低用量ナルトレキソン(LDN)

「低用量ナルトレキソン療法の可能性」はじめに
The Promise of Low Dose Naltrexone Therapy

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目次

  • 謝辞
  • 序文:ヤシュ・パル・アグラワル医学博士
  • 序文
  • はじめに
  • 1. 薬物との戦い-Naltrexoneの歴史
  • 2. 自己免疫疾患におけるLDN
  • 3. 多発性硬化症におけるLDN
  • 4. 神経変性疾患におけるLDN
  • 5. 癌におけるLDN
  • 6. 自閉スペクトラム症におけるLDN
  • 7. 創傷治癒と感染症におけるLDN
  • 8. HIV/AIDSにおける免疫系とLDN
  • 9. LDN体験記。患者のためのLDNガイド
  • 10. LDNに期待される効果と将来性
  • 章 注釈
  • 用語集
  • 付録 LDNとその関連化合物の臨床試験
  • リソース
  • 索引

序文

ヤシュ・パル・アグラワル(医学博士)著

偽薬か、幻の薬か?それが疑問だ。エレイン・ムーアさんから本の序文を依頼されたとき、私はそのチャンスに飛びついた。LDN(低用量ナルトレキソン)の物語は語られる必要があり、私はそのきっかけを作ることができ、嬉しく思っている。私がLDNを知ったのは、一時的な難聴を調べているときに、インターネットのチャットボードで知ったのが最初だ。

当時はドットコムバブルがはじけたばかりで、私はアイオワ大学で病理学者兼研究員として最初の仕事を始めたところでした。オーストラリアの病理学者バリー・マーシャル(後にノーベル賞受賞者)が、胃潰瘍の原因は下等な細菌(ピロリ菌)で、抗生物質で治療できることを発見し、まだニュースになっていた頃だ。というのも、マーシャルの発見は、大手製薬会社が好む抗潰瘍剤を一生飲み続けるのではなく、抗生物質を数回飲めば胃潰瘍を治療できることを示唆していたからだ。病理学者たちは何年も前から顕微鏡を覗き込み、多くの人がピロリ菌を目にしていたが、ピロリ菌が胃潰瘍を引き起こすという相関関係を見いだした人はいなかったからだ。

このような背景から、LDNが多発性硬化症の再発を防ぐという記事をインターネットで読んだとき、控えめに言っても興味をそそられた。FDAが認可した安価なナルトレキソン(他の疾患ではもっと高用量で使用されている)は、誰もが求めていた銀の弾丸なのかもしれない?インターネットから収集したものでは、標準的な MS 薬の患者によって大きな評価されていない、主に知覚の効果の欠如、高コストと副作用の可能性のためだった。こうして私は、LDNとMSについての真実を探し始めた。

非常にすぐに、それは明らかに LDN は太陽の下でほとんどすべての条件に役立つと報告された。MS については、それは再発を防ぐためにほぼ完璧な記録を持っていると主張した。私は訓練によって科学者であるので、このすべては、新しいスネークオイルレメディのにおいがした。しかし、多くの患者さんが語る体験談は、本物であるように思えた。

1 つのそのような人私はウェブ上と後で直接会ったサマンサ ウィルキンソン (www.ldners.org) だった。彼女は長年にわたって進行した MS を持っていた、化学療法を含むすべての種類の標準的な治療を受けていた、何も動作するように見えた。彼女は下り坂だったし、彼女自身の言葉では、彼女のロープの終わりにあった、彼女は LDN を発見し、顕著な改善を経験するまで。彼女や、アメリカやイギリスからの他の報告(www.ldnresearchtrust.org)を見て、私は、これらの人々がすべて誇張しているはずがないと確信した。結局のところ、彼らは何も得るものがなかったのである。

問題は、これらの報告を真剣に受け止めようとする神経科医がおらず、ほとんどがただポイ捨てしてしまうことであった。問題は、LDNが効くことを示唆する専門家による文献が何もなかったという事実にもあった。LDNを処方しようとする神経科医は、同業者や大手製薬会社から非難を浴びることになる。全米多発性硬化症協会(NMSS)からの支持を得ようとしても、実を結ばない。NMSSは、LDNを非難するステートメントを発表したのである。

このとき私は、サマンサや他のインターネット上の友人であるロブ・レスターやアート・メラーと力を合わせ、LDNとMSに関する真実を突き止めようとした。サマンサはコンピュータの専門家だった。私たちが最初に行ったことのひとつは、LDNを使用している患者が効果を実感しているかどうかを確認するためのウェブベースの国際調査だった。その結果、答えは「イエス」でした。次のステップは難しく、私はヨーロッパとアメリカの何十人もの科学者に手紙を書き、MSにおけるLDNの臨床試験を行うように促した。しかし、イタリアのマイラ・ジローニ博士を除いては、誰も興味を示しなかった。

私たちはすぐに、査読付きの科学文献に何か掲載されない限り、前進は望めないと悟った。問題は、LDN効果を発見したバーナード・ビハリ博士が、科学的な精査に耐えられるような形式の患者記録を持っていなかったこと、また、これらの症例を記録する時間を惜しんでいたことだ。私自身、神経学の専門的な訓練を受けておらず、臨床試験を実施するためのリソースもなかったため、次善の策を講じたのである。

そこで私は、ピアレビューされた文献をもとに、なぜLDNがMSの治療に有効であると考えるのか、医学的な仮説を立てたこれが『Medical Hypotheses』誌に掲載されると、LDN-in-MSのストーリーに信憑性が出てきたのである。ロブ・レスターは、アート・メルローのMS教育サイト(www.acceleratedcure.org)に私のインタビューを掲載し、さらなる支援をしてくれた。また、メラーは、臨床試験のための資金調達の努力も指導してくれた。

これらの努力の結果、私たちはカリフォルニア大学サンフランシスコ校の研究者であるブルース・クリー博士に、MSにおけるLDNの研究のための資金を一部提供することができた。その後、スタンフォード大学や他の大学でも、LDNの研究が行われるようになった。NMSSは、LDNに関してより穏健な声明を発表した。長い年月を経て、私たちは、LDNを主流の神経科医や科学者に注目させ、臨床試験を開始するという、自分たちが設定した目標を達成したのである。LDNがMSに効くという証明はまだほとんど発表されていないが、精霊は瓶から出ており、この問題が解決されるのは時間の問題だろう。

この際、この驚くべき物語をつなぎ合わせたエレイン・ムーアさんを認め、賞賛することが適切だろう。私のコメントは、LDN と MS にのみ関連するが、LDN は、さまざまな状況で有用であるという元の主張は、すべての後にそれほど遠くないかもしれない。もしLDNが酸化的障害を防ぐことによって機能するならば、そして酸化的障害が多くの疾患の中心であるならば、LDNが様々な疾患に有効であることは考えられることだ。本書の他の主張も含め、適切な臨床研究および試験により検証され、今後も継続されるであろう。

Yash Pal Agrawal博士はNew York Presbyter-ian Hospitalの中央研究所長、Cornell大学の臨床病理学および実験医学の助教授である。

序文

ナルトレキソンは1970年代に開発され、1984年に米国食品医薬品局(FDA)によりアヘンおよびアルコール乱用の安全かつ効果的な治療薬として承認されたアヘン拮抗薬である。低用量ナルトレキソン(LDN)と呼ばれるプロトコルでは、ナルトレキソンは、パーキンソン病、自閉症、多発性硬化症(MS)アルツハイマー病、HIV感染などのウイルス性疾患、いくつかのタイプの癌や様々な自己免疫疾患など、様々な症状に有効であると報告されている。

