「低用量ナルトレキソン療法の可能性」はじめに
The Promise of Low Dose Naltrexone Therapy

低用量ナルトレキソン(LDN)

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目次

  • 謝辞
  • 序文:ヤシュ・パル・アグラワル医学博士
  • 序文
  • はじめに
  • 1. 薬物との戦い-Naltrexoneの歴史
  • 2. 自己免疫疾患におけるLDN
  • 3. 多発性硬化症におけるLDN
  • 4. 神経変性疾患におけるLDN
  • 5. 癌におけるLDN
  • 6. 自閉スペクトラム症におけるLDN
  • 7. 創傷治癒と感染症におけるLDN
  • 8. HIV/AIDSにおける免疫系とLDN
  • 9. LDN体験記。患者のためのLDNガイド
  • 10. LDNに期待される効果と将来性
  • 章 注釈
  • 用語集
  • 付録 LDNとその関連化合物の臨床試験
  • リソース
  • 索引

ナルトレキソン療法の可能性

エレイン・A・ムーア著、マクファーランド

www.mcfarlandpub.com

著者は本書を、夫であるリック・ムーアとダグ・フロマー、そして低用量ナルトレキソン(LDN)の有望な可能性を明らかにした医師や科学者、特にイアン・ザゴン博士に捧げたい。

本書の情報は、患者を教育し、低用量ナルトレキソンの使用に関する情報を提供することを目的としている。医学的アドバイスの代わりとなるものではない。LDNは医師の指示と管理のもとでのみ使用すべきである。

謝辞

本書の出版にあたり、多くの方々に感謝の意を表したい。このプロジェクトがどれほど複雑なものになり、その過程でどれほど多くの親切で寛大な人々に出会えることになるのか、プロジェクトを開始したときには夢にも思わなかった。何よりもまず、親愛なる友人であるジュディ・キャンフィールド博士に感謝したい。何度も草稿を校正してくださり、改善のための貴重な提案をしてくださり、他の医師や科学研究者との電話会議を調整してくださり、エレインに初めて低用量ナルトレキソンを紹介し、LDNに関する本が必要だと言及してくださった。私たちが挫折したときはいつでも、ジュディが軌道修正へと導いてくれた。

また、ペンシルバニア州立大学のイアン・ザゴン博士には、LDNがどのように作用するかを教えていただき、貴重な時間を割いて私たちと話し、質問に答えていただいた。また、スタンフォード大学のジャレッド・ヤンガー博士、国立衛生研究所のジャウ・シャイヨン・ホン博士、我々の質問に答えてくれたり、出版物を送ってくれたり、初期の原稿をチェックしてくれたり、炎症の複雑さについて教えてくれたりした。

また、臨床化学者の友人であるマーヴィン・G・ミラー氏には、LDNのストーリーを伝えるのに最適なイラストを描いてもらい、感謝の意を表したい。

また、ヤシュ・パル・アグラワル博士には、私たちと会い、多くの質問に答えながら、私たちの熱意を分かち合っていただいた。また、多忙なスケジュールの合間を縫って本書の序文を書いてくださった博士にも、この場を借りてお礼を申し上げたい。また、私たちの質問に答え、LDNの歴史について教えてくれたバーナード・ビハリ博士と彼のオフィススタッフ、ライム病との関連について教えてくれたケン・シングルトン博士、クローン病臨床試験の写真と情報を共有してくれたジル・スミス博士、MSについての質問に答えてくれたマイラ・ジローニ博士、LDNについての実践的な経験を時間を割いて共有してくれたキース・ボドレロ博士にも感謝したい。また、調査結果を共有し、初期の原稿を校正してくれたSkip Lenz博士(PharmD)、カリフォルニア州プラカビルにあるGrandpa’s Compounding PharmacyのBill Willis博士(FIACP)には、時間を割いていただき、多くの質問に答えていただいた。

また、Bruce Cree博士、Burton Berkson博士、Jaquelyn McCandless博士にも感謝したい。

また、初期の原稿を校正してくれたMedInsightのMoshe Rogosnitzkyにも感謝したい。トニー・ホワイト、ヴィッキー・ヴィンレイソン、デスティニー・マルケスには特に感謝したい。そして、LDNのために尽くしてくれたメアリー・ブラッドリーに感謝する。

さらに、私たちを支えてくれた家族、リック、ブレット、リサ・ムーア、ダグ・フロマーにも感謝したい。そして、ワールド・ワイド・ウェブの存在も忘れてはならない。ウェブはLDNを医学の最前線に押し上げただけでなく、このプロジェクトに協力してくれたすべての人を結びつける共通のリンクなのだ。

序文:ヤシュ・パル・アグラワル医学博士

偽薬か驚異の薬か?それが疑問である。エレイン・ムーアから彼女の本に序文を書いてほしいと頼まれたとき、私はその機会に飛びついた。LDN(低用量ナルトレキソン)の物語は語られるべきであり、私はそのきっかけを作れることをうれしく思う。私が初めてLDNのことを知ったのは、一時的な難聴について調べていたとき、インターネットのチャットボードを通じてだった。

当時はドットコムバブルがはじけたばかりで、私はアイオワ大学の若い病理学者研究員として最初の仕事を始めたところだった。オーストラリアの病理学者バリー・マーシャル(後のノーベル賞受賞者)は、下等な細菌(ピロリ菌)が胃潰瘍の原因であり、抗生物質で治療できるという発見でまだ話題になっていた。というのも、マーシャルの発見は、大手製薬会社が好む生涯にわたる抗潰瘍薬とは対照的に、2,3コースの抗生物質で胃潰瘍を治療できることを示唆していたからである。病理学者たちは何年も前から顕微鏡を覗き込んでおり、その多くはピロリ菌を目にしていたが、ピロリ菌が胃潰瘍の原因であるという相関関係を見出した者はいなかったからである。

このような背景を念頭に置いて、LDNが多発性硬化症の再発を予防するという記事をインターネットで読んだとき、控えめに言っても興味をそそられた。安価なナルトレキソンはFDA(米国食品医薬品局)の認可を受けた薬で、他の病状にはもっと大量に使用されている。インターネットで調べた限りでは、標準的なMS治療薬は患者からあまり評価されていないようだった。その主な理由は、効き目がない、値段が高い、副作用の可能性があるというものだった。こうして私は、LDNとMSについての真実を探し始めた。

すぐに、LDNが太陽の下でほとんどすべての症状に効果があると報告されていることが明らかになった。MSに関しては、LDNは再発予防においてほぼ完璧な記録を持っていると主張されていた。私は科学者の端くれなので、LDNは蛇の油のような薬だと思った。しかし、多くの患者が引き合いに出した個人的な体験談は、十分に本物のように思えた。

ウェブ上で、そして後に実際に会ったサマンサ・ウィルキンソン(www.ldners.org)もその一人だった。彼女は長年進行したMSを患っており、化学療法を含むあらゆる標準療法を受けたが、何も効果がなかったようだ。LDNに出会って目覚ましい改善を経験するまでは、彼女は下り坂で、彼女自身の言葉を借りれば、もう限界だった。彼女の報告や、アメリカやイギリスからの他の報告(www.ldnresearchtrust.org)を見て、これらの人々が誇張しているはずがないと確信した。結局のところ、彼らには何も得るものがなかったのだ。

問題は、これらの報告を真剣に受け止めようとする神経科医がいなかったことである。また、LDNが効くことを示唆する専門家の査読を経た文献が何もないという事実にも問題があった。LDNを処方しようとする神経科医は、同業者や大手製薬会社から非難を浴びることになる。全米多発性硬化症協会(NMSS)からの支援を得ようとしても実を結ばなかった。NMSSはLDNを非難する声明を発表した。

このとき私は、サマンサやインターネット上の友人であるロブ・レスター、アート・メラーらと力を合わせ、LDNとMSに関する真実に迫った。サマンサはコンピュータの専門家であり、私たちが最初に行ったことのひとつは、LDNを使用している患者が効果を実感しているかどうかを確かめるための、ウェブベースの国際的な調査だった。答えは「イエス」だった。私はヨーロッパとアメリカの何十人もの科学者に手紙を書き、MSにおけるLDNの臨床試験を行うよう促した。イタリアのマイラ・ジローニ博士を除いては、誰も興味を示さなかった。

