COVID-19高齢者および肥満患者におけるポリフェノールベースの食事が炎症プロファイルに及ぼす影響

強調オフ

食事・栄養素(免疫)

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The Impact of Polyphenols-Based Diet on the Inflammatory Profile in COVID-19 Elderly and Obese Patients

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7874176/

ジュリアナ・カルバリョ・サントス、1 マルセロ・リマ・リベイロ、2,*およびアレッサンドラ・ガンベロ3,*。

要旨

世界保健機関(WHO)は2020年3月、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)-関連疾患(新型コロナウイルス感染症-COVID-19)をパンデミックと宣言した。COVID-19は、サイトカインストーム、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)全身性炎症関連病態を特徴とし、すでに全世界で150万人以上が死亡している。高齢で肥満のCOVID-19患者は炎症状態が亢進しているため、急速に進行する臨床症状の悪化のハイリスク集団である。これらの患者は、ウイルス誘発性サイトカインストームおよびアンジオテンシンI変換酵素2(ACE2)およびCD26(ジペプチジルペプチダーゼ4)としてウイルス受容体として作用する分子の発現を促進し、呼吸不全および罹患率および死亡率の増加をもたらす可能性のある併存疾患および免疫老化を呈している。炎症性高リスク集団におけるSARS-CoV-2感染に関するより良い知識は、重症COVID-19との闘いまたは予防に必要な治療法を開発するために不可欠である。ここでは、COVID-19患者における炎症性疾患や老化に関連する疾患マーカーの病態と臨床的意味合いをレビューし、ポリフェノールの多量摂取がSARS-CoV-2疾患の重症化を予防する効果を持つ可能性があることを主張するための新たなエビデンスを示している。

キーワード

COVID-19,サイトカインストーム、炎症、老化、ポリフェノール

序論

世界保健機関(WHO)によると、12月1日現在、コロナウイルス感染症2019(COVID-19)は世界で約6,300万人に確認されており、約2.5%の死亡率を有し、その大部分(74%)が65歳以上の人である(Webmeter 2020;世界保健機関 2020)。実際、年齢がCOVID-19患者における死亡の最も重要な危険因子であることは間違いない(Williamson et al 2020)。さらに、COVID-19の重症度は、いくつかの併存疾患(すなわち、呼吸器系疾患、高血圧、糖尿病、肥満、および心血管疾患;Webmeter 2020)と関連していることが報告されている。確認された重症急性呼吸器症候群コロナウイルス-2(SARS-CoV-2)陽性例の約80%は軽度の症状を示すか、または無症状であるが、残りの20%の患者は重篤な症状を発現し、潜在的には死に至る可能性がある(Lai et al 2020)。これらの患者は、疾患の初期段階では重篤な臨床症状を発現しないが、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)および多臓器不全が後の段階で起こり得る。驚くべきことに、呼吸不全は、SARS-CoV-2感染に関連した死亡の86%に関与していることが報告されている(Ruan et al 2020)。

いわゆるサイトカインストームは、疾患悪化の過程における主要なプレーヤーの一つとして指摘されている(Chousterman et al 2017; Shimabukuro-Vornhagen et al 2018)。したがって、試験管内試験データは、SARS-CoV-2感染の初期段階で、サイトカインおよびケモカインの遅延放出が呼吸器上皮細胞、樹状細胞、およびマクロファージで起こることを示した。これらの細胞は、低レベルのインターフェロン(IFN)を分泌し、高レベルのプロ炎症性サイトカインおよびケモカインを分泌する(Cheung et al 2005;Law et al 2005;Lau et al 2013)が、好中球および単球などの炎症性細胞を惹きつけ、その結果、炎症性細胞の肺組織への過剰な浸潤が生じ、その結果、肺の損傷が生じる。

細胞の老化は、外因性および内因性刺激の両方に応答して細胞周期が停止することを特徴とする保存されたメカニズムである。老化細胞はもはや複製をしないが、代謝的に活性なままであり、非老化細胞よりも大きくなり、老化に関連した分泌表現型(SASP)の一部として高レベルの炎症性タンパク質を分泌し、細胞代謝の変化を獲得する(van Deursen, 2014)。老化細胞は、細胞増殖、炎症(Freund et al 2010)血管新生(Coppe et al 2006)上皮から間葉系への移行(EMT; Laberge et al 2012)および創傷治癒(JunおよびLau 2010)に寄与しうることが示されている。重要なことに、細胞老化はまた、加齢に関連した臓器機能不全およびアルツハイマー、動脈硬化、変形性関節症、および肺線維症などの様々な慢性加齢関連疾患にも関連している(Naylor et al 2013)。さらに、加齢および加齢関連疾患の大部分は、炎症の慢性的な全身状態にも関連しており、炎症を起こすこととして知られている(Michaud et al 2013; Sanada et al 2018)。