本書では、ナルトレキソンの歴史、薬理学的特性、免疫系への影響、潜在的な治療用途、研究、臨床試験、そして世界中で多くの患者に支持されている理由について解説している。

私は、毒性学を専門とする医療技術者として、また自己免疫疾患患者として、LDNの歴史と数少ない臨床試験の結果を非常に興味深く追ってきた。過去数年間、個人的にLDNの恩恵を受けてきた多発性硬化症(MS)患者として、私の共著者サマンサ・ウィルキンソンは、その使用について情熱的かつ現実的な擁護者である。コンピューターアナリストとして、サマンサは患者の経験を捕らえる継続的な調査を開発した。彼女は2005年4月にニューヨークで開催された第1回LDNカンファレンスで、調査の初期データを発表した。

LDNの使用に関する多くの逸話的な報告は、インターネット上で見つけることができる。彼女の本でアップ ザ クリークでパドル、メアリー ブラッドリー LDN を取得する彼女の探求は、彼の進行形の MS の正常に使用している彼女の夫のために記述する。低用量アヘン酸拮抗薬を使用していくつかの臨床試験の結果が発表されているし、いくつかの顕著な研究この分野で医師イアンザゴンとジルスミスによってペンシルバニア州立大学医学部、博士 Jarred ヤンガーによってスタンフォード大学、国立衛生研究所博士 Jau Shyong Hong で続行される。しかし、LDNがどのようなものか、また、体内でどのように作用するかを平易に説明している情報はほとんどない。そして残念なことに、LDNとその使用に関するさまざまな誤解が長年にわたって広まっている。

本書は、LDNがこれまでに使用され、研究されてきた疾患における潜在的な治療効果を読者に知ってもらい、その使用によって期待できることを説明することを第一の目的としている。低用量ナルトレキソンの歴史や特定の疾患への応用に関する章に加え、LDNの使用に関心を持つ人々のために、LDNの投与方法、充填剤と調剤薬局に関する情報、LDNを処方する医師のリスト、入手可能なリソースの一覧、臨床試験の一覧の付録、用語集を説明した実用章も用意した。

私たちの第二の目標は、より広範な臨床試験の必要性に関心を持たせ、この分野での資金調達を奨励することだった。過去に行われたいくつかの臨床試験の結果は、不十分な試験デザインと十分な資金不足によって妨げられてきた。また、いくつかの臨床試験でLDNの可能性が示されているが、これらの結果を確認し、さらに発展させるためには、より多くの臨床試験が必要だ。特定の疾患に対するLDNの安全性と有効性を認めるFDAの承認がなければ、その真の可能性は未解明なままだ。その結果、LDNから恩恵を受ける可能性のある患者、特に有効な治療法がない患者さんやLDNの処方を受けることが困難な患者さんは、潜在的な恩恵を受けることができないままになっている。

この目的を達成するため、私たちは、LDNの恒常性回復効果に重点を置き、利用可能な臨床研究および科学的研究に基づき研究を行った。また、国内のトップクラスの研究者にインタビューを行い、限られた資金や製薬会社からのサポートがないにもかかわらず、LDNの研究を続けている理由を明らかにした。最後に、痛みを和らげ、病気の進行を止め、体の治癒力を高めるという点で、LDNの重要性を語る患者さんからの情報なしには、私たちの仕事は完了しない。

また、インターネットの影響力という裏テーマがなければ、この物語は完成しない。インターネットの力がなければ、LDNの物語は一握りの大学の研究室に留まっていたことだろう。その結果、イアン・ザゴン博士やバーナード・ビハリ博士の名前を聞いた人はほとんどいなかっただろうし、今日LDNを使用している何千人もの患者は、その効果を直接体験する機会を逸してしまったことだろう。このような理由から、私たちはインターネットのかつてない影響力と、それが患者に力を与えることも誤解させることもあるという情報を盛り込んだ。

-エレーヌ・A・ムーア

はじめに

ナルトレキソンという薬物は、1970年代にヘロイン中毒の効果的な治療法の必要性に応えて開発されたものである。開発後まもなく、ペンシルベニア州立大学医学部ハーシー・メディカル・センターの医師イアン・ザゴンとパトリシア・マクラフーリンは、ナルトレキソンが他の病気にも有効かどうか研究を開始した。

1982年、ザゴンとマクラフーリンは、ナルトレキソンが高用量か低用量かによって、細胞の成長に異なる影響を与えることを発見した。ザゴンとマクラフーリンは、この発見をきっかけに、ナルトレキソンを様々な疾患の治療に応用する研究を始めた。偶然にも、この研究者たちは、ナルトレキソンを通常の数分の一の量で使用すると、エンドルフィンとして知られる天然由来のオピオイド化合物の産生が増加することも発見している。

1980年代半ば、ハーバード大学で教育を受けたニューヨーク市の神経科医バーナード・ビハリ(ニューヨーク州立大学(SUNY)ブルックリン校ヘルスサービスセンター、アルコール依存症・薬物依存症部門ディレクター)は、担当する薬物依存症患者にナルトレキソンを使用しはじめた。これらの患者の多くは、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV)にも感染していたため、Bihariはこの疾患におけるナルトレキソンの効果を評価することができた。ビハリ氏は、これらの患者でカポジ肉腫の発生率が低下していることに注目し、その原因をナルトレキソンに求めた。ナルトレキソンは、1984年に米国食品医薬品局(FDA)からアヘン中毒の治療薬として承認された。

ナルトレキソンの個人的な観察とザゴンとマクラフーリンの発見に勇気づけられ、1985年から1986年にかけてニューヨークのダウンステート医療センターで、ビハリはHIV感染者における低用量ナルトレキソン(LDN)の最初の臨床試験を実施した。この試験は、Foundation for Integrative Research(統合研究財団)の資金援助を受けて行われた。この試験でBihariは、LDNがHIV感染者の免疫機能を改善すると思われることを実験室試験で証明した。彼は、1986年6月にフランスのパリで開催された第2回国際AIDS会議において、これらの知見を説明する報告を行った。

試験終了後、Bihariは個人開業医に戻り、HIV感染者や多発性硬化症、リンパ腫などの様々な免疫介在性疾患の患者にLDNを処方するようになった。それ以来、ビハリさんは、さまざまな無関係の病気に苦しむ何百人もの患者を治療してきた。ビハリ氏の幼なじみで医師のデービッド・グラック氏は、情報提供のためのウェブサイトでビハリ氏の発見に注目した。

その結果、世界中の何千人もの患者、特にHIV、癌、MS患者がLDNの処方を希望し、何百人もの医師がLDNの使用を治療プロトコルに組み込んでいる。非公式な患者調査、薬局での調査、および逸話によると、これらの患者の大多数は、その使用により恩恵を受けている。しかし、非公式な調査や逸話は、確かな科学的研究とは相容れないものである。幸いなことに、ペンシルバニア大学医学部のイアン・ザゴンと彼のチームは、過去25年間、ナルトレキソンと他のアヘン剤拮抗薬の研究を続けてきた。

ザゴンは、LDNの研究中に、その主な作用が内因性オピエートであるメト5-エンケファリンの産生を高めることを発見し、その機能特性にちなんで「オピオイド成長因子」(OGF)と名付けた。ザゴンは、オピオイド成長因子とオピオイド成長因子受容体の研究により、治療薬としてのOGFを発見したのである。