私たちはすぐに、査読のある科学文献に何かが載るまでは、何の進展もないだろうと悟った。問題は、LDN効果を発見したバーナード・ビハリ博士が、科学的な精査に耐えうる形式の患者記録を持っておらず、また、これらの症例を記録する時間を惜しんでいたことである。私自身は神経学の専門的な訓練を受けておらず、臨床試験を実施するためのリソースもなかったため、次善の策を講じた。

入手可能な査読済み文献に基づき、私は医学的仮説を構築し、LDNがMS治療に有効であると考える理由を示した。この仮説が『Medical Hypotheses』誌に掲載されると、LDN-in-MSのストーリーに信憑性が出てきた。ロブ・レスターは、アート・メラーのMS教育サイト(www.acceleratedcure.org)に私のインタビューを掲載することで、さらに協力してくれた。メラーはまた、臨床試験のための資金集めの努力も指導してくれた。

これらの努力のおかげで、MSにおけるLDNの研究のために、カリフォルニア大学サンフランシスコ校のブルース・クリー博士に部分的に資金を提供することができた。これに続いて、スタンフォード大学や他の大学でもLDNの研究が行われた。NMSSは、LDNに関してより穏健な声明を発表した。長い年月を経て、われわれは、LDNを主流派の神経科医や科学者に注目させ、臨床試験を開始するという、自分たちが設定した目標を達成した。LDNがMSに効くという証明はまだほとんど発表されていないが、精霊は瓶から出ており、この問題が解決するのは時間の問題である。

この際、エレイン・ムーアがこの驚くべきストーリーをまとめあげたことを認め、賞賛するのが適切であろう。私のコメントはLDNとMSに関するものであるが、LDNが様々な症状に有用であるという当初の主張は、結局のところそれほど突飛なものではないかもしれない。もしLDNが酸化的ダメージを防ぐことで機能するのであれば、そして酸化的ダメージが多くの疾患の中心的な要因であるのなら、LDNがさまざまな疾患に有効であることは考えられる。本書におけるこの主張と他の主張は、適切な臨床研究と試験によって検証されてきたし、今後も検証されるであろう。

Dr. Yash Pal Agrawalはニューヨーク長老病院の中央研究所長であり、コーネル大学の臨床病理学および実験医学の准教授である。

序文

ナルトレキソンは1970年代に開発されたアヘン拮抗薬であり、アヘンおよびアルコール乱用に対する安全かつ効果的な治療薬として1984年に米国食品医薬品局(FDA)に承認された。ナルトレキソンは、低用量ナルトレキソン(LDN)と呼ばれるプロトコルではるかに低用量で使用され、パーキンソン病、自閉症、多発性硬化症(MS)、アルツハイマー病、HIV感染症、その他のウイルス性疾患、さらに数種類のがんや様々な自己免疫疾患など、様々な病態に効果があると報告されている。

本書では、ナルトレキソンの歴史、薬理学的特性、免疫系への作用、潜在的な治療用途、研究、臨床試験、そして世界中に多くの患者を持つ理由などについて述べる。

主に毒性学に携わる医療技術者として、また自己免疫疾患患者として、私はLDNの歴史と数少ない臨床試験の結果を非常に興味深く追ってきた。過去数年間、個人的にLDNの恩恵を受けてきた多発性硬化症(MS)患者として、私の共著者であるサマンサ・ウィルキンソンは、LDNの使用を情熱的かつ現実的に支持している。サマンサはコンピューターアナリストとして、患者の経験をとらえる継続的な調査を開発した。彼女は2005年4月にニューヨークで開催された第1回年次LDN会議で、調査の初期データを発表した。

LDNの使用に関する多くの逸話的報告は、インターネット上で見つけることができる。メアリー・ブラッドリーは、著書『Up the Creek with a Paddle』の中で、進行型MSの治療にLDNを使用し成功を収めた夫のために、LDNを入手するための探求について述べている。低用量のアヘン拮抗薬を使用したいくつかの臨床試験の結果が発表されており、ペンシルバニア州立大学医学部ではイアン・ザゴン医師とジル・スミス医師が、スタンフォード大学ではジャレッド・ヤンガー医師が、国立衛生研究所ではジャウ・シャイヨン・ホン医師が、この分野の注目すべき研究を続けている。しかし、LDNが何であるかを正確に説明した情報や、LDNが体内でどのように作用するかを平易に説明した情報はほとんどない。そして残念なことに、LDNとその使用に関するさまざまな誤解が長年にわたって広まってきた。

本書執筆の第一の目的は、LDNが使用または研究されている疾患における潜在的な治療効果を読者に知ってもらい、その使用によって何が期待できるかを説明することである。低用量ナルトレキソンの歴史と特定の疾患への応用に関する章に加え、その使用に興味を持つ人のために、LDNの投与方法を説明する実践的な章を設け、LDNを処方する医師のリストとともに、充填剤や調剤薬局に関する情報、利用可能なリソースのリスト、臨床試験のリスト、用語集を付録に加えた。

我々の第二の目標は、より広範な臨床試験の必要性に関心を持たせ、この分野での資金提供を促すことであった。過去のいくつかの臨床試験の結果は、不十分な試験デザインと十分な資金不足によって妨げられてきた。また、いくつかの臨床試験でLDNの可能性が示されたとはいえ、これらの結果を確認し、さらに拡大するためには、さらに多くの試験が必要である。特定の疾患におけるLDNの安全性と有効性を認めるFDAの承認がなければ、LDNの真の可能性は未解明のままである。その結果、LDNから利益を得られる可能性のある患者、特に有効な治療法がない疾患やLDNの処方を受けることが困難な患者は、潜在的な利益を奪われている。

我々の目標を達成するために、ホメオスタシスを回復させるLDNの効果に重点を置き、利用可能な臨床的・科学的研究に基づいた研究を行った。また、国内トップクラスの研究者にインタビューを行い、限られた資金提供の機会や製薬会社からの支援不足にもかかわらず、彼らがLDNの研究に固執する理由を学んだ。最後に、痛みを和らげ、病気の進行を止め、身体の治癒能力を促進するLDNの重要性を語る患者からの情報なしには、私たちの仕事は完結しない。

また、私たちの物語は、インターネットの影響力を説明する根本的な糸なしには完結しない。インターネットの力がなければ、LDNの物語は一握りの大学の研究室に限られていただろう。その結果、イアン・ザゴン博士やバーナード・ビハリ博士の名前を耳にした人はほとんどいなかっただろうし、今日LDNを使用している1,000人もの患者も、その恩恵を直接体験する機会を逃していただろう。このような理由から、われわれはインターネットの前例のない影響力と、それが患者に力を与えることも誤解させることもある方法についての情報を盛り込んだのである。

-エレイン・A・ムーア

はじめに

ナルトレキソンという薬は、ヘロイン中毒の効果的な治療法の必要性に応えて1970年代に開発された。開発後まもなく、ペンシルベニア州立大学医学部ハーシー・メディカル・センターの医師イアン・ザゴンとパトリシア・マクラフーリンは、ナルトレキソンが他の病気にも効果があるのではないかと研究を始めた。

1982年、ザゴンとマクローリンは、ナルトレキソンが高用量か低用量かによって細胞増殖に異なる影響を与えることを発見した。このことからザゴンと彼のチームは、ナルトレキソンを様々な病態の治療に応用する研究を進めることになった。偶然にも、ナルトレキソンを通常の数分の一の量で使用すると、エンドルフィンとして知られる自然発生的なオピオイド化合物の産生が増加することも発見した。