免疫系の活性化は、ウイルス感染患者における慢性炎症のもう一つの重要な原因である。COVID-19を有する患者は、高レベルの炎症性サイトカインを保有し、これはTヘルパー1型(Th1)細胞応答を活性化する可能性がある(Huang et al 2020)。宿主の炎症性応答は、「病原体関連分子パターン」(PAMPs; JanewayおよびMedzhitov 2002)として知られるプロセスである、ウイルスに属する構造成分を認識するトール様受容体(TLR)への結合によって駆動される。さらに、SARS-CoV-2に感染した個体の肺への好中球浸潤は、ウイルス侵入後の細胞死シグナルとして、ダメージ関連分子パターン(DAMPs)の分泌をもたらす可能性がある(Tang et al 2012;Cicco et al 2020)。

したがって、高齢のCOVID-19患者における炎症性恒常性の障害が、サイトカインストームおよびその後のARDSのリスクにおいて極めて重要な役割を果たし、死亡リスクを高める可能性が示唆されている(Koelman et al 2019;Williamson et al 2020)。このレビューでは、高齢者および肥満個体に存在する老化マーカーとCOVID-19の重症度との関係を論じる。また、これらの老化マーカーを修飾することにより、食事性ポリフェノールがCOVID-19の影響を最も受ける集団にとって有益であり得る可能性を強調する(Zhou et al 2020)。

炎症性合併症におけるSARS-Cov-2の発症機序

2020年2月上旬、中国疾病管理予防センター(CDC(アメリカ疾病予防管理センター)(アメリカ疾病予防管理センター)(アメリカ疾病予防管理センター))は、症例死亡率が70~79歳の患者で8.0%(3,918例中312例)≧80歳の患者で14.8%(1,408例中208例;Wu and McGoogan, 2020)であったことをまとめた大視点(72,314例を含む)を報告した。世界的なパンデミックの拡大に伴い、COVID-19患者の中で高齢者および老年成人が死亡リスクの最も高い集団の一つであることが広く報告されている(Covino et al 2020;Imam et al 2020;Nguyen et al 2020;Wang et al 2020)。実際、いくつかのメタ分析では、SARS-CoV-2感染が60歳以上の患者において最も高い罹患率および死亡率を引き起こすことが確認されている(Hu et al 2020;Huang et al 2020;Wang et al 2020;Wu et al 2020;Zheng et al 2020)。疾患の重症度を悪化させる理由は、免疫老化およびflammageingに起因する可能性がある(Chung et al 2019; Rabi et al 2020)。さらに、高血圧、糖尿病、慢性呼吸器疾患、免疫応答の調節障害、および肥満などの年齢に関連するいくつかの併存疾患が、重度のCOVID-19と関連している(Chen et al 2020b)。

肥満は、以前に、インフルエンザおよびコロナウイルスなどのウイルス感染による入院と関連していた(van Kerkhove et al 2011;Moser et al 2019)。さらに、重度の肥満は、入院患者の死亡に関連する危険因子である(Louie et al 2011;Cocoros et al 2014)。この意味で、増加しているエビデンスは、肥満もCOVID-19患者の最悪の予後の重要な危険因子であることを示している。その原動力となる仮説は、以下に述べるように、ウイルス感染に関連したサイトカインストームを悪化させる脂肪組織と炎症の軸の過剰を指摘している。したがって、いくつかのメタアナリシスは、非肥満患者と比較して、肥満COVID-19患者は死亡リスクが高いことを示すことができた(Santos et al 2018;Halvatsiotis et al 2020;Smith et al 2020;Zheng et al 2020)。また、肥満の高齢者はARDSでUCIに入院する可能性が高く、死亡リスクも高いことが報告されている(Caussy et al 2020;Lighter et al 2020)。