ザゴンはジル・スミス博士とともに、クローン病を対象にLDNのパイロット臨床試験を行い、投与された被験者の89%に効果があった。ザゴンは、ナルトレキソンとOGFの臨床試験において、糖尿病患者の創傷治癒の改善を発見し、膵臓癌と頭頸部腫瘍の患者における改善を実証している。他の研究者たちも、アヘン拮抗薬の潜在的な治療効果について何年もかけて研究してきた。アイオワ大学、そして後にコーネル大学で、Yash Agrawal博士は、LDNが酸化ストレスを軽減し、神経変性疾患の原因となる興奮毒素の生成を抑制する役割について研究、執筆した(Medical Hypotheses 64, no.4 [2005] 721-724 )。

しかし、正式な臨床試験や出版物は少なく、これらの他の病状にナルトレキソンを使用するためのFDAの承認が不足しているため、LDNは主流の医学に受け入れられていない。医師は製薬会社からLDNを処方するように促されてはいない。医学雑誌は、LDNの使用を推奨する全面広告を掲載しない。さらに、製薬会社は、すでにFDAに承認され、50mgの錠剤として広く製造されているジェネリック医薬品の臨床試験に資金を提供するインセンティブがほとんどないのである。その結果、1.5〜10mgの用量で使用されるLDNは、使用する前に薬剤師によって少量に配合されるか、希釈される必要があるのである。

宣伝不足、臨床試験のための資金不足、従来の多くの医師が処方に消極的であるにもかかわらず、LDNの人気は高まり続けている。2005年に開催されたLDNに関する最初の年次大会には、世界中から医師や患者が集まり、その後も大会が開催されるたびに、より多くの人々がLDNを支持している。

特に、MSにおけるLDNの成功は、非常に大きな注目を集めた。世界中の医師や患者によって作成された多数のウェブサイトには、MSにおけるLDNの使用手順やその成功例が詳細に記載されている。2005年以来、Townsend Newslet-ter for Doctors, the Boston Cure Project Newsletter, the Fort Meyers Florida Island Newsletter, Medical Hypotheses, and the London Heraldなどの出版物がLDNに関する記事を掲載し、臨床試験の緊急性を述べている。

2007年4月20日、米国国立癌研究所は、メリーランド州ベセスダで「低用量オピオイドブロッカー、エンドルフィン、メテンケファリン」という会議を開催し、このバンドワゴンに飛び乗ったのである。この会議では、ナルトレックス・ワンと関連するアヘン拮抗薬の潜在的な治療効果に焦点が当てられた。ここでは、多発性硬化症、膵臓癌、クローン病において進行中のLDNの臨床試験が紹介された。

イリノイ大学シカゴ校薬学部のニコラス・プロトニコフ博士は、バーナード・ビハリ博士と共同で、エイズ関連症候群(ARC)患者におけるメテンケファリンの臨床試験について論文を発表した。また、バートン・バークソンをはじめとする数人の医師が、がんやパーキンソン病におけるLDNの使用成功について発表した。

2007年は、LDNにとってブレイクスルー年だった。クローン病の治療にLDNが有効であることが、米国で初めて医学雑誌に掲載され、American Journal of Gastroenterologyの2007年1月号オンライン版に掲載されたのである。10月には、ナッシュビルで開催された第3回LDNカンファレンスに研究者と患者が集まり、LDNの進捗状況や調査データを発表した。また 2006年末から2007年にかけて、ドイツ、サンフランシスコ、イタリアでMSに対するLDNの臨床試験が行われ、ペンシルバニア州立大学では膵臓がんに対するオピオイド成長因子の第2相試験が進行中、スタンフォード大学では線維筋痛症に対するLDNのパイロット臨床試験が開始された。さらに 2007年12月には、HIV/AIDSを対象としたLDNのマリ臨床試験が開始された。

魔法の弾丸とは言い難いが、LDNは多くの異なる疾患において病気の進行を止めることが報告されており、いくつかのケースでは症状が著しく改善されている。しかし、LDNは試した患者さんすべてに効果があるわけではない。また、適切に使用されれば副作用は稀で軽度であると思われるが、潜在的な副作用を評価し、特定の疾患におけるLDNの真の有効性と安全性を判断するためには、臨床試験が必要だ。

なぜ、ある患者さんには効果があり、ある患者さんには効果がないのか、臨床試験やさらなる研究がその解明に役立つと思われる話題だ。本書では、LDNが恒常性を回復し、健康を改善する可能性があることを読者に知っていただくと同時に、より広範な臨床試験の真の必要性を強調することを目的としている。

1 薬物との戦い

ナルトレキソンの歴史

ナルトレキソンは当初、ヘロイン中毒を克服するための戦略的治療薬として開発された。偶然にも、ペンシルバニア州立大学の研究者が、ヘロイン中毒者から生まれた乳児の出生体重が少ないことを研究していたところ、偶然にも、ナルトレキソンと関連化合物を低用量で使用すると、細胞の成長、治癒、免疫機能に影響を与えることが発見されたのである。これらの観察は、薬物中毒とは全く関係のない病状にナルトレキソンが効果を発揮する可能性を示唆する最初のものであった。本章では、ナルトレキソンの開発経緯と、低用量ナルトレキソン(LDN)の用途がどのように明らかにされたかを説明する。

1960年代のアメリカ

1960年代は、最高の時代と最悪の時代が急速にギヤを入れ替えたパラドックスであった。ジョン・ケネディ大統領の暗殺、公民権法の導入、ケント州立大学の学生虐殺事件、徴兵制、ベトナム戦争への参加など、国内では社会的混乱、国外では軍事的混乱に制度が引きずり込まれていったのである。

さらに、第二次世界大戦後の化学ルネッサンスも本格的に開花していた。製薬業界は、大衆を落ち着かせ、刺激し、薬漬けにするための努力を重ね、違法薬物はあらゆる階層の人々にとって明確な魅力を持っていた。そして、多くの人が薬物中毒になり、ヘロイン中毒という行き詰まりを経験することになる。その結果、1970年までに、米国内と海外に派遣されている米軍兵士の間で、ヘロインの使用が流行するようになった1。

ヘロイン、アヘン、ケシ科植物

ヘロインやモルヒネなどの薬物は、内因性オピオイドペプチドと呼ばれる体内で自然に発生する鎮痛物質を模倣してその効果を発揮する。内因性とは、体内で自然に生成される物質のことで、「内なるもの」という意味である。ペプチドは、α-アミノ酸がアミド結合やペプチド結合でつながった鎖状の物質だ。アミノ酸が5個つながったものをペンタペプチドと呼ぶ。

神経伝達物質、神経調節物質、ホルモンとして機能する内因性オピオイドペプチドには、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンがある。内因性オピオイドペプチドは、痛みの知覚、行動の調節、自律神経および神経内分泌機能の調節に関与している。内因性オピオイドに類似した特性を持つモルヒネやヘロインなどの薬物は、ケシ科植物Papaver somniferumから得られている。ケシ科植物は、世界的に非合成麻薬の主な供給源となっている。

アヘン用語

アヘンという言葉は、ギリシャ語で「汁」を意味するoposに由来し、ケシの未熟な種子のさやの中にできる乳液の汁のことを指す。アヘン製品および関連する植物アルカロイドは、アヘン剤と呼ばれる。オピオイドという用語は、内因性オピオイドペプチドを含むアヘンに関連するすべての化合物を包含している。ケシから単離された薬物や、外因性(体外で生成される)オピオイドに類似した合成薬物には、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、メタドン、ヒドロコドン、オキシコドンがある。