1980年代半ば、ニューヨーク州立大学(SUNY)ヘルスサービスセンター(ブルックリン)のアルコール依存症・薬物依存症部門の責任者であった、ハーバード大学出身のニューヨーク市の神経科医バーナード・ビハリは、自分の担当する薬物依存症患者にナルトレキソンを使い始めた。これらの患者の多くは、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となるヒト免疫不全ウイルス(HIV)にも感染していたため、ビハリ氏はこの疾患におけるナルトレキソンの効果を評価することができた。ビハリは、これらの患者におけるカポジ肉腫の発生率が減少したことに注目し、その原因をナルトレキソンに求めた。ナルトレキソンはアヘン中毒の治療薬として1984年に米国食品医薬品局(FDA)から承認されている。

ナルトレキソンの個人的観察とザゴンとマクラフーリンの発見に勇気づけられたビハリは、1985年から1986年にかけてニューヨークのダウンステート医療センターで、HIV感染患者を対象とした低用量ナルトレキソン(LDN)の最初の臨床試験を行った。この臨床試験はFoundation for Integrative Researchの資金援助を受けて行われた。この臨床試験中、ビハリ博士は、LDNがHIV感染患者の免疫機能を改善することを実験室試験によって証明した。彼は1986年6月、フランスのパリで開催された第2回AIDS国際会議で、これらの知見を報告した。

試験終了後、ビハリ氏は個人開業医に戻り、HIV感染患者をはじめ、多発性硬化症やリンパ腫などさまざまな免疫介在性疾患患者にLDNを処方し始めた。それ以来、ビハリ氏はさまざまな無関係の病気に苦しむ何百人もの患者を治療してきた。ビハリの幼なじみである医師のデイビッド・グラックは、ビハリの発見を情報ウェブサイトで紹介し、注目を集めた。

その結果、世界中で数千人の患者、特にHIV、癌、MS患者がLDNの処方を希望し、数百人の医師がLDNの使用を治療プロトコルに取り入れた。非公式な患者調査、薬局での調査、そして逸話によれば、これらの患者の大多数はLDNの使用によって恩恵を受けている。しかし、非公式な調査や逸話は、確かな科学的研究とは相容れないものである。世界中の患者にとって幸いなことに、ペンシルバニア大学医学部のイアン・ザゴンと彼のチームは、過去25年間ナルトレキソンと他のアヘン拮抗薬の研究を進めてきた。

LDNの研究中、ザゴンはその主な作用が内因性オピエートであるメト-5-エンケファリンの産生増加であることを発見し、その機能的特性から「オピオイド成長因子」(OGF)と名づけた。ザゴンは、オピオイド成長因子とオピオイド成長因子受容体の研究により、治療薬としてのOGFを発見した。

ザゴンはジル・スミス博士とともに、クローン病におけるLDNの試験的臨床試験を行い、その結果、投与された被験者の89%に効果が認められた。ナルトレキソンとOGFの臨床試験において、ザゴンは糖尿病患者の創傷治癒の改善を発見し、膵臓癌患者や頭頸部腫瘍患者の改善を実証した。他の研究者たちも、オピエート拮抗薬の潜在的な治療効果を長年研究してきた。アイオワ大学で、また後にコーネル大学で、ヤシュ・アグラワル博士は、酸化ストレスを軽減し、神経変性疾患の原因となる興奮毒素の産生を抑制するLDNの役割について研究し、論文にまとめている(Medical Hypotheses 64, no.4 [2005] 721-724)。

しかし、正式な臨床試験や論文はほとんどなく、ナルトレキソンをこれらの他の病状に使用することについてのFDAの承認もないため、LDNは主流医学には受け入れられていない。医師は製薬会社からLDNの処方を勧められることはない。医学雑誌はLDNの使用を薦める全面広告を掲載しない。さらに、製薬会社は、すでにFDAの承認を受け、50mg錠剤として広く製造されているジェネリック医薬品の臨床試験に資金を提供するインセンティブをほとんど持っていない。その結果、LDNは1.5mgから10mgの用量で使用されるが、使用する前に薬剤師によって少量に調合されるか、希釈されなければならない。

宣伝不足、臨床試験のための資金不足、従来の医師の多くがLDNの処方に消極的であるにもかかわらず、LDNの人気は高まり続けている。2005年に初めて開催されたLDNの年次会議には、世界中から医師や患者が集まり、その後も会議を重ねるごとに、より多くの人々がLDNを支持している。

特に、MSにおけるLDNの成功は大きな注目を集めている。世界中で、医師と患者の双方によって作成された数多くのウェブサイトが、MSにおけるLDN使用のプロトコルを記述し、その使用の成功例を詳述している。2005年以来、Townsend Newsletter for Doctors、Boston Cure Project Newsletter、Fort Meyers Florida Island Newsletter、Medical Hypotheses、London Heraldといった多様な出版物がLDNに関する記事を掲載し、臨床試験の緊急の必要性を述べている。

2007年4月20日、米国国立癌研究所はこの流行に乗り、メリーランド州ベセスダで「低用量オピオイド遮断薬、エンドルフィン、メテンケファリン」という会議を開催した: この会議では、ナルトレキソンと関連するアヘン拮抗薬の潜在的な治療効果に焦点が当てられた。ここで研究者たちは、多発性硬化症、膵臓癌、クローン病におけるLDNのいくつかの進行中の臨床試験について説明した。

イリノイ大学シカゴ校薬学部のニコラス・プロトニコフ博士は、バーナード・ビハリ博士と共同で執筆した、AIDS関連複合体(ARC)患者を対象としたメテンケファリンの臨床試験に関する論文を発表した。学会では、バートン・バークソンを含む数人の医師も、癌やパーキンソン病におけるLDNの使用成功について述べた。

2007年はLDNにとって輝かしい年となった。クローン病の治療におけるLDNの有効性について、米国で初めて医学雑誌に掲載された論文が 2007年1月の『American Journal of Gastroenterology』オンライン版に掲載された。10月には、研究者と患者がナッシュビルで開催された第3回LDN会議に集まり、LDNの経過報告と調査データを発表した。また 2006年末から2007年にかけて、MSを対象としたLDNの臨床試験がドイツ、サンフランシスコ、イタリアで開催され、膵臓がんを対象としたオピオイド成長因子の第2相試験がペンシルベニア州立大学で進行中であり、線維筋痛症を対象としたLDNのパイロット臨床試験がスタンフォード大学で開始された。さらに2007年12月には、HIV/AIDSにおけるLDNのマリ臨床試験が開始された。

魔法の弾丸とは言い難いが、LDNは多くの異なる疾患において病気の進行を止めることが報告されており、症状が著しく改善した例もある。しかし、LDNを試したすべての患者に効果があるわけではない。また、適切に用いれば副作用はまれで軽度であるようだが、潜在的な副作用を評価し、特定の症状におけるLDNの真の有効性と安全性を決定するためには臨床試験が必要である。

なぜ、ある患者には効果があり、ある患者には効果がないのか、これは探求する価値のあるテーマであり、臨床試験やさらなる研究がその解明に役立つであろう。本書では、LDNがホメオスタシスを回復し、健康を改善する可能性を読者に知ってもらうと同時に、より広範な臨床試験が真に必要であることを強調することを目的とする。

1. 麻薬戦争-ナルトレキソンの歴史

ナルトレキソンは当初、ヘロイン中毒と闘うための戦略的治療薬として開発された。偶然にも、ペンシルバニア州立大学の研究者が、ヘロイン中毒者から生まれた乳児の出生体重が小さいことを研究していたところ、ナルトレキソンと関連化合物を低用量で使用すると、細胞の成長、治癒、免疫機能に影響を与えることを発見した。この発見は、ナルトレキソンが薬物中毒とは全く関係のない医学的状態にも有効である可能性を示す最初のヒントとなった。この章では、ナルトレキソンの開発について述べ、低用量ナルトレキソン(LDN)の用途がどのようにして明らかになったかを説明する。

1960年代アメリカ

1960年代は、最良の時代と最悪の時代が急激に入れ替わるパラドックスであった。ジョン・ケネディ大統領の暗殺、公民権法の導入、ケント州立大学での学生虐殺事件、徴兵制度、ベトナム戦争への参戦などが、国内では社会的混乱に、国外では軍事的混乱に、国の体制を引きずり込んだ。