SARS-CoV-2の病態のより良い理解は、SARS-CoVおよびMERS-CoVを用いた先行研究から得られたデータによって支持されている;しかしながら、まだ構築中である。メカニズム的には、SARS-CoV-2ウイルスは、最初にスパイク糖タンパク質エンベロープ(Sタンパク質)を介してアンジオテンシンI変換酵素(ACE)-2受容体に結合して標的細胞に侵入する(Wan er al 2020b)は、細胞侵入受容体としてジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4またはCD26)を用いる、SARS-CoV(Hofmann er al)。 ACE-2に結合した後、ウイルスエンベロープは膜上皮細胞と融合し、RNA鎖が宿主細胞の細胞質に放出され、ウイルスの複製を開始する(図1)。

図1

肺上皮細胞の感染は、スパイク糖タンパク質エンベロープ(S-タンパク質)とアンジオテンシンI変換酵素(ACE)-2受容体との相互作用を介して発生し、ウイルスの複製を可能にし、トール様受容体(TLR)やミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達タンパク質(MAVS)と考えられている宿主細胞による感染と戦うためのメカニズムを誘発する。核内因子κB(NF-κB)とインターフェロン調節因子(IRFs)のシグナル伝達経路により、より多くの免疫細胞(樹状細胞とT細胞)を肺にリクルートすることにより、プロ炎症性サイトカインが産生される。リクルートされた免疫細胞は、感染した患者の予後の悪化と関連しているサイトカインストームの結果としてサイトカイン産生を増加させた。老化と肥満の間には、プロ炎症性サイトカインの産生と低悪性度の全身性炎症の確立も観察される。ACE2などのレニン-アンジオテンシン-アルドステロン系の成分の発現も加齢や肥満によって変化し、高齢者や肥満患者がCOVID-19の影響を受けて死亡統計の先頭に立つ理由を説明することができる。ポリフェノールのような食事性生理活性物質は、老化細胞(senescence-associated secretory phenotype; SASP)や脂肪細胞によるサイトカインの産生を阻害し、ACE-1/ACE-2比を変化させ、COVID-19に有益な効果をもたらす可能性がある。

ACE-2受容体は、心臓および血管内皮(Hamming et al 2004;Burrell et al 2005)腎臓(Donoghue et al 2000)消化管(Hamming et al 2004)肺、主にタイプ別に発現しているような様々な組織で広く、かつ構成的に発現している。2004)肺、主にII型肺胞上皮細胞、および単球(主にCD14++ CD16-細胞の古典的サブセット;Rutkowska-Zapała et al 2015)およびマクロファージ(主にM1表現型;He et al 2006)を含む免疫細胞。ACE-2は、レニンアンジオテンシン系(RAS)の古典的経路によるアンジオテンシンII(AngII)の産生と、オーファンMAS受容体(MasR)に結合するアンジオテンシン1-7(Ang1-7)の産生との間のバランスにおける重要な酵素であり、「抗RAS」経路を特徴づけている(Rodrigues Prestes et al 2017)。細胞内に侵入した後、SARS-CoV-2ウイルスはACE-2発現を抑制し、その結果、AngIIの増加をもたらし、炎症および肺線維症の悪化をもたらす(Dalan et al 2020)。肺上皮細胞およびマクロファージおよび樹状細胞などの常駐免疫細胞の感染は、疾患の悪化に寄与するプロ炎症性サイトカインの重要な産生をもたらす。

実験的な老化モデルでは、肺ACE2の発現は老齢ラットと若齢ラットでは低いことが観察された(Xudong er al)。 しかし、年齢の異なるラットで肺損傷をLPSで誘導した場合、強い炎症と相関したACE/ACE2比のアンバランスが見られ、年齢に依存した急性呼吸不全を引き起こした(Schouten et al 2016)。ARDSを有する異なる年齢群の患者を対象とした臨床研究では、気管支肺胞液中のACE1,ACE2,およびACE2/ACE1比の活性は、新生児、小児、成人、または高齢者(65歳以上;Schouten et al 2019)のグループ間で差がないことが示された。これらのデータは、高齢者の肺におけるACE2/アンジオテンシン-(1-7)/MasR軸の変化の役割をまだ理解する必要があることを示している。SARS-CoV-2パンデミックの文脈では、ACE2発現の年齢依存的な低下は、COVID-19の致死率と関連している(Chen et al 2020a; Cristiani et al 2020)。

