られたことから、naltrexoneはアルコール依存症患者の大量飲酒を抑える治療法として、この20年間一貫して勢いを増してきた。2006年に行われたレビュー研究では、この分野で行われた臨床試験の70%が臨床的に重要な利益を示した。

アルコール依存症に対するnaltrexoneの広範な使用のための基本的な科学的基盤と標準化は、1990年代後半にフィンランド国立保健福祉研究所に勤務していたJohn David Sinclair氏によって行われた。彼は、naltrexoneを処方されているときにアルコールを同時に飲むと、渇望が徐々に軽減されるという「薬理学的絶滅」と呼ばれるプロセスを示した。統計学的には、これは消炎曲線に沿っており、再現性と予測性があった。これは「シンクレア法」と名付けられ、現在では世界中で広く用いられている。Sinclairの下地があったからこそ、最近ではnaltrexoneの類似品であるnalmefeneがアルコール依存症患者への使用が正式に認可されたのである。

免疫学的効果

Naltrexoneは、そのオピエート受容体およびエンドルフィン修飾作用により、患者に安全に使用されてきた長い歴史がある。この10年で、naltrexoneは自己免疫疾患において有益であると報告されている免疫学的効果も有することが認識されてきた。さらに、様々な臨床家が、naltrexoneが様々な種類の癌の治療にも有用であると報告している。このことから、多くの人が “何が起こっているのか?”と疑問に思っている。薬理作用が明確に定義され、理解されている薬が、なぜこのように他の適応症の可能性が広いのか?

製薬会社は、製品が認可される前に、活性分子が意図された標的に対して可能な限り選択的であるように、製品を改良するために多大な努力を払っている。しかし、製薬会社の最善の努力にもかかわらず、現在市販されているほとんどの医薬品は、意図した標的に対して100%選択的ではない。

生物学的に活性な化学物質の多くは、人体の中で複数の領域と相互作用する。これを薬学用語では「ダーティードラッグ」といい、薬がその通りの働きをするにもかかわらず、別の働きをすることを意味する。これらは「副作用」と解釈され、多くの場合、副次的な作用は望ましくないものである。

この50年間で、受容体の構造に関する理解は大きく進み、生物学的な「キラリティ」に関する理解も飛躍的に高まった。キラリティーとは、受容体やその他の標的となる細胞領域が、一般的に「左利き」または「右利き」の可能性がある三次元構造であることを意味する。我々の手が同じ数の骨と腱を持っているにもかかわらず、互いに正反対であるように、同じ細胞構成要素を持っているにもかかわらず、異なる方法で組み合わされることがあるのである。

この概念は、生理学的システムの分子レベルにまで及び、薬の製造においても「左利き」または「右利き」のデザインが可能であることから、重要であることがわかっている。化学的には、この「利き手」はLまたはRの異性体として表現される。

当然のことながら、薬理学者は、異性体の違いによって実際に異なる効果が得られることを理解しており、各異性体の生物学的利用可能な薬物の量は用量に依存する。しかし、ほとんどの薬物は、合成された場合、最終的な製品の中でLとRの異性体が一定の比率で存在している。

図1.6は、薬物分子が実際に人体にどのような影響を与えるのか、まだ完全には解明されていないことを示している。また、以前はよく説明されていると考えられていた多くの分子が、その固有の構造や投与方法を注意深く調べると、異なる効果を持つことが確認されている。先に述べたように、ホメオスタシスを変化させる薬剤は、自然の制御機構をどれだけ効果的に改変できるかによって、それらの固有の生物学的システムを異なる形で変化させる可能性もある。

Naltrexoneの場合、自己免疫疾患に効果があると思われる用量は、アヘン依存症やアルコール依存症に用いられる用量よりも著しく低い(10〜40倍)。これは低用量ナルトレキソン(LDN)と呼ばれている。最も一般的なLDNは、0.5mgから4.5mgの用量で1日に服用される。

図1.6. キラリティのデモンストレーション。画像提供:NASA

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LDNをホメオパシーと混同してはならない。ホメオパシーでは、活性物質を不思議なほど何倍にも希釈して、最終的に元の化学分子がほとんど残らないようにする。Naltrexoneは、0.5mg〜4.5mgの低用量であっても、かなりのバイオアベイラビリティを有しており、短期間のオピエート離脱を即座に誘発することができる。つまり、歴史的に認可されていた用量よりもかなり低い用量ではあるが、臨床家はこの用量でも本剤のよく知られた効果のいくつかを示すことができるのである。このような用量でも生物学的には活性がある。