オピオイドは、痛みを伝える脊髄と脳の感覚経路の神経伝達を抑制する。このため、アヘン剤は特に効果的な鎮痛剤となっている。また、アヘン剤は、咳や呼吸、腸の動きをコントロールする脳の中枢を抑制する。このため、コデインは最も効果的な咳止め薬の1つであり、アヘン剤全般は呼吸器系抑制剤と考えられている。また、アヘンは非常に中毒性が高く、すぐに耐性と依存性が生じる。

アヘンの使用

紀元前300年頃に小アジアで生まれたケシ科の植物は、長い間、人類に薬や酔いどれとして使われるアヘンを供給してきた。16世紀の記録によると、アラビアとヨーロッパの医師は、鎮痛と麻酔のためにアヘン化合物を使用していた。アヘンがパレゴリックというチンキ剤になった8世紀初頭、アラビアの商人は赤痢の治療のためにアヘンを中国に供給した。

19世紀には、米国でアヘンが合法的かつ非正規に広く販売されるようになった。医師は患者にアヘンを処方し、ドラッグストア、食料品店、雑貨店、通信販売カタログは、処方箋のない人々にアヘンを仕入れて販売した。歯が生えるとき、下痢をするとき、女性の悩み、咳などのために販売された特許薬には、すべてアヘンが含まれていた。ポピーは米国でも栽培され、現地でアヘンを摂取することができたが、19世紀に米国で入手できたモルヒネのほとんどは、合法的に輸入されたものだった。

モルヒネとヘロイン

1805年、ドイツの薬剤師フリードリヒ・W・セルトゥルナーは、アヘンの有効成分を分離し、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルヒウムと命名した。この化合物は、後にモルヒネとして知られるようになった。モルヒネは、中枢神経系、特に前脳の側坐核のシナプスに作用して、痛みを和らげる。モルヒネは、他の麻薬性鎮痛剤よりも優れた鎮痛効果を示すと考えられている。しかし、残念ながら、モルヒネは他の鎮痛剤に比べて中毒性が高い。モルヒネに対する身体的および精神的耐性と依存性は急速に進行する。

1870年代に化学者が純粋なモルヒネをアセチル化(アセチル基を付加)して、3, 6-ジアセチルモルヒネとして知られる非中毒性の代用品を合成したのである。1898年、ゲルマンのバイエル社が、この化合物を初めて製造し、ヘロインと名付けた。ヘロインはモルヒネの2〜3倍の効力があるが、これは主に脂溶性が高く、中枢神経系への浸透が促進されるためである。ヘロインは当初、咳止めとして販売され、モルヒネ中毒の治療薬として販売された。しかし、ヘロインは注射した方がより強力であることに中毒者が気付くのに時間はかからなかった。

アヘン問題

1830年、中国の政府関係者は、違法行為とアヘン中毒の関連性を認識した。そして、アヘンの輸入を禁止しようとし、アヘン戦争が勃発した。不幸なことに、1842年と1856年のアヘン戦争で中国が敗れたことにより、中国だけでなく他の国々にもアヘンの自由貿易が認められるようになった。1910年になると、アヘンの自由貿易の影響は、アメリカ国民にも及んできた。

1914年のハリソン麻薬法は、アメリカ初の麻薬の国内流通を禁止する法律であった。この法律は、米国憲法の通商条項に基づき、アヘンを含む物質の生産と流通を規制するために制定された。

1940年代から1950年代にかけてのヘロイン

第二次世界大戦後、ヘロインと関連するアヘンは、芸術家や音楽家だけでなく、米国の医師、製薬会社、その他の医療関係者のより慎重な集団に広く受け入れられていた。また、ニューヨークのスパニッシュ・ハーレムを含むアメリカのスラム街の貧しい人々も魅了され、1950年代半ばにはヘロインの使用が流行していたと報告されている2。

ヘロインの所持や流通は犯罪行為であったが、1950年代のヘロイン取引は儲かるビジネスであり、マフィアもヘロイン取引に深く関与していた。

禁酒法以降、米国に大規模なヘロイン密輸が行われたのは、1967年から1971年にかけてのことだ。トルコ産のアヘンがフランスでヘロインに加工され、フレンチ・コネクションと呼ばれる一族郎党の作戦でニューヨークに密輸されたのである。1970年代半ばには、メキシコ産のブラウン・ヘロインが出現した。ヨーロッパ産のヘロインよりも安い価格で販売され、西部と中西部で容易に入手できるようになった。突然、ヘロインが簡単に手に入るようになったのである。

1960年代から1970年代にかけての連邦政府の役割

ヘロイン中毒は、医学的にも社会的にも深刻な脅威として認識されていたが、1960年代にはヘロイン中毒の治療法はほとんどなかった。ニューヨークでは、21歳以上の中毒者は、刑務所か、ケンタッキー州レキシントンの中毒研究センターでの入院を選択することができたが、このセンターは長い待機者リストを抱えていた。1971年になると、政府の行政府と立法府の両方が、アヘン剤依存の研究と治療を拡大するための資金を認可したのである。

対麻薬戦争 1971年、リチャード・ニクソン大統領は、違法薬物の供給を減らし、需要を減少させることを目的とした禁止キャンペーン「薬物との戦争」を発表した。このキャンペーンには、薬物の取引や消費を抑制するための法律や政策、薬物乱用の治療を目的としたプログラムなどが含まれていた。

この年の6月、ニクソンは「薬物乱用防止特別対策室(SAODP)」を設置し、ジェローム・ジャッフェ博士をその責任者に任命した。ジャッフェの目標は、薬物乱用治療を刑務所や病院から、地域社会に根ざした薬物リハビリテーションサービスに移行させることであった。そのため、ジャッフェにとって、麻薬中毒の治療法を開発することは最優先事項であり、その臨床開発を加速させるための政府資源も持っていた。

1972年3月、米国議会は「麻薬乱用対策・治療法」を可決し、ヘロイン中毒の治療のために、長期持続性、非中毒性、遮断薬や拮抗薬などの薬理学的物質の開発を要請した。この法律により、研究に対する多額の資金援助が行われた。

しかし、ジャッフェは、国立薬物乱用研究所のモノグラフ9「麻薬拮抗薬」のために書いた序文で注意を促している。しかし、ジャッフェは、1976年9月に出版された国立薬物乱用研究所(National Institute of Drug Abuse)のモノグラフ9「麻薬拮抗薬:ナルトレキソン進捗報告書」の序文で、「拮抗薬は最終的にアヘン患者の限られたサブグループにしか価値がないことが判明するかもしれない」3,と警告している。

アヘン拮抗薬とナルトレキソン

アンタゴニストがどのように作用するのか、その正確なメカニズムはまだ発見されていなかったが、1940年代にはすでに、他の薬物や体内の内因性化学物質の生理作用を阻害するアンタゴニストと呼ばれる薬物があることを科学者たちは知っていた。例えば、ベータ・アドレナリン・ブロッカー(ベータ遮断薬)は、高血圧を引き起こすアドレナリン作動性作用を抑えるために開発された。

前述のNIDAのMonograph 9の序文で、Jaffeは、アヘン中毒の治療にアヘン拮抗薬を使うことは、1955年にAbraham Wiklerがアヘン依存がオピオイドで容易に満たされる「合成」欲求を引き起こすと仮定して、初めて提案したと説明している。ウィクラーは、アヘン依存症がオピオイドによって容易に満たされる「合成的欲求」を引き起こすと仮定し、禁断症状は、アヘン拮抗薬が薬物を求める行動の正の強化を阻害するなどの環境刺激によって条件付けられると提唱したのである。