COVID-19におけるサイトカインストーム

サイトカインストーム症候群(CSS)は、広範囲のサイトカインによって誘導される全身性の炎症反応であり、高熱、リンパ節腫脹、肝脾腫、高鉄血症、および細胞質減少症などの臨床症状をもたらし、未治療の場合、多臓器不全および死に進行する可能性がある(Behrens and Koretzky, 2017; Murthy et al 2019)。サイトカインストームの形成は、宿主免疫のフィードフォワード活性化によって特徴づけられるが、これは、免疫調節障害をもたらすIFN-γ、腫瘍壊死因子(TNF)-α、インターロイキン(IL)-1,IL-6,およびIL-18などのいくつかのサイトカインの制御不能な放出を引き起こす(Chousterman et al 2017; Shimabukuro-Vornhagen et al 2018)。これらのサイトカインの連続的な放出は、さらなる過剰なサイトカイン放出を伴うT細胞、マクロファージ、樹状細胞、および内皮細胞を含む免疫細胞の過剰活性化を特徴とするループ反応を引き金とし、これにより、サイトカインストームとして知られる自己増幅性の高炎症状態をもたらす(Crayne et al 2019)。

SARS-CoV-2感染に対する免疫応答は、最初は、ウイルスの伝播を制御し、病気の進行を防ぐために必要な適応免疫応答で構成される。ウイルスが肺組織に到達すると、感染に対抗するための免疫の一部として炎症反応を開始する(Li et al 2020)。サイトカインストームがCOVID-19の病因に関与する可能性があることを示す強い証拠があり(Chen et al 2020d;Huang et al 2020)SARSおよびMERSによって引き起こされたもの(ChannappanavarおよびPerlman 2017;Mahallawi et al 2018)のような先行伝染病に類似している。他の多くの病原性微生物と同様に、SARS-CoV-2もまた、宿主免疫系を回避するために機構を進化させる。SARS-CoV-2によって引き起こされるCSSは、肺に異なる免疫細胞をリクルートすることでウイルスの侵入と拡散を増強し、その結果、攻撃的な炎症反応を引き起こす(図1)。SARS-CoV-2に感染した患者の肺における伝播性炎症の急速な発症は、生命を脅かす呼吸器障害およびそれに続く重症期の死につながる可能性がある(Xu et al 2020)。実際、Wan et al 2020a)は、重症COVID-19患者のナチュラルキラー(NK)細胞の47.62%の減少を示した。驚くべきことに、剖検所見は、COVID-19患者における脾臓およびリンパ節の萎縮、ならびにびまん性肺胞損傷、およびマクロファージの浸潤を明らかにし、マクロファージもまた、SARS-CoV-2によって誘導されたCSSにおいて重要な役割を果たす可能性があることを示唆している(Wei et al 2020; Yao et al 2020)。

前述のように、機械論的には、SARS-CoV-2スパイクタンパク質のACE2宿主受容体への結合は、ACE2のダウンレギュレーションをもたらし、その結果、AngIIIの過剰な分泌および血管拡張剤アンジオテンシンの減少した分泌をもたらす。AngIIは、アンジオテンシン受容体1(AT1R)を介して炎症反応に重要な役割を果たしている。この活性化された経路は、核内因子κB(NF-κB)をさらに活性化し、これは上皮成長因子受容体(EGFR)リガンドおよびTNF-αの過剰発現を刺激する(Eguchi er al)。 実際、小児および若年成人の肺上皮細胞におけるACE2受容体の高レベルは、重度のCOVID-19臨床症状に対する保護効果を有する可能性がある。一方、加齢中のACE2のダウンレギュレーションおよびアンバランスなAng II/Ang1-7レベルは、サイトカインストームを増強し得る(Cristiani et al 2020)。さらに、NF-kBおよび転写活性化因子(STAT)3の両方の過剰活性化は、IL-6の増幅によって媒介される炎症亢進状態をもたらし、その結果、肺血管伝染性の増加をもたらす(Murakami et al 2019)。IL-6は、急性炎症に関与する主要なサイトカインの一つであり(SchellerおよびRose-John 2006)重度のCOVID-19患者において有意に上昇することが既に発見されている(Chen et al 2020c;Wan et al 2020a)。