LDNが免疫系に影響を与える可能性を示す最初のヒントの1つは、1980年代初頭に行われたエンドルフィンの効果に関する研究であった。1985年に発表されたある有力な論文では、「エンドルフィンは免疫調節剤とみなすことができ、免疫療法の分野でのツールになるかもしれない」と結論づけられている32。 エンドルフィンは内因性のアヘンであるため、naltrexoneがエンドルフィン受容体に結合できることは当時すでに知られていた。また、この受容体を遮断してホメオスタシスを乱すと、それを補うために体がエンドルフィンを多く分泌するようになることも知られていた33。

LDNの免疫学的効果を最初に記録した臨床医は、1985年にニューヨークで活動していたBernard Bihari博士であった。彼はHIV/AIDSの流行に巻き込まれてたが、当時はまだ最新の治療法が開発されなかった。ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系の破壊と弱体化をもたらす感染症で、患者が免疫不全に陥ると、感染症の最終段階であるAIDSになると言われており、一般的には免疫系の損傷による合併症で死亡する。Bihari氏の診療所では、この患者群に対して、生存率を高めるためにあらゆることを試みた。エンドルフィンが免疫系の調節に大きく関与していることを先行研究34で知っていたので、LDNによる治療を試みるのは独創的なステップであった。

Bihari博士はまず、非常に体調の悪いAIDS患者の少人数グループを対象に、エンドルフィンレベルが通常の3分の1程度であるかどうかをテストした。このエンドルフィンの欠乏は、彼のクリニックでは少量のnaltrexoneで治療可能であると考え、12週間の試験を開始した。プラセボ群では、16人中5人が日和見感染症を発症したが、LDN群では22人中1人も発症しなかった。この結果は、規模は小さいものの、非常に有望なものであった。Bihari氏のクリニックでは、その後、より多くの患者にLDNを投与することを検討した35。

Bihari博士は、適度な大きさのHIV/AIDS患者グループを対象に、LDNを定期的に服用することで、免疫系が徐々に破壊されていくのをほぼ防ぐことができることを実証した。ビハリ博士は、血中のCD4と呼ばれる免疫細胞の存在を測定することでこれを証明した。CD4は、HIVの進行速度を確認するための標準的なマーカーであり、現在もそうである。彼の研究で最も興味深く、印象的だったのは、LDNを定期的に服用していない患者グループと比較して、LDNを服用した患者グループの死亡数が圧倒的に少なかったことだ。また、LDNの効果は、治療期間中に使用可能になった新しいクラスの抗レトロウイルス薬との相乗効果があるように見えた。つまり、LDNは、新しい抗レトロウイルス薬を服用しているかどうかにかかわらず、患者の転帰を改善したのである。36

その後の数年間で、免疫系の調節におけるエンドルフィンとオピエート/オピエート拮抗薬の重要性について、多くの研究が行われた。最も重要な発見の1つは、1986年にザゴンとマクラフリン両博士が発表したもので、複数のタイプの免疫細胞内にオピエート受容体が存在し、さらにこれらの細胞内のmRNAがエンドルフィン受容体をコードしていることを示していた37。

その後29年間、イアン・ザゴン博士はエンドルフィンとナルトレキソン(LDN)の基礎研究を推進し、300本近くの論文を発表した。その研究内容はここでは紹介しきれないほど膨大なものであるが、エンドルフィン/オピオイド受容体システムが免疫反応を制御するほぼすべての生物学的システムに関与していることは疑いの余地がないほど確認されている。

これらの研究によって提唱されたLDNの作用機序は、以下のように要約される。

  1. 外見上の疾患の多くは、免疫系の機能不全の表れである。
  2. 免疫系は、オピエート受容体に主に作用するエンドルフィンによって制御されている。
  3. Naltrexoneを用いてオピエート受容体を短時間ブロックすると、エンドルフィンの産生が増加し、免疫系の誤作動を修正する免疫調節作用を発揮する。
  4. さらに、細胞の成長(増殖)もエンドルフィンのサブタイプによって媒介されており、細胞の増殖はエンドルフィンによって抑制されることがあり、これはいくつかの形態の癌に適用される38。