麻薬拮抗薬の探索

麻薬の過剰摂取による死亡を防ぎ、麻薬中毒を効果的に治療できるような麻薬拮抗薬の開発を目指し、その後10年間、研究者たちは研究を続けてきた。ケンタッキー州のアディクション・リサーチ・センターで、ウィリアム・マーティン博士とその同僚たちは一連の研究を開始し、麻薬拮抗薬が、ヒトにおけるオピオイドの陶酔性(幸福感をもたらす)および依存性をもたらす性質を効果的に阻害するために使用できることを明らかにした。

比較的純粋なアヘン拮抗薬であるナロキソンが検討されたが(救急室ではナルカンとしてよく知られており、1960年に初めて合成された)作用時間が短く、経口摂取では効果がないため、薬物依存症への使用は不可能であった。ナロキソンは通常、静脈内投与される。

ナルトレキソンの選択

1963年に初めて合成され、当時はまだ開発中だった類似化合物、ナルトレキソンがより良い選択と思われた。安価で、ナロキソンよりはるかに強力な化合物であり、経口投与が可能で、作用時間が24時間と長いため、ヘロイン中毒の治療薬として有望視されたのである。連邦政府関係者は、ナルトレキソンの開発を早めることに大きな関心を寄せていた。

投与量の決定

本章で後述するナルトレキソンの初期の臨床試験は、まず安全性に重点を置いたものであった。ある投与量で安全であることが確認されると、その投与量で薬効を検討する臨床試験が行われた。おそらく、異なる用量を用いた試験であれば、他の疾患において低用量でナルトレキソンがどのような効果をもたらすのか、何らかの知見を得ることができたであろう。

しかし、1980年代にペンシルバニア州立大学の研究者であるイアン・ザゴンが、ナルトレキソンが低用量で細胞増殖を抑え、内因性オピオイドペプチドの産生を高めることを発見するまで、ナルトレキソンの異なる用量を試してみることはなかった。この発見に勇気づけられたニューヨーク市の神経学者バーナード・ビハリは、後天性免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連複合体(ARC)の症状を持つヘロイン中毒者に対する低用量ナルトレキソン(LDN)の効果の研究を開始した。Zagon博士とBihari博士の研究については、この章の後半で簡単に、また特定の疾患についての章でより包括的に説明されている。

毒性学と薬物投与

500年近く前、毒性学の父と呼ばれるドイツの医師パラケルスス(1493-1541)は、「すべての物質は毒物である。適切な量を摂取すれば、毒と治療薬は区別される」。パラケルススはアヘンを多用し、アヘンチンキを調合してラウダヌムと名づけたとされる。現在でもラウダナムは公式な調剤として使用されている。

化学物質が生物に及ぼす悪影響を研究する毒性学では、特定の用量とその反応や効果の関係が最も基本的な概念の1つであることに変わりはない。ある物質が体内に十分な濃度で入って初めて、その毒性に関連した有害な作用が生じる。水のように一見無害に見える物質でも、過剰に摂取すると命にかかわることがある。

治療薬の投与量

毒性学のもう一つの重要な概念は、最適治療量とは、ある薬物の望ましい効果(効能)をもたらすのに必要な最小量のことだ、ということだ。つまり、すべての化学物質には用量反応曲線があり、極端な無影響から完全な反応または毒性作用の間で段階的な効果をもたらす用量の範囲が存在するのである。薬物の望ましい効果は、ほとんどの場合、薬物の血中濃度と関連づけることができる。例えば、ナルトレキソンの1日50mgの投与は、ヘロイン中毒の再発防止に有効であることが報告されており、この投与量は通常、血中ナルトレキソン濃度が約2ng/mlになる。

薬物の治療用量は、意図した効果が通常発現する用量を示すものである。血中濃度が治療域を下回ると一般に効果がないとされ、治療域を上回ると毒性または致死性を伴うとされる。

薬理学

薬物は、生体の細胞と反応し、特定の作用を引き起こす化学的性質を持っている。薬物は、細胞膜に存在する特定の受容体に結合することによって、この作用を発揮する。薬物が効果を発揮するためには、体内に吸収され、体内の特定の部位に運ばれて分布する必要がある。また、薬物には「運命」(fate)と呼ばれる性質がある。薬物が肝臓に運ばれ、代謝され、排泄されるまでの体内滞留時間を決定するのが宿命である。また、薬物には半減期があり、これは薬物の血中濃度が50%低下するまでの時間である。

体重、他の薬、食事、健康状態、肝機能、代謝など多くの要因が、特定の薬物の吸収率やその運命、代謝に影響を及す。通常、ある量の薬物を投与すれば、意図した作用が発現し、血中濃度が治療レベルに達するが、必ずしもそうではない。実際には、すべての人が同じように薬に反応するわけではない。多くの人に効く量でも、他の人には毒性をもたらすかもしれないし、無視できるほどの効果をもたらすかもしれない。このことは、AIDS、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患など、非常に多くの異なる症状の改善を引き出す能力を持つLDNを評価する際に、心に留めておくことが重要である。

ナルトレキソンの開発

ナルトレキソンは開発中、Endo 1639AまたはEN-1639Aとして知られていた。ナルトレキソンは、化学構造式がC2OH23NO4-HCLである純粋なアヘン拮抗薬である。この化合物は、1963年にニューヨークのロングアイランドにある、麻薬の分野で豊富な経験を持つ小さな製薬会社、遠藤研究所で白い粉末として初めて合成された。1969年、デュポン社がEndo Laboratories社を買収し、ナロキソンの権利を取得、さらにEndo 1639Aを取得し、後にナルトレキソンと命名した。

ニクソン大統領によって創設された薬物乱用防止特別対策室(SAODP)は、1974年半ばに段階的に廃止され始めた。その結果、麻薬拮抗薬の開発は、新しく設立された国立薬物乱用研究所(NIDA)が担当することになった。NIDAは、麻薬拮抗薬を開発して麻薬戦争に勝ちたい一心で、デュポンに「ナルトレキソンを早くFDAに認可させたい」と持ちかけた。デュポン社はナルトレキソンの開発を進め、NIDAが開発費の大部分を負担することになった。

開発費用

1973年から1974年にかけて、NIDAは麻薬拮抗薬に関する前臨床および臨床研究において26の助成金と契約を支援し、その費用は500万ドル以上であった。これらの助成金のうち約17件は、アヘン乱用治療のための臨床状況におけるナルトレキソンの使用に関するものであった。残りの助成金と契約はナルトレキソンの対照試験と非対照試験からなり、1974年の研究は第II相試験であった5。

ナルトレキソンの臨床試験

前臨床試験では、ラット、ウサギ、イヌ、サルに中等量(ヒトに使用する量の50倍まで、1mg/kg)を投与し、ナルトレキソンの安全性が確立された。さらに高用量(300mg/kg)をサルに皮下投与したところ、衰弱と痙攣を引き起こし、試験した4匹すべてが致死量となった6。

ヒトの試験では、1日50〜300mgの推奨用量で経口投与しても安全であることが確認された。しかし、この薬の有効性を確かめるための試験は、また別の問題であった。この試験に参加するためには、5〜10日間、薬物を使わないでいなければならない。しかし、ヘロイン中毒者の多くは、この試験に参加する気もなければ、治療する気もない。

ナルトレキソンは、アヘン剤に伴う「ハイ」効果をブロックするが、欲求はブロックしない。これは、最近登場した別のアヘン剤中毒治療薬であるメタドンが、それ自体中毒性があるにもかかわらず、できることであった。そのため、ナルトレキソンの試験に参加する依存症患者を募集することは難しく、ナルトレキソンにはメタドンのような強化効果がないため、社会的支援サービスや高価なカウンセリングが必要であった。