加えて、第二次世界大戦後の化学ルネッサンスが本格的に花開いた時期でもあった。製薬業界は、大衆を落ち着かせ、刺激し、そうでなければ薬漬けにする努力をエスカレートさせ、一方、違法薬物はあらゆる階層の人々にとって明確な魅力を持っていた。多くの人々にとって、薬物中毒のサイクルは、ヘロイン中毒という行き詰まりへとエスカレートしていった。その結果、1970年までには、米国内でも、海外に派遣されている米軍兵士の間でも、ヘロインの使用は流行の域に達していた1。

ヘロイン、アヘン、ケシ科植物

ヘロインやモルヒネのような薬物は、内因性オピオイドペプチドとして知られる、体内に自然に存在する鎮痛物質を模倣することで効果を発揮する。内因性とは、体内で自然に生成される物質を意味する言葉である。ペプチドは、アミド結合またはペプチド結合でつながったαアミノ酸の鎖である。5つのアミノ酸分子が結合したものはペプタペプチドと呼ばれる。

神経伝達物質、神経調節物質、ホルモンとして機能する内因性オピオイドペプチドには、エンドルフィン、エンケファリン、ダイノルフィンなどがある。内因性オピオイドペプチドは、痛みの知覚、行動の調節、自律神経および神経内分泌機能の調節に関与している。内因性オピオイドと似た性質を持つモルヒネやヘロインなどの薬物は、ケシ科の植物Papaver somniferumに由来する。ケシ植物は、世界中で非合成麻薬の主な供給源となっている。

アヘン用語

アヘンという言葉は、ギリシア語で汁を意味するオポスに由来し、ケシ科植物の未熟な種子のさやの中で生成されるラテックス汁を指す。アヘン製品および関連する植物アルカロイドはアヘン剤と呼ばれる。オピオイドという用語は、内因性オピオイドペプチドを含む、アヘンに関連するすべての化合物を包含する。ケシから単離された薬物や、外因性(体外で生成される)オピオイドに似せて合成された薬物には、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、メタドン、ヒドロコドン、オキシコドンなどがある。

オピオイドは、痛みを伝える脊髄や脳の感覚経路の神経伝達を抑制する。このため、アヘン剤は特に効果的な鎮痛剤となる。オピエートはまた、咳や呼吸、腸の運動をコントロールする脳中枢を抑制する。このため、コデインは最も効果的な咳止め薬のひとつであり、一般にアヘンは呼吸器系抑制薬と考えられている。また、アヘンは非常に中毒性が高く、すぐに耐性と依存性が生じる。

アヘンの使用

紀元前300年頃に小アジアで生まれたケシ科の植物は、長い間、人類に薬としても酩酊剤としても使われるアヘンを提供してきた。16世紀の記録によれば、アラビアとヨーロッパの医師たちは、鎮痛と麻酔のためにアヘン化合物を使用していた。アヘンが初めてパレゴリックと呼ばれるチンキ剤に加工された18世紀初頭には、アラビアの商人が赤痢の治療のために中国にアヘンを供給していた。

19世紀には、アヘンは米国で合法的かつ安価に広く販売されるようになった。医師は患者にアヘンを処方し、ドラッグストア、食料品店、雑貨店、通信販売カタログは処方箋のない人々にアヘンを仕入れて販売した。歯が生える前、下痢、婦人病、咳のために販売された特許薬には、すべてアヘンが含まれていた。ポピーは米国で栽培され、地元でもアヘンを供給していたが、19世紀に米国で入手できたモルヒネのほとんどは合法的に輸入されたものであった。

モルヒネとヘロイン

1805年、ドイツの薬剤師フリードリッヒ・W・セルトゥルナーはアヘンの有効成分を単離し、ギリシャ神話の夢の神モルフェウスにちなんでモルヒウムと名付けた。この化合物は後にモルヒネとして知られるようになった。モルヒネは中枢神経系、特に前脳の側坐核のシナプスに作用して痛みを和らげる。疼痛治療において、モルヒネは他の麻薬性鎮痛薬よりも優れていると考えられている。残念ながら、モルヒネは他の鎮痛薬に比べて中毒性が高い。モルヒネに対する身体的・心理的耐性と依存性は急速に発達する。

1870年代、化学者たちは、純粋なモルヒネをアセチル化(アセチル基を付加)することによって、3, 6-ジアセチルモルヒネとして知られる非中毒性のモルヒネの代用品を合成した。1898年、ドイツのバイエル製薬会社がこの化合物を初めて製造し、ヘロインと名付けた。ヘロインはモルヒネの2~3倍の効力があるが、その主な理由は脂質の溶解度が高く、中枢神経系への浸透が促進されるからである。初期には、ヘロインは優れた咳止め薬として販売され、モルヒネ中毒の治療薬として売り出された。中毒者が、ヘロインは注射した方がはるかに強力であることに気づくのに時間はかからなかった。

アヘン問題

1830年までに、中国の政府高官は違法行為とアヘン中毒の関連性を認識した。彼らは中国へのアヘンの輸入を禁止しようとし、一連のアヘン戦争は失敗に終わった。残念ながら、1842年と1856年のアヘン戦争で中国が敗北したことで、中国だけでなく他の国々にもアヘンの自由貿易が認められるようになった。1910年までには、自由なアヘン貿易の影響は米国の人口にも及んでいた。

1914年のハリソン麻薬法は、麻薬の国内流通を禁止した米国初の法律である。この法律は、合衆国憲法の通商条項に基づき、アヘンを含む物質の生産と流通を規制するために成立した。

1940年代と1950年代のヘロイン

第二次世界大戦後、ヘロインと関連するアヘンは、芸術家や音楽家だけでなく、米国の医師、薬剤師、その他の医療専門家のより控えめな集団にも広く受け入れられた。また、ニューヨークのスパニッシュ・ハーレムをはじめとするアメリカのスラム街の貧しい人々も魅了され、1950年代半ばにはヘロインの使用が流行していたと報告されている2。

ヘロインの所持と流通は犯罪行為であったが、1950年代のヘロイン取引は儲かるビジネスであり、マフィアはヘロイン密売に深く関わっていた。

米国への大規模なヘロイン密輸が始まったのは、ヘロイン解禁後の1967年から1971年にかけてである。トルコ産のアヘンがフランスでヘロインに加工され、フレンチ・コネクションとして知られる秘密工作によってニューヨークに密輸された。1970年代半ばには、メキシコ産のブラウン・ヘロインが出現した。ヨーロッパのヘロインよりも安い価格で売られ、西部と中西部で容易に入手できるようになった。突然、ヘロインは入手しやすく、手ごろな価格になったのである。

1960年代と1970年代の連邦政府の役割

ヘロイン中毒は深刻な医学的・社会的脅威として認識されていたが、1960年代のヘロイン中毒の治療法は乏しかった。ニューヨーク市では、21歳以上の中毒者は刑務所かケンタッキー州レキシントンの中毒研究センターでの入院のどちらかを選択することになった。1971年までに、政府の行政府と立法府の両方が、アヘン依存症の研究と治療を拡大するための資金提供を承認した。

対麻薬戦争 1971年、リチャード・ニクソン大統領は「麻薬戦争」を発表した。これは違法薬物の供給を減らし、需要を減少させることを目的とした禁止キャンペーンである。このキャンペーンには、薬物の密売や消費を抑制するための法律や政策、薬物乱用を治療するためのプログラムが含まれていた。

同年6月、ニクソンは薬物乱用防止特別行動局(SAODP)を創設し、ジェローム・ジャッフェ博士を局長に任命した。ジャッフェの目標は、薬物乱用治療を刑務所や病院から地域社会の薬物リハビリテーションサービスに移行させることであった。その結果、ジャッフェにとって麻薬中毒の成功する治療法の開発は最優先課題となり、彼はその臨床開発を加速させるための政府資源を手に入れた。