もちろん、これは30年にわたる詳細な研究を大幅に単純化したものであり、発表された論文のコンセプトを完全に理解するには、免疫学の学位と多くの時間が必要である。しかし、多発性硬化症、創傷治癒、膵臓癌、大腸癌、脳腫瘍、頭頸部癌、肝臓癌、乳癌、卵巣癌、眼表面疾患、クローン病、その他多くの疾患の実験モデルは、in vitroでエンドルフィンに反応することが示されている。エンドルフィンシステムの修正に反応すると思われる疾患の範囲は、末期がんや多発性硬化症のような衰弱した自己免疫疾患ほどではなく、驚くべきものである。

この25年間で、LDNの臨床使用は増加している。しかし、現在、多くの研究者は、エンドルフィンが全てではないと考えている。科学者たちは、ナルトレキソンがオピエート受容体以外にも結合することを以前から知っていた。つまり、Toll様受容体(TLR)と呼ばれる受容体群にも大きく付着する。

トール様受容体は、1985年にChristiane Nüsslein-Volhardによって初めて明らかにされた39。自然免疫系の重要な一部であり、微生物の侵入に対する最初の防御を行う。白血球(マクロファージ)、樹状細胞、好中球、Bリンパ球、マスト細胞、単球などの細胞に存在するほか、腎臓や腸などの様々なヒトの臓器の細胞にも直接存在する。

細菌などの異物が侵入すると、異なるサブクラスのTLR受容体(ヒトではTLR-1~TLR-10)が、侵入してきた生物のさまざまな部分に反応する。その中には、表面タンパク質、細菌/ウイルスの細胞代謝による副産物、細菌細胞の表面や内部の物理的構造、DNA、RNA、さらには特定の細菌に特有の糖などが含まれる。現在も研究が続けられているので、これがすべてではない。例えば、あるクラスのTLR受容体(TLR-10)の存在は知られているが、その基質は現在のところわかっていない。

これらの受容体の役割は、侵入者を認識することであり、そのために必要な構造を持っている。そして、適切な免疫反応を誘発する細胞間シグナル伝達経路を開始することである。

一般に、TLRが活性化されると、炎症性サイトカイン(小さなタンパク質の総称)が産生され、自然免疫系が動員されて、例えば、白血球を患部に送り込んで侵入者を飲み込んだり、ウイルスの場合には感染した細胞に死を指示したりすることになる。興味深いことに、多くの種類のTLRが活性化されると、シグナル伝達機構の一部としてNF-kB(発音:enn-eff-kappa-bee)と呼ばれる非常に強力な分子が生成されることが明らかになっている40。NF-kBは現在、精力的な研究が行われており、自己免疫疾患や癌の治療に有効なターゲットであることが示されている41。また、NF-kBは、自然な細胞死メカニズムを停止させ、癌の無秩序な増殖を引き起こす癌遺伝子の発現にも関連している42。

あらゆる生物学的システムと同様に、TLRは複数の方法で活性化されるようである。前述のように、naltrexoneは、TLR受容体経路の強力なアンタゴニストである43。この経路は、生体内では、naltrexoneがTLR-4を阻害して、神経因性疼痛の症状を回復させるという研究によって、臨床的に重要であることが示されている44。

神経障害性疼痛について特に論じた最近の論文は、naltrexoneの効果がキラルであることを最初に示したものの一つである。左巻きと右巻きの分子が異なる結合部位を持つことができるという、以前の議論に戻ると、2008年にHutchinsonらが行った研究では、アヘン結合受容体はレボ-ナルトレキソンによって拮抗され、一方、TLR-4受容体はデキストロ-ナルトレキソンによって拮抗されることが効果的に示された45。

Naltrexoneが異なる生理学的システムにおいてこのように幅広い活性を持つように見える理由は、異性体の構造に応じて2つの異なる薬物として振る舞うからであることは十分に可能であり、実際にそうであろう。

臨床家や科学者は、狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症などの一部の自己免疫疾患において、天然の哺乳類細胞の副産物がTLR受容体を不適切に活性化し、不適切な炎症を直接引き起こすのではないかと推測している46。さらに、最近、皮膚がんの治療に臨床使用されるようになったイミキモドは、TLR-7に拮抗するのではなく活性化することが示されており、その部位に非常に多くの炎症を引き起こすため、皮膚の基底細胞がんを死滅させるのに非常に有効である47。