ナルトレキソンのFDA承認

その結果、ナルトレキソンはヘロインの使用を減らすのに中程度の効果があることがわかった。1984年、FDAはナルトレキソンをオーファンドラッグとして承認し、デュポンはさらに7年間の独占販売権を獲得した7。

ナルトレキソンのマーケティングは別の問題であった。製品ラベルには、当初特許薬Trexanとして販売されたナルトレキソンは、服薬コンプライアンスを強化するものではない、と書かれていた。さらに、期待される効果(ヘロインへの欲求を抑える)は、薬の使用をサポートする外的環境が整っている場合にのみ期待できるものである、とした。つまり、依存症患者にやめる意思がなければ、ナルトレックス・ワンは役に立たなかったのだ。また、ヘロインの代用品であるメタドンが最近登場したことも、ナルトレキソンの成功には不利に働いた。メタドンクリニックはナルトレキソンを薦めたがらず(ビジネスを失う)ほとんどの薬物リハビリ施設はプログラムに導入する余裕がなかったのである。1995年の売上では、国内のヘロイン中毒者の5%以下しかTrexanを使用していないことが示されている8。

ナルトレキソン 1995-2008

米国政府は、アルコール乱用・アルコール依存症研究所の支援を受けて、現在ReViaとして販売されているナルトレキソンをアルコール依存症の治療薬として使用するための臨床試験を追加で実施するための資金を提供した。また、プロセスを迅速化するため、FDAは第IV相臨床試験の要件を年間売上高と連動させ、第IV相臨床試験を柔軟に実施できるようにした。アヘン乱用に対するナルトレキソンの試験と同様に、患者のコンプライアンスが悪く、患者の募集が困難であった。

その結果、アルコール依存症に対するナルトレキソンの効果は、集学的治療プログラムの一環として投与されない限り、プラセボと同程度であることが明らかになった。ReViaは包括的なアルコール治療パッケージの1つの要素に過ぎないと考えるべきであるというラベル付けが義務づけられ、1995年にナルトレキソンはアルコール依存症治療のために1日50mgの用量で承認された。承認されたアルコール治療薬として、FDAはデュポンに承認後3年間の市場独占権を追加で付与した。1997年に特許が切れ、ナルトレキソンはジェネリック医薬品となった。

最近のナルトレキソンの取り組み

ナルトレキソンはアヘン中毒、後にアルコール中毒で承認されて以来、主にNIDAが資金を提供する試験で、禁煙における体重減少からコカイン中毒まで幅広く研究されてきている。NIDAのウェブサイトを検索すると、ナルトレキソンに関するリンクが550ページ以上ヒットする。9 最新の研究では、麻薬乱用者の服薬コンプライアンスを高めるために、徐放性デポ剤を用いた試験が行われている。いくつかの研究では、LDNが禁煙に有効かどうか、また、アヘン剤依存を防ぐためにアヘン剤と併用した疼痛管理の補助療法として、低用量のナルトレキソンを試験している。

塩酸ナルトレキソンは、Antaxone、Bristol-Myers Squibbブランドの塩酸ナルトレキソン、Celupan、DuPontブランドの塩酸ナルトレキソン、Lacerブランドの塩酸ナルトレキソン、Lameproブランドの塩酸ナルトレキソンといった多くの異なる調剤で入手可能である。Nalorex、Nemexin、Orphanブランドの塩酸ナルトレキソン、Phar-mazamブランドの塩酸ナルトレキソン、ReVia、Schering-Ploughブランドの塩酸ナルトレキソン、Trexan、United Drugブランドの塩酸ナルトレキソンと塩酸ナルトレキソンである。

ナルトレキソンのオーファンドラッグとしての用途

1998年、FDAは小児自閉症の治療および自傷行為の治療薬として、ナルトレキソンに希少疾病用医薬品(Orphan Drug)の地位を付与した。希少疾病用医薬品とは、現在治療法がなく、米国で20万人未満の患者が罹患している希少疾病の診断、予防、治療を目的とする製品にFDAが付与するものである10。

Bernard Bihariと低用量ナルトレキソン

バーナード・ビハリ(Bernard Bihari)は、ハーバード大学で教育を受けた神経学者である。1980年代初頭、Bihariはニューヨークで薬物中毒者の治療法としてナルトレキソンを使い始めた。ナルトレキソンはヘロインに含まれるアルカロイドというアヘン物質だけでなく、幸福感をもたらす患者自身の内因性エンドルフィンもブロックするため、推奨されている1日50〜300mgのナルトレキソン投与で、中毒者がひどい気分になっていることに彼はすぐに気がついたのである。中毒者たちは、惨めな気分になり、眠れないと訴えた。

この頃、ニューヨークでは、かなりの数のヘロイン中毒者に後天性免疫不全症候群(AIDS)の兆候が出始めていた。ビハリは、自分が経営する薬物依存症のクリニックで、ナルトレキソンを使って薬物依存症になったエイズ患者が、リムフォマなどの免疫機能不全の症状を発症しないことに気づいた。イアン・ザゴンとそのチームが発表した、低用量ナルトレキソンの細胞増殖と治癒への効果に関する報告を読んだビハリは、他の治療法が効かない状態の患者を対象にLDNの研究を開始した。第8章で述べるAIDSにおけるLDNの最初の臨床試験を行った後、Bihariは個人診療所に戻り、HIVに感染した患者にLDNを使い始め、後に多発性硬化症、リンパ腫、その他の免疫媒介性疾患の患者にもLDNを使い始めた。

LDNの作用

アヘン剤拮抗薬として、ナルトレキソンは、免疫系細胞を含む様々な細胞に存在するタンパク質分子であるアヘン剤受容体を遮断する。アヘン受容体は、鍵で開ける錠前に例えることができる。アヘン受容体を活性化できる唯一のサブスタンスとして、アヘン剤とアヘン剤拮抗剤が鍵になる。ナルトレキソンはアヘン受容体の鍵を閉め、内因性オピオイドペプチドを含む他の化学物質が鍵を開けるのを阻止する。低用量では、ナルトレキソンは4〜6時間、受容体をブロックする。

オピエート受容体の遮断が解除されると、反動で内因性オピオイドペプチドの産生が増加する。体内の細胞は、このペプチド神経伝達物質に反応して、様々な生化学的・細胞学的変化を起こし、細胞の増殖を抑制し、治癒を促進し、炎症を抑えることで、恒常性の回復を助けるのである。低用量ナルトレキソンの効果は、内因性オピオイド化合物のレベルを増加させる能力に直接関連している。

ホメオスタシス

生物における恒常性とは、生物がその内部環境を調節し、常に安定した健康状態を維持するための負のフィードバックシステムを意味する。簡単に言うと、体のすべての細胞やシステムが連携して健康を維持しているということだ。例えば、腎臓に損傷や障害が生じ、老廃物を効率的にろ過できなくなると、血液中の窒素濃度が上昇する。これに対して、筋肉組織の細胞は乳酸という化学物質を放出し、酸塩基平衡(pH)を正常に保とうとする。さらに、白血球が血液やリンパ節から患部に移動し、感染を防ごうとする。

ホメオスタシスの概念は、1865年、生理学の父と呼ばれるクロード・ベルナールによって提唱された。ホメオスタシスという言葉は、1932年にウォルター・キャノンがこの概念を説明するために初めて使用したもので、ギリシャ語の「homos(同じ)」と「stasis(静止)」に由来している。