1972年3月、議会は薬物乱用防止・治療法を可決し、ヘロイン中毒の治療のために、長期持続性で非中毒性の遮断薬や拮抗薬、その他の薬理学的物質の開発を求めた。この法律により、研究に多額の資金援助が提供された。しかし、ジャッフェは国立薬物乱用研究所モノグラフ9『麻薬拮抗薬』に寄せた序文で注意を促している: アンタゴニストは結局のところ、アヘン人口の限られたサブグループにしか価値がないことが証明されるかもしれない。

アヘン拮抗薬とナルトレキソン

アンタゴニストがどのように作用するかについての正確なメカニズムはまだ発見されていなかったが、1940年代にはすでに、科学者たちはアンタゴニストと呼ばれる、他の薬物や身体の天然または内因性化学物質の生理作用を阻害する薬物があることを知っていた。例えば、βアドレナリン遮断薬(βブロッカー)は、高血圧を引き起こすアドレナリン刺激作用を抑えるために開発された。

前述のNIDAのモノグラフ9の序文で、ジャッフェは、アヘン依存症の治療にアヘン拮抗薬を使用することは、1955年にアブラハム・ウィクラーによって初めて提案され、アヘン依存症はオピオイドによって容易に満たされる「合成」欲求を引き起こすと仮定したと説明している。この禁断症状は、薬物を求める行動の正の強化を阻害するアヘン拮抗薬のような環境刺激に条件付けられる可能性があると、ウィクラーは提唱した。

麻薬拮抗薬の探索

この目的を達成するために、研究者たちはその後10年間、麻薬の過剰摂取による死亡を防ぎ、麻薬中毒を効果的に治療する麻薬拮抗薬の開発に取り組んだ。ケンタッキー州のアディクション研究センターで、ウィリアム・マーティン博士とその同僚たちは一連の研究を開始し、麻薬拮抗薬がヒトにおけるオピオイドの陶酔性(陶酔を誘発する)および依存性を引き起こす特性を阻害するために効果的に使用できることを示した。

比較的純粋なオピエート拮抗薬であるナロキソンが検討されたが(救急処置室ではナルカンとしてよく知られており、1960年に初めて合成された)、作用時間が短く、経口摂取では効果がないため、薬物中毒への使用は不可能であった。ナロキソンは通常静脈内投与される。

ナルトレキソンの選択

類似化合物であるナルトレキソンは1963年に初めて合成され、当時はまだ開発中であった。ナルトレキソンは安価で、ナロキソンよりかなり強力で、経口投与が可能であり、作用機序がかなり長く(24時間)、ヘロイン中毒の治療薬の候補となった。連邦政府関係者は、ナルトレキソンの開発を促進することに強い関心を示した。

投与量の決定

本章で後述するナルトレキソンの初期の臨床試験では、まず安全性に焦点が当てられた。ある用量で安全性が確認されると、その用量が薬の有効性を検討するための臨床試験に用いられた。おそらく、異なる用量を用いた臨床試験により、ナルトレキソンが他の病態において低用量でどのような効果をもたらすかについての知見が得られたであろう。

しかし、1980年代にペンシルバニア州立大学の研究者イアン・ザゴンが、ナルトレキソンが低用量で細胞増殖を減少させ、内因性オピオイドペプチドの産生を増加させることを発見するまで、ナルトレキソンの異なる用量を試すことは検討されなかった。この発見に勇気づけられたニューヨーク市の神経科医バーナード・ビハリは、後天性免疫不全症候群(AIDS)またはAIDS関連複合体(ARC)の症状を持つヘロイン中毒患者に対する低用量ナルトレキソン(LDN)の効果を研究し始めた。ザゴン医師とビハリ医師の研究については、本章の後半で簡単に、また特定の疾患に関する章ではより包括的に述べる。

毒性学と薬物投与量

約500年前、毒性学の父といわれるドイツの医師パラケルスス(1493-1541)は、「すべての物質は毒である。「毒と治療薬は適切な服用量によって区別される」アヘンを多用したパラケルススは、アヘンチンキを調合し、これをローダナムと名づけた。今日でも、ラウダナムは正式な製剤である。

化学物質が生物に及ぼす悪影響を研究する毒性学の最も基本的な概念のひとつである。ある物質がその毒性特性に関連した有害な影響をもたらすのは、それが十分に高い濃度で体内に入った場合だけである。水のように一見良性に見える物質であっても、過剰に摂取されれば致命的となる。

治療薬の投与量

毒性学におけるもう一つの重要な概念は、最適治療用量とは、その薬物が望む効果(効能)を発揮するのに必要な最低用量であるということである。すなわち、すべての化学物質には用量反応曲線があり、極端な無作用と完全な反応または毒性作用の間で段階的な効果をもたらす用量の範囲がある。薬物の望ましい効果は、ほとんどの場合、薬物の血中濃度と関連づけることができる。例えば、ナルトレキソンの1日量50mgは、ヘロイン中毒の再発予防に有効であると報告されており、この用量では通常、血中ナルトレキソン濃度は約2ng/mlとなる。

薬物の治療用量とは、意図した効果が通常発現する用量を示す。治療域を下回る血中薬物濃度は一般に無効とみなされ、治療域を上回る濃度は毒性または致死性と関連する。

薬理学

薬物には、生体の細胞と反応して特定の作用を引き起こす化学的特性がある。薬物は細胞膜に存在する特定の受容体に結合することによって、この作用を発揮する。意図した効果を得るためには、薬物は体内に吸収され、体内の特定の部位に運ばれて分布しなければならない。薬物にはまた、宿命と呼ばれる性質もある。薬物が肝臓に運ばれ、代謝され、排泄されるまでの体内滞留時間を決定する。また、薬物には半減期というものがあり、これは薬物の血中濃度が50%低下するのにかかる時間のことである。

体重、他の薬、食事、一般的な健康状態、肝機能、代謝など多くの要因が、特定の薬物の吸収速度やその運命、代謝に影響を与える。通常、ある量の薬物を投与すれば、意図した作用が起こり、治療血中濃度が得られるが、必ずしもそうとは限らない。実際には、誰もが同じように薬に反応するわけではない。ほとんどの人に効く用量でも、他の人には毒性を引き起こすかもしれないし、無視できるほどの効果しかないかもしれない。このことは、AIDS、がん、神経変性疾患や自己免疫疾患など、実にさまざまな病態の改善をもたらすLDNの能力を評価する際に留意すべき重要な点である。

ナルトレキソンの開発

開発中、ナルトレキソンはEndo 1639AまたはEN-1639Aとして知られていた。ナルトレキソンは、化学構造式C2OH23NO4-HCLを持つ純粋なアヘン拮抗薬である。この化合物は1963年、ニューヨーク州ロングアイランドにある、麻薬の分野で豊富な経験を持つ小さな製薬会社エンド・ラボラトリーズによって、白い粉末として初めて合成された。1969年、デュポン社がエンド・ラボラトリーズを買収し、ナロキソンと、後にナルトレキソンと命名されたエンド1639Aの権利を取得した。

ニクソン大統領によって創設された薬物乱用防止特別対策室(SAODP)は1974年半ばに段階的に廃止され始めた。その結果、麻薬拮抗薬の開発は、新たに設立された国立薬物乱用研究所(NIDA)に委ねられることになった。麻薬拮抗薬を見つけ、麻薬との戦いに勝利したいと熱望していたNIDA職員は、デュポンに接触し、ナルトレキソンをFDAの承認プロセスを速やかに通過させるための協力を申し出た。デュポンはナルトレキソンの開発を進めることに同意し、NIDAは開発費の大部分を負担することに同意した。

開発費用

1973年から1974年にかけて、NIDAは麻薬拮抗薬に関する前臨床および臨床研究において26の助成金と契約を支援し、その費用は500万ドル以上であった。これらの助成金のうち約17件は、アヘン乱用治療のためのナルトレキソンの臨床使用に関するものであった。残りの助成金と契約は、ナルトレキソンの対照試験と非対照試験で構成されており、1974年の研究は第2相試験であった5。