表1.1. LDNの形態と投与量

これまでのデータをまとめると

  • Naltrexone(ナルトレキソン)は、ヒト用に製造される場合、レボ異性体とデキストロ異性体の50:50の混合物からなる。
  • レボナルトレキソンは、オピエート/エンドルフィン受容体のアンタゴニストであり、以下の効果があるとされている。
  • エンドルフィン放出のアップレギュレーション。
  • 免疫調整作用
  • エンドルフィンを介して細胞増殖を抑制する。
  • デキストロ-ナルトレキソンは、少なくとも1つ、またはそれ以上のTLRのアンタゴニストであり、以下の効果が報告されている。
  • TLRに拮抗し、サイトカインで調節される免疫系を抑制する;および
  • TLRを介したNF-kBの産生に拮抗し、炎症を抑制し、癌遺伝子をダウンレギュレートする可能性がある。

このようにして、LDNに起因する多数の作用が実現可能であることが容易に理解できる。現在、不足しているのは、ペトリ皿や試験管の中で証明された効果が、人間に対する作用に確実にスケールアップすることを示す、十分なin vivoの二重盲検臨床研究である。

表1.2. LDNの潜在的な副作用

投与量と投与経路

LDNは様々な形態や用量で投与される。表1.1では、これらを人気のある順に並べている。

低用量naltrexoneは、一般的に1日1回、0.5〜1.5mgで開始される。これは、臨床医が患者の反応を評価するためである。患者から報告されている副作用は、低用量から始めて1週間に1mgずつ増やし、4.5mgに達することで防げることが多い。かつて科学者たちは、LDNの想定される効果の大半がエンドルフィンに関係していることから、LDNを夜に服用することが有益であると考えていた。しかし、過去5年間の臨床経験から、LDNを夜間に服用すると副作用の発生率が高くなるが、朝に服用しても同様に臨床効果が得られることがわかってきたため、この考え方は徐々に廃れてきている。イギリスの臨床医は、一般的にLDNを朝に服用することを推奨している。

一部の患者、特にクローン病の患者は、LDNを1日2回服用することを試みている。多くの患者が効果を報告しているが、これは小腸や大腸にTLR受容体が豊富に発現しているため、この患者に特有のものであると考えられている。

副作用について

副作用は主に投与開始時に限定される。表1.2に、発生頻度の高い順に示す。

複合プロトコル

副作用や複合プロトコルに加えて、LDNと他の薬剤を併用する場合の安全性についても検討する価値がある。これまで、LDN服用中はコルチコステロイドの使用を控えるべきだという意見が多くあった。これは最近の臨床経験ではほとんど否定されており、ほとんどの臨床医は患者が1日プレドニゾロン換算で20mg以下であればLDNを開始する。さらに、LDNと特定のアヘン系鎮痛剤との併用療法は可能であるが、治療を開始する前に医療チームで慎重に検討・議論する必要がある。なぜなら、LDNはアヘン系鎮痛剤の作用を短期間で完全に停止させてしまう可能性があり、誤って開始した場合には、すぐに離脱症状を引き起こし、入院することもあるからである。

結論

Naltrexoneは、ヒトの疾患の改善および治療に長い歴史を持っている。LDNを免疫疾患、自己免疫疾患、腫瘍性疾患に使用するという比較的新しい方法で、国際的に広く研究が行われているが、一見無関係に見えるさまざまな疾患にも散発的に使用されている。標準的な治療がうまくいかない場合に、標準的な治療の補助としてLDNの使用を検討することは、臨床家にとって重要な根拠となる。2016年現在、いくつかの臨床試験が計画中または進行中であり、5年以内にライセンスされたLDNが発売される可能性が高いと考えられる。それまでは、患者と臨床医は、治療を検討する前に、公表されているものと逸話的なものの両方を含めた現在入手可能なエビデンスを見て、自分にとって何が最も適切であるかを十分に判断する必要がある。

表1.3. 複合プロトコル

備考

Naltrexoneは、標準用量および低用量の両方において、しばしば違法に作成され、標準以下の品質で製造され、インターネットで販売されている。評判の良い薬局では、処方箋なしにnaltrexoneを販売していない。LDNの処方者や供給者を探そうとする患者は、評判の良い情報源を参照すべきである。LDNの研究を促進し、国際的なリソース、処方者、供給者への広範なリンクを持つ英国の唯一の慈善団体は、LDNリサーチトラストである。

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