アヘン受容体

1972 年、ジョンズ・ホプキンス大学の大学院生キャンディス・パートとその同僚は、アヘン受容体を発見した11 。アヘン受容体は、長い間存在が疑われていたが、これまで発見されていなかった小さなタンパク質分子で、細胞表面で鍵穴のように鎮座している。アヘン酸受容体は、当初は神経細胞や脳細胞で発見されたが、現在では、免疫系細胞ほとんどの腫瘍細胞に存在することが知られている。

アヘン剤と呼ばれる物質は、アヘン剤受容体に結合してリガンドとして働き、受容体を活性化させることができる。アヘン受容体が活性化されると、神経伝達物質や化学メッセンジャーが放出される。これらの化学ペプチドは、痛みを和らげる生化学的変化を誘発する。ナルトレキソンのようなアヘン酸拮抗薬は、アヘン酸アゴニストがアヘン酸受容体を活性化するのを阻害する。

アヘン受容体にはいくつかのサブタイプが存在し、主にミュー、カッパ、デルタである。これらのサブタイプについては、本章で後述する。特定のアヘン剤作動薬は、特定のアヘン剤受容体サブタイプのみを活性化することができる。例えば、モルヒネは主にミュー受容体を活性化し、カッパ受容体とはわずかに反応し、デルタ受容体は活性化しない12。同様に、アヘン拮抗薬は、アヘン受容体のすべてのサブタイプよりも、むしろ特定のサブタイプを優先的に遮断する。ナルトレキソンは、muアヘン受容体を優先的に遮断する。ナルトレキソンは、アゴニストとしての特性を持たないため、純粋なアヘン拮抗薬とも考えられている。

内因性オピエートの発見

キャンディス・ペルトの発見から3年後、スコットランドのアバディーン大学のジョン・ヒューズとハンス・コスターリッツは、アヘン様作用を持つホルモン様タンパク質を発見し、これを内因性アヘンと呼ぶことにした。さらに、内因性オピエートは、エンドルフィン、ダイノルフィン、エンケファリンに分類され、オピエート受容体を活性化することも見いだした。アヘン受容体を活性化する物質はすべてアヘン受容体アゴニスト、アヘン受容体を遮断する物質はアヘン受容体アンタゴニストと呼ばれる。

アヘン剤受容体のサブタイプ

アヘン受容体のサブタイプには、ミュー(u1)ミュー(u2)デルタ、およびカッパがある。特定の化合物は各サブタイプを活性化し、各受容体サブタイプは、それ自身の生化学的作用と関連している。しかし、オピオイド化合物の投与量や作用時間の変化により、アゴニスト化合物がどの受容体を活性化し、アンタゴニスト化合物がどの受容体を遮断するかが変化することがある。これらの変化は、第2章で説明するLDNがどのように効果を発揮するかを理解する上で重要である。

表1 主要なアヘン剤受容体のサブタイプ

アヘン剤受容体サブタイプ 主な生理作用

  • Mμ (u1) 脊髄および脊髄上部の鎮痛作用
  • Mu (u2) 呼吸抑制、多幸感;嘔吐、腸管運動の抑制;身体依存の傾向、身体的依存性
  • デルタ 脊椎の鎮痛
  • カッパ 脊髄および棘上鎮痛作用

オピエートによって調節される神経伝達物質

アヘン剤は、強力な鎮痛作用を有する。鎮痛作用のほか、学習・記憶、免疫系機能、食欲、消化管機能、呼吸・体温・循環器系機能、内分泌反応などの自律神経系機能にも影響を及ぼす。十分な量を投与すると、アヘンは外科的麻酔を引き起こすことができる全身性の中枢神経系抑制を引き起こす。

アヘン剤のアゴニストとアンタゴニスト

アヘン(麻薬)作動薬には、モルヒネ、コデイン、ヘロインなどの天然アヘンアルカロイド、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドンなどの半合成類似化合物、メペリジン(デメロール)レボルファノール、メタドン、スフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、レベメタジルといった合成化合物などがある。また、天然または内因性アヘン剤であるエンドルフィンおよびエンケファリンも含まれる。

アゴニストとアンタゴニストの混合型は、いくつかのアヘン受容体サブタイプに対してアゴニスト活性を持ち、他のサブタイプに対してアンタゴニスト活性を持つ薬物である。部分作動薬は、アヘン剤受容体のサブタイプの一部のみを活性化する。このような薬物の例として、ブトルファノールおよび塩酸ブプレノルフィン(ブプレネックス)が挙げられる。

ブプレネックスは、ミュー型アヘン受容体の部分作動薬として作用し、鎮痛・疼痛緩和のための成分を有していることを意味する。しかし、ブプレネックスは完全なκ型アヘン受容体拮抗薬でもあるため、アヘン剤の解毒とともに、短期的な痛みだけでなく慢性的な痛みも管理することができる。解毒の際、ブプレネックスは、疲労、発汗、触覚の訴え(うずき、皮膚の這いずり)痛み、発作のリスク、従来の解毒処置によく見られる思考プロセスの混乱がなく、快適で痛みのない離脱を可能にする。

純粋な麻薬拮抗薬には、ナルトレキソン、ナロキソン、およびアヘン受容体作動薬の特性を持たない類似薬が含まれる。アヘン剤拮抗薬は、アヘン剤受容体を遮断し、存在する可能性のあるアヘン剤作動薬の薬理活性を阻害する。

オピエート拮抗薬とオピエートの比較

アヘン剤拮抗薬は、アヘン剤に特徴的なN-メチル基をN-アリル、N-シクロプロピル-メチルまたは関連基で置換している点のみがアヘン剤と異なる。拮抗薬は、アヘンの薬理作用を容易に逆転させることができる。アヘン剤と併用することで、アヘン剤拮抗薬はアヘン系鎮痛剤の中毒性を低減させると考えられている。

受容体結合に関する生化学的研究により、アゴニストとアンタゴニストは同じアヘン受容体に対して競合するが、これらの化合物は異なる方法で受容体と相互作用することが示されている。例えば、生理的濃度のナトリウムは、ある種のアヘン剤アンタゴニストの結合を増強し、ある種のアヘン剤アゴニストの結合を減少させる。これらの研究は、同じアヘン受容体上にアヘン作動薬とアヘン拮抗薬の異なる結合部位が存在することを示唆している。

Ian Zagonの初期の研究

1980年代初頭より、ペンシルバニア州立大学教授のIan Zagonは、アヘン、内因性オピオイドペプチド、アヘン拮抗薬、およびこれらの化合物が引き起こす生化学的・細胞的作用の関係について研究を続けてきた。ザゴン博士がアヘン化合物の影響に興味を持ったのは、ヘロイン中毒の母親から生まれた乳児の成長が低下しているのを観察したときであった。これがザゴンの主な研究分野となり、アヘン酸拮抗薬が細胞の成長、特に癌細胞の成長や創傷治癒に関わる細胞の成長に及ぼす影響を研究するようになった。

1980年代初頭、ザゴンは低用量ナルトレキソン(LDN)が内因性エンドルフィンの産生を増加させ、アヘン受容体の密度を増加させることを発見した。ザゴンのLDNに関する初期の出版物は、バーナード・ビハリの研究にインスピレーションを与え、彼がヒトを対象にLDNを実験的に使用するための健全な基礎を与えた。

オピオイド成長因子(OGF)とその受容体(OGFr)

ザゴンと彼のチームは、研究の過程で、内因性ペプチドであるメチオニンエンケファリン[Met5]-エンケファリンも成長因子として機能することを発見した。その機能的特性から、ザゴンはこの化合物をオピオイド成長因子(OGF)と名付けた。ペンタペプチド・エンドルフィン(Met-エンケファリン、Leu-エンケファリン、プロエンケファリンなど)は脳の多くの部位に存在し、特定の受容体部位に結合する。その一部は、内因性の神経伝達物質や非依存性の鎮痛剤の性質を持つ疼痛関連のアヘン受容体と思われる。