ナルトレキソンの臨床試験

前臨床試験では、ラット、ウサギ、イヌ、サルにおいて、中用量(ヒトに使用される用量の50倍、1mg/kgまで)でナルトレキソンの安全性が確立された。サルではるかに高用量(300mg/kg)を皮下投与した場合、薬物は衰弱と痙攣を引き起こし、試験した4匹すべてで致死的であることが証明された6。

ヒトへの投与試験では、1日50~300mgの経口投与で安全であることが確認された。薬効を判定するための試験はまた別の問題であった。臨床試験に参加する前に、患者は5日から10日間薬物を服用していなければならなかった。ほとんどのヘロイン中毒患者は、それに従うつもりもなければ、治療を受ける気もなかった。

ナルトレキソンはオピエートに関連する「ハイ」効果をブロックするが、渇望をブロックすることはできない。最近登場した別のアヘン中毒治療薬として知られるメタドンは、それ自体に中毒性はあるものの、そのような効果を発揮することができた。ナルトレキソンにはメサドンのような強化作用がないため、社会的支援サービスや高価なカウンセリングが必要となった。

ナルトレキソンのFDA承認

その結果、ナルトレキソンはヘロイン使用の減少に中程度の成功を収めた。1984年、FDAはナルトレキソンをオーファンドラッグ(希少疾病用医薬品)として承認し、デュポン社はさらに7年間、独占販売権を得た7。

ナルトレキソンのマーケティングは別の問題だった。製品ラベルには、当初特許薬トレキサンとして販売されたナルトレキソンは服薬コンプライアンスを強化しないと記載されていた。加えて、望ましい効果(ヘロインへの欲求を阻止する)は、外的状況が薬の使用を支持している場合にのみ期待できるものであった。つまり、中毒者にやめる意思がなければ、ナルトレキソンは役立たないのである。ヘロインの代替薬であるメタドンが最近登場したことも、ナルトレキソンの成功に不利に働いた。メタドンクリニックはナルトレキソンを薦めたがらず(そしてビジネスを失い)、ほとんどの薬物リハビリ施設はナルトレキソンをプログラムに導入する余裕がなかった。1995年の売上高によると、国内のヘロイン中毒者のうちトレキサンを使用しているのは5%未満であった8。

ナルトレキソン 1995-2008

米国政府は、アルコール乱用・アルコール依存症研究所(National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism)の支援を受けて、アルコール依存症の治療薬として現在ReViaとして販売されているナルトレキソンの追加臨床試験に資金を提供した。プロセスを迅速化するため、FDAはまた、第4相臨床試験の要件を年間売上高と連動させ、柔軟な第4相試験を許可した。アヘン乱用に対するナルトレキソンの試験と同様に、患者のコンプライアンスは悪く、患者のリクルートは困難であった。

その結果、ナルトレキソンは、集学的治療プログラムの一環として投与されない限り、アルコール中毒に対してはプラセボよりもほとんど効果がないことが示された。レビアは包括的なアルコール治療パッケージの中の1つの要素に過ぎないと考えるべきであるというラベル表示が義務づけられ、ナルトレキソンは1995年にアルコール依存症の治療薬として1日量50mgで承認された。承認されたアルコール治療薬として、FDAはデュポンに承認後さらに3年間の市場独占権を与えた。1997年に特許が切れ、ナルトレキソンはジェネリック医薬品となった。

ナルトレキソンの最近の取り組み

ナルトレキソンは、アヘン中毒、後にアルコール中毒に対して承認されて以来、主にNIDAが資金を提供した試験において、禁煙における体重減少からコカイン中毒に至るまで、幅広く研究されてきた。NIDAのウェブサイトを検索するだけでも、ナルトレキソンに関するリンクが550ページ以上ヒットする9。最新の研究では、麻薬乱用者のコンプライアンスを向上させる目的で、徐放性デポ製剤が使用されている。いくつかの研究では、ナルトレキソンの低用量投与が禁煙に有効かどうか、またアヘン剤依存を防ぐためにアヘン剤と併用する疼痛管理の補助療法として有効かどうかが検証されている。

塩酸ナルトレキソンは、ブリストル・マイヤーズスクイブ社の塩酸ナルトレキソンブランドであるAntaxone、デュポン社の塩酸ナルトレキソンブランドであるCelupan、塩酸ナルトレキソンブランドであるLacer、塩酸ナルトレキソンブランドであるLameproなど、多くの異なる製剤で入手可能である、 Nalorex、Nemexin、Orphanブランドの塩酸ナルトレキソン、Pharmazamブランドの塩酸ナルトレキソン、ReVia、Schering-Ploughブランドの塩酸ナルトレキソン、Trexan、United Drugブランドの塩酸ナルトレキソン、塩酸ナルトレキソン。

ナルトレキソンの希少疾病用医薬品としての用途

1998年、FDAはナルトレキソンを小児自閉症の治療薬および自傷行為の治療薬として希少疾病用医薬品に指定した。希少疾病用医薬品とは、現在治療法が存在せず、米国内の患者数が20万人未満である希少疾病の診断、予防、治療を目的とした製品にFDAが認定するものである10。

バーナード・ビハリと低用量ナルトレキソン

バーナード・ビハリはハーバード大学で教育を受けた神経学者である。1980年代初め、ビハリはニューヨークで麻薬中毒者の治療薬としてナルトレキソンを使い始めた。ナルトレキソンはヘロインに含まれるアヘンアルカロイドだけでなく、幸福感をもたらす患者自身の内因性エンドルフィンも阻害するためである。中毒者たちは、惨めな気分で眠れないと訴えた。

この頃、ニューヨーク市周辺では、かなりの数のヘロイン中毒者に後天性免疫不全症候群(AIDS)の兆候が現れ始めた。ビハリ氏は薬物依存症の診療所で、ナルトレキソンを使って薬物依存症になったエイズ患者が、リンパ腫やその他の免疫機能不全の症状を発症していないことに気づいた。イアン・ザゴンと彼のチームが発表した、低用量ナルトレキソンの細胞増殖と治癒に対する効果に関する報告を読み、ビハリは他の治療法に反応しない状態の患者を対象にLDNの研究を始めた。第8章で述べられているAIDSにおけるLDNの最初の臨床試験を行った後、ビハリ氏は個人診療所に戻り、HIV感染患者にLDNを使用し始め、後に多発性硬化症、リンパ腫、その他の免疫介在性疾患の患者にもLDNを使用するようになった。

LDNの作用

オピエート拮抗薬として、ナルトレキソンは免疫系細胞を含む様々な細胞に存在するタンパク質分子であるオピエート受容体を遮断する。アヘン受容体は、鍵によって開けられる錠前に例えることができる。オピエート受容体を活性化できる唯一の物質として、オピエートとオピエート拮抗薬が鍵となる。ナルトレキソンはアヘン受容体の鍵を閉め、内因性オピオイドペプチドを含む他の化学物質が鍵を開けるのを阻害する。ナルトレキソンは低用量で4~6時間受容体を遮断する。

オピエート受容体の遮断が切れると、反跳効果や反応が現れ、身体は内因性オピオイドペプチドの産生を増加させる。身体の細胞はこれらのペプチド神経伝達物質に反応し、細胞増殖を抑制し、治癒を促進し、炎症を抑える様々な生化学的・細胞的変化を起こし、ホメオスタシスの回復を助ける。低用量ナルトレキソンの効果は、内因性オピオイド化合物のレベルを増加させるその能力に直接関係している。

ホメオスタシス

生物におけるホメオスタシスとは、安定した一定の健康状態を維持するために、生物がその内部環境を調節する負のフィードバックシステムのことである。簡単に言えば、身体のすべての細胞やシステムが協力して健康を維持しているのである。例えば、腎臓が損傷したり傷ついたりして、老廃物を効率的にろ過できなくなると、血液中の窒素濃度が上昇する。これに反応して、筋肉組織細胞は正常な酸塩基平衡またはpHを維持しようとして、乳酸として知られる化学物質を放出する。さらに、白血球が血液やリンパ節から患部に移動し、感染を防ごうとする。