ザゴンはまた、OGFによって活性化される受容体を特定した。彼はその後、これをオピオイド成長因子受容体(OGFr)と名付け、後にその遺伝子配列を決定し、クローンを作製した。ザゴンのチームは、OGFとOGFrが形成する軸あるいは複合体が、正常な細胞と異常な細胞の両方の細胞増殖を制御する機能を持つことを発見した。

LDNは、アヘン受容体を断続的に遮断することにより、OGFの産生を増加させ、またOGF受容体の数と密度を増加させる。その結果、OGF-OGFr複合体の断続的な増加が組織を修復し、身体の自然治癒や恒常性状態への復帰を助けるのである。ザゴン博士の研究は、このOGFとその受容体の複合体の増加(LDNの投与または純粋なOGFの投与によって引き起こされる)を研究し、それが神経細胞の発達、組織修復、およびがん細胞の抑制にどのように影響するかを評価するものである。ザゴンのオピオイド成長因子に関する研究は第2章に、癌における低用量ナルトレキソンに関する研究は第5章に記述されている。

FDAの医薬品承認

すべての新薬は、その販売が承認される前に、安全性と有効性を証明する必要がある。新薬が特定の疾患の治療薬として承認されるには、一連の臨床試験を実施しなければならない。前臨床研究の段階では、薬が合成され、精製される。その後、動物実験が行われ、機関審査委員会がこれらの試験を評価する。推奨された場合、FDAへの申請が開始され、臨床試験が開始される。

臨床試験

2006年に追加された第0相臨床試験は、有望な治療薬や画像診断薬の開発を促進するために、前臨床試験で予想された通りに薬剤がヒトで挙動するかどうかを非常に早い段階で確認するために実施されるものである。15~20名の被験者に治療量以下の薬剤を投与し、薬剤の薬理特性に関する予備的なデータを収集する。

第1相臨床試験は、臨床の場で20~80人の被験者に治験薬を投与し、構造反応関係、作用機序及び副作用を観察する臨床試験である。可能であれば、有効性も評価される。

第2相臨床試験は、通常、数百人の患者を対象とする。これらの試験は、特定の疾患または状態の患者を治療するための薬剤の有効性を判断し、一般的な短期的副作用またはリスクについて知るために使用される。

第3相臨床試験では、数百人から数千人を対象に、薬の効果と安全性を調査する。その後、これらの結果が一般集団にどのように関係するかを科学者が外挿する。施設審査委員会と諮問委員会は、臨床試験参加者の権利を保護する。医薬品評価研究センター(CDER)は、専門家を利用して外部の意見や助言を得たり、既に承認されている医薬品に関する新しい情報を提供したりする。

承認後の臨床試験

フェーズ4試験は、一般に公開された後、その薬を服用する患者さんのモニタリングとモニタリングを継続するものである。第4相試験には、その薬剤を処方された多数の患者さんの副作用の報告もモニタリングされる。

適応外薬物使用

適応外使用とは、FDAが承認した薬剤を、FDAが承認した添付文書に記載されている以外の用途で、あるいは承認された添付文書に記載されていない治療レジメンや患者集団で使用することを指す。他の疾患における有効性のエビデンスは、旧来の医薬品の新しい使用法については必要なく、これらの他の疾患においてオフラベルで処方することが可能である。しかし、製薬会社は自社製品の適応外使用について販売することは禁じられている。

しかし、FDAに新しい適応症を報告する場合、あるいは医薬品の表示に重要な変更を加える場合は、新薬承認申請(IND)を提出しなければならない13。

LDNの処方

ナルトレキソンは、50mgのカプセルで入手可能な安価なジェネリック医薬品だ。どの製薬会社も独占的な権利を主張することはできない。製薬会社にとって、麻薬やアルコール乱用以外の症状でnaltrex-oneを使用するために臨床試験を行い、FDAの承認を得るためのコストは禁じ手である。また、製薬会社は、FDAの承認を受けていない用途の化合物を宣伝することを禁じられている。多数の逸話的報告や、MS、AIDS、自閉症、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患におけるLDNの有効性を説明する臨床試験や発表論文の数は少ないが、LDNの将来の臨床試験に対する資金はまだ限られている。米国で行われたMSのLDNに関する最大の臨床試験の資金の一部は、患者が組織した募金活動によって賄われた14。

これらの適応外疾患における有効性を証明する臨床試験がないため、LDNは適応外で処方され続けている。LDN療法で使用される低用量の薬剤は、50mgのカプセルとして入手し、水で希釈して分注するか、調剤薬局で調合し、処方された低用量(通常3~10mg)に再調合しなければならない。コンパウンドされた製剤が液状でない限り、薬物懸濁液には様々な充填剤が添加される。アビセル(アシドフィルスと炭酸カルシウム)ショ糖、乳糖、その他の充填剤が使用されるが、特定の充填剤に不耐性の患者もいるし、特定の充填剤によく反応すると主張する患者もいる。(LDN処方についての詳細は、第9章を参照)。

多くの医師はLDNになじみがなく、本書で取り上げた自己免疫疾患、神経疾患、キャンサーにLDNを処方することをためらう医師もいる。多くの医学界では、LDNは代替医療とみなされている。LDNへの関心は、主にインターネット上の患者の証言に起因する。スコットランドでは、患者がMSの臨床試験を政府に請願し、LDNが従来のMS薬物カクテルよりもはるかに費用対効果が高いことを実証している。悲しいことに、低用量ナルトレキソンの潜在的用途は、薬物乱用の効果的な治療法としてのナルトレキソンの地位向上を目的とした臨床試験や、効果のないMS治療に何百万ドルも費やされているにもかかわらず、本質的に未解明なままなのである。

低用量ナルトレキソンの今後の取り組み

LDNに関する世界的な研究は続いている。過去10年間に、LDN単独または他の化合物を用いた中規模の研究がいくつか実施され、さらに多くの研究や臨床試験が進行中である。1980年代に初めてナルトレキソンに興味を持った一握りの研究者は、現在も増え続けている。

2007年4月、米国国立衛生研究所(NIH)の一部門である国立癌研究所(NCI)は、アヘン剤拮抗薬とエンドルフィンに焦点を当てた「Promising Com-pounds for Unmet Medical Needs」という会議を主催した。このNCI会議と 2005年から毎年開催されているLDN会議は、世界中の研究者に研究成果を発表し共有する機会を与えている。

Jill Smithのクローン病におけるLDNのパイロット試験の成功は 2007年1月にAmerican Journal of Gastroenterologyのオンライン版に 2007年4月に印刷版に掲載された。バートン・バークソンは、汎発性大腸癌の患者1人にLDNとアルファリポ酸を長期的に使用して成功したという報告を 2006年3月のIntegrative Cancer Therapyに発表した。イアン・ザゴンは、膵臓がん、頭頸部扁平上皮がん、結腸がん、腎臓がんなど、さまざまながんや糖尿病におけるLDNとOGFの使用に関する数多くの臨床試験を実施している。2007年12月には、HIV/AIDSを対象としたマリLDN試験が始まり、世界のHIV/AIDS対策に大きなインパクトを与えることが期待されている。

以下の章では、特定の症状における低用量ナルトレキソンの使用について説明し、免疫系の健康やホメオスタシスに対するLDNの効果について説明する。

 

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