ホメオスタシス(マービン・G・ミラー)

ホメオスタシスの概念は、生理学の父と呼ばれるクロード・ベルナールによって1865年に生まれた。ホメオスタシスという言葉は、1932年にウォルター・キャノンがこの概念を説明するために初めて使用したもので、ギリシャ語の「同じ」を意味するhomosと「静止」を意味するstasisに由来する。

アヘン受容体

1972年、ジョンズ・ホプキンスの大学院生キャンディス・パートとその同僚は、とらえどころのないオピエート受容体を発見した。オピエート受容体は当初、神経細胞や脳細胞で発見されたが、現在では免疫系細胞やほとんどの腫瘍細胞にも存在することが知られている。オピエート作動薬として知られる物質は、オピエート受容体に結合し、リガンドとして作用することで、受容体を活性化することができる。アヘン受容体が活性化されると、神経伝達物質または化学伝達物質が放出される。これらの化学ペプチドは、痛みを和らげる生化学的変化を引き起こす。ナルトレキソンのようなアヘン拮抗薬は、アヘン作動薬がアヘン受容体を活性化するのを阻害する。

オピエート受容体には、主にミュー型、カッパ型、デルタ型など、いくつかのサブタイプが存在する。これらのサブタイプについては、この章で後述する。特定のオピエート作動薬は、特定のオピエート受容体サブタイプのみを活性化することができる。例えば、モルヒネは主にμ受容体を活性化し、κ受容体とはわずかに反応し、δ受容体は活性化しない。同様に、オピエート拮抗薬は、オピエート受容体の全サブタイプを遮断するのではなく、主に特定のオピエート受容体サブタイプを遮断する。ナルトレキソンは、μオピエート受容体を優先的に遮断する。ナルトレキソンは、アゴニストとしての性質を持たないため、純粋なアヘン拮抗薬とも考えられている。

内因性オピエートの発見

キャンディス・パートが発見してから3年も経たないうちに、スコットランドのアバディーン大学の研究者ジョン・ヒューズ博士とハンス・コスターリッツ博士は、アヘン様作用を持つ天然由来のホルミシス様タンパク質を発見し、これを内因性アヘンと呼んだ。さらに、内因性オピエートはエンドルフィン、ダイノルフィン、エンケファリンに分類され、アヘン受容体を活性化することも発見した。アヘン受容体を活性化する物質はすべてアヘン受容体作動薬として知られ、アヘン受容体を遮断する物質はアヘン受容体拮抗薬として知られている。

アヘン受容体のサブタイプ

主要なオピエート受容体のサブタイプには、ミュー(u1)、ミュー(u2)、デルタ、およびカッパがある。特定の化合物はそれぞれのサブタイプを活性化し、それぞれの受容体サブタイプはそれ自身の生化学的作用と関連している。しかし、オピオイド化合物の投与量や作用時間が変化すると、アゴニスト化合物がどの受容体を活性化し、アンタゴニスト化合物がどの受容体を遮断するかが変化する。このような変化は、LDNがどのよ。うにその効果を発揮するかを理解する上で重要であり、この点については第2章で述べる。

表11 主なオピエート受容体のサブタイプ

オピエート受容体サブタイプ主な生理作用

  • Mu (u1) 脊髄および脊髄上部の鎮痛作用
  • Mu (u2) 呼吸抑制、多幸感、嘔吐、 腸管運動抑制、身体依存傾向。
  • デルタ 脊髄鎮痛
  • Kappa 脊髄および脊髄上部の鎮痛。

オピエートによって調節される神経伝達物質

オピエートは強力な鎮痛作用を有する。オピエートは、痛みを和らげるだけでなく、学習と記憶、免疫系機能、食欲、胃腸機能、呼吸、体温、心血管系機能、内分泌反応などの自律神経系機能にも影響を及ぼす。十分な高用量では、オピエートは外科的麻酔が可能な全身性の中枢神経系抑制を引き起こす。

アヘン作動薬と拮抗薬

アヘン(麻薬)作動薬には、モルヒネ、コデイン、ヘロインなどの天然アヘンアルカロイド、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、オキシコドンなどの半合成類似化合物、メペリジン(デメロール)、レボルファノール、メタドン、スフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、レボメタジルなどの合成化合物が含まれる。また、天然または内因性のオピエート作動薬であるエンドルフィンやエンケファリンも含まれる。

アゴニストとアンタゴニストの混合型薬物は、いくつかのアヘン受容体サブタイプに対してアゴニスト活性を有し、他のサブタイプに対してアンタゴニスト活性を有する。部分作動薬は、アヘン受容体サブタイプの一部のみを活性化する。このような薬物の例としては、ブトルファノールや塩酸ブプレノルフィン(ブプレネックス)などがある。

ブプレネックスは部分的muオピエート受容体作動薬として作用し、鎮痛と疼痛緩和の成分を持っていることを意味する。しかし、ブプレネックスは完全なκオピエート受容体拮抗薬でもあるため、オピエートの解毒とともに、短期的な痛みだけでなく慢性的な痛みも管理することができる。解毒の間、ブプレネックスは、疲労、発汗、触覚の不定愁訴(ピリピリ感、皮膚の這いずり)、痛み、発作の危険性、あるいは従来の解毒手順で一般的な思考プロセスの混乱なしに、快適で無痛の離脱を可能にする。

純粋な麻薬拮抗薬には、ナルトレキソン、ナロキソン、およびアヘン受容体作動薬の特性を持たない類似薬が含まれる。オピエート拮抗薬はオピエート受容体を遮断し、存在する可能性のあるオピエート作動薬の薬理活性を阻害する。

アヘン拮抗薬とオピエートの比較

オピエート拮抗薬は、オピエートに特徴的なN-メチル基がN-アリル基、N-シクロプロピルメチル基または関連基で置換されている点のみがオピエートと異なる。アンタゴニストはオピエートの薬理作用を容易に逆転させることができる。オピエートと併用すると、オピエート拮抗薬はオピエート鎮痛薬の中毒性を低下させると考えられている。

受容体結合に関する生化学的研究から、オピエート作動薬と拮抗薬は同じオピエート受容体を取り合うが、これらの化合物は受容体と異なる方法で相互作用することが示されている。例えば、生理的濃度のナトリウムは、ある種のオピエートアンタゴニストの結合を増強し、ある種のオピエートアゴニストの結合を減少させる。これらや類似の研究は、同じアヘン受容体上に、アヘン作動薬とアヘン拮抗薬の異なる結合部位が存在することを示唆している。

アヘン受容体を遮断するLDN(マーヴィン・G・ミラー)

イアン・ザゴンの初期の研究

1980年代初頭から、ペンシルバニア州立大学のイアン・ザゴン教授は、オピエート、内因性オピオイドペプチド、オピエート拮抗薬、およびこれらの化合物によって引き起こされる生化学的・細胞学的作用の関係を研究してきた。ザゴン医師がアヘン化合物の影響に興味を持ったのは、ヘロイン中毒の母親から生まれた乳児の成長低下を観察したときであった。これがザゴンの主な研究分野である、アヘン拮抗薬が細胞増殖、特に癌細胞の増殖や創傷治癒に関わる細胞増殖に及ぼす影響を研究することにつながった。

1980年代初め、ザゴンは低用量ナルトレキソン(LDN)が内因性エンドルフィンの産生を増加させ、アヘン受容体の密度を増加させることを発見した。ザゴンのLDNに関する初期の発表は、バーナード・ビハリの研究に刺激を与え、彼がヒトを対象としてLDNを実験的に使用するための確かな基礎を与えた。

オピオイド成長因子(OGF)とその受容体 (OGFr)

ザゴンと彼のチームは、研究の過程で、内因性ペンタペプチドであるメチオニンエンケファリン[Met5]-エンケファリンが成長因子としても機能することを発見した。その機能的特性から、ザゴンはこの化合物をオピオイド成長因子(OGF)と名付けた。ペンタペプチド・エンドルフィン(Met-エンケファリン、Leu-エンケファリン、プロエンケファリンを含む)は、脳の多くの部位に存在し、特定の受容体部位に結合する。そのうちのいくつかは、内因性神経伝達物質や非中毒性鎮痛薬の性質を持つ、痛みに関連したオピエート受容体である可能性がある。

ザゴンは、OGFによって活性化される受容体も同定した。その後、彼はこれをオピオイド成長因子受容体(OGFr)と命名し、後にその遺伝子配列を決定し、クローン化した。ザゴンの研究チームは、OGFとOGFrが形成する軸あるいは複合体が、正常細胞と異常細胞の両方の細胞増殖を制御する機能を持つことを発見した。

LDNは、アヘン受容体を断続的に遮断することによって、OGFの産生を増加させ、OGF受容体の数と密度を増加させる。その結果、OGF-OGFr複合体が断続的に増加することにより、組織が修復され、身体が自然治癒したり、恒常的な状態に戻ったりするのを助ける。ザゴン博士の研究では、このOGFとその受容体の複合体の増加(LDNの投与または純粋なOGFの投与によって引き起こされる)を研究し、それが神経細胞の発達、組織の修復、がん細胞の抑制にどのように影響するかを評価している。ザゴンのオピオイド成長因子に関する研究は第2章に、低用量ナルトレキソンの癌に関する研究は第5章に記述されている。

FDA医薬品承認

すべての新薬は、販売承認を得る前に安全性と有効性を証明する必要がある。新薬が特定の疾患の治療薬として承認されるには、一連の臨床試験を実施しなければならない。前臨床研究の段階では、薬は合成され、精製される。その後、動物実験が行われ、機関審査委員会がこれらの研究を評価する。勧告が肯定的であれば、FDAへの申請が開始され、臨床試験が開始される。

臨床試験

年に追加された第0相臨床試験は、有望な治療薬や画像診断薬の開発を促進するために、前臨床試験から予想されるヒトでの薬剤の挙動を非常に早い段階で確立することを目的としている。薬剤の薬理学的特性に関する予備的データを収集するために、15人から20人の被験者に治療量以下の薬剤が投与される。

第1相臨床試験は臨床試験であり、治験薬を臨床の場で20~80人のヒトに投与し、構造と反応性の関係、作用機序、副作用を観察する。可能であれば、有効性も評価される。

第2相臨床試験は、通常数百人の患者を対象とする。これらの試験は、特定の疾患や状態の患者を治療するための薬剤の有効性を判定し、一般的な短期的副作用やリスクについて知るために用いられる。

第3相臨床試験では、数百人から数千人を対象に薬剤の効果と安全性を調べる。その後、科学者はこれらの結果が一般集団にどのように影響するかを推定する。施設審査委員会と諮問委員会が臨床試験参加者の権利を守る。医薬品評価研究センター(CDER)は、外部の意見や助言を得たり、すでに承認された医薬品に関する新しい情報を提供するために専門家を利用している。

承認後の臨床試験

第4相臨床試験では、一般に薬剤が発売された後、その薬剤を服用している患者の継続的なモニタリングと監視が行われる。第4相試験には、その薬剤を処方された多数の患者から報告された副作用のモニタリングも含まれる。

適応外使用

適応外使用(unlabeled use)とは、FDAが承認した薬剤を、FDAが承認した添付文書に記載されている以外の用途に使用すること、または承認された添付文書に記載されていない治療レジメンや患者集団に使用することを指す。他の病態における有効性のエビデンスは、他の病態で適応外処方が可能になる前に、古い医薬品の新たな使用について要求されることはない。しかし、製薬メーカーは自社製品の適応外使用を販売することを禁じられている。

しかし、新たな適応をFDAに報告する場合や、医薬品の添付文書に重大な変更を加える場合には、新薬承認申請(IND)を提出しなければならない13。

LDNの処方

ナルトレキソンは、50mgカプセルで入手可能な安価なジェネリック医薬品である。どの製薬会社も独占権を主張することはできない。ナルトレキソンを麻薬やアルコール乱用以外の症状にも使用するためには、臨床試験を実施し、FDAの承認を得るためのコストがかかる。製薬会社は、FDAの承認を受けていない用途の化合物を宣伝することも禁じられている。多数の逸話的報告、MS、AIDS、自閉症、癌、神経変性疾患、自己免疫疾患におけるLDNの有効性を記述した臨床試験や発表された論文の数はわずかであるにもかかわらず、LDNの将来的な試験のための資金は依然として限られている。米国におけるMSのLDNに関する最大の臨床試験は、患者によって組織された募金活動によって部分的に資金が提供された14。

これらの適応外の疾患における有効性を証明する臨床試験がないため、LDNは適応外で処方され続けている。LDN療法で使用される低用量の薬剤は、50mgのカプセルとして入手し、水で希釈して小分けにするか、または調剤薬剤師によって調合され、処方された低用量(通常3~10mg)に再調合されなければならない。配合された製剤が液状でない限り、薬剤懸濁液にはさまざまな充填剤が加えられる。アビセル(アシドフィルス菌および炭酸カルシウム)、ショ糖、乳糖、その他の充填剤が使用されるが、特定の充填剤に不耐性の患者もおり、特定の充填剤の方がよく反応すると主張する患者もいる。(LDNの処方については第9章を参照)。

多くの医師はLDNになじみがなく、本書で取り上げた自己免疫疾患、神経疾患、がんにLDNを処方することをためらう医師もいる。多くの医学界では、LDNは代替医療とみなされている。LDNへの関心は、主にインターネット上の患者の証言に起因している。スコットランドでは、患者がMSの臨床試験を政府に請願し、LDNが従来のMS治療薬カクテルよりもはるかに費用対効果が高いことを実証している。悲しいことに、低用量ナルトレキソンの潜在的な用途は、薬物乱用に対する効果的な治療法としてのナルトレキソンの地位向上を目的とした臨床試験に数百万ドルが費やされ、効果のないMS治療に数百万ドルが費やされているにもかかわらず、本質的には未解明のままである。

今後の低用量

ナルトレキソンの試み

LDNに関する研究は世界的に続けられている。過去10年の間に、LDN単独または他の化合物を用いた中規模の研究がいくつか行われ、さらに多くの研究や臨床試験が進行中である。1980年代に初めてナルトレキソンに興味を持った一握りの研究者は、現在も増え続けている。

2007年4月、米国国立衛生研究所(NIH)の一部門である国立がん研究所(NCI)は、アヘン拮抗薬とエンドルフィンに焦点を当てた「アンメット・メディカル・ニーズのための有望な化合物に関する会議」を主催した。このNCI会議と2005年から毎年開催されているLDN会議は、世界中の研究者に研究成果を発表し、共有する機会を与えている。

ジル・スミスによるクローン病におけるLDNのパイロット試験の成功は 2007年1月にAmerican Journal of Gastroenterology誌のオンライン版に 2007年4月に印刷版で発表された。バートン・バークソンによる、膵臓癌患者1人に対するLDNとαリポ酸の長期使用の成功報告は 2006年3月にIntegrative Cancer Therapy誌に掲載された。イアン・ザゴンは、膵臓がん、頭頸部扁平上皮がん、結腸がん、腎臓がんなど、さまざまながんや糖尿病において、LDNとOGFの使用を含む数十件の臨床試験を実施してきた。HIV/AIDSを対象としたマリLDN試験は2007年12月に開始され、HIV/AIDSとの世界的な闘いに大きな影響を与えることが期待されている。

以下の章では、特定の病態における低用量ナルトレキソンの使用について述べ、免疫系の健康と恒常性に対するLDNの効果について説明する。

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備考:機械翻訳に伴う誤訳・文章省略があります。下線、太字強調、改行、注釈、AIによる解説、画像の挿入、代替リンクなどの編集を独自に行っていることがあります。使用翻訳ソフト:DeepL, Claude 3 文字起こしソフト:Otter.ai
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