同様に、アンバランスなAngII/Ang1-7によって引き起こされるサイトカインストームもまた、SARS-CoV-2感染患者の直接的な心血管系の傷害を説明する可能性がある。内皮機能障害は、プロトロンボティック血液活性および心筋炎を増加させ得、これはCOVID-19患者で観察された高い死亡率に寄与する(Shi et al 2020a)。さらに、腎尿細管およびポッドサイトにおけるアンバランスなAngII/Ang1-7に関連したウイルス誘発性CSSは、急性腎損傷の原因として指摘されている(Ahmadian et al 2020a)。肝機能障害、消化管障害、神経障害、内分泌変質、および皮膚症状の高発現を特徴とする多臓器障害は、生存していない患者においても観察されている(D’Errico et al 2020)。

COVID-19患者のサイトカインストームの景観は、重症COVID-19患者の血漿中のIL-2,IL-7,IL-10,G-脳脊髄液、C-X-Cモチーフケモカインリガンド(CXCL)-10,C-Cモチーフケモカインリガンド(CCL)-2,CCL-3,およびTNF-αのより高い濃度を示すレトロスペクティブ研究において、さらに実証された(Huang et al 2020; Lu et al 2020年)。同様に、先行研究もまた、SARSおよびMERS患者の血清中にIFN-γ、TGF-β、IL-1,IL-6,IL-8,およびIL-12などのいくつかのサイトカインのより高いレベルを示し、重症コロナウイルス感染症の病原性におけるサイトカインストームの役割を強調した(ChannappanavarおよびPerlman 2017)。このように、ウイルス感染の重症度と病原性はCSSと直接相関している可能性があり、COVID-19死亡の主な原因である高炎症の管理を行えば、致死的な合併症を大幅に回避できることを示唆している。COVID-19患者におけるCSSの標準的な診断認識はないが、多臓器侵襲を伴う突然または急速な疾患進行、末梢血リンパ球数の著しい低下、およびIL-1β、IL-2R、IL-6,IFN-c、CXCL-10,CCL-2,CCL-3,およびTNF-αなどの複数のサイトカインの増加が、COVID-19患者におけるCSSの主要なバイオマーカーであることが提案されている(Gao et al 2020)。

さらに、NOD-、LRR-、およびパイリンドメイン含有タンパク質3(NLRP3)インフラマソームの過剰活性化もまた、サイトカインストームのトリガーとして中心的な役割を有することが提案されている。メカニズム的には、多タンパク質複合体がサイトゾル内で形成され、カスパーゼ-1の切断およびプロ炎症性サイトカインIL-1βおよびIL-18および他のDAMPの分泌を駆動する(Ros et al 2020)。さらに、サーチュイン2(SIRT2)がNLRP3インフラマソーム活性を直接抑制することが最近実証された(He et al 2020)。したがって、よく報告されているサーチュインの活性の年齢に関連した低下(Massudi et al 2012)は、NLRP3インフルナソーム活性化における年齢に依存した増加を説明する可能性がある(Stout-Delgado et al 2016)。

ビロポリンタンパク質3aと呼ばれるウイルスタンパク質が、SARS-CoVにおけるNLRP3の直接的な活性化を導くことが実証されている(Chen et al 2019)。同様に、SARS-CoV-2ゲノム中のこのタンパク質の存在もまた、NLRP3の直接的な活性化を示唆している(MousavizadehおよびGhasemi 2020)。実際、免疫能力が低下した患者は、組織損傷およびサイトカインストームを伴う重度のCOVID-19をもたらす調節不能なNLRP3インフラマソーム活性を実証した(van den Bergおよびte Velde 2020)。NLRP3が高齢者において頻繁に過剰に活性化されることを考慮すると、NLRP3インフラマソームは、高齢のCOVID-19患者において観察される増加した致死性において中心的な役割を果たしていると考えられる(Lara et al 2020)。

COVID-19が宿主炎症反応の症候群として認識されるようになってきていることを考慮すると、有効な治療アプローチの発見が緊急に必要であり、特に、CSSが重度の臓器障害への進行を促進する、高齢、特定の遺伝的背景、または肥満などの炎症関連の先行併存疾患を有する特定の患者において、有効な治療アプローチの発見が必要とされている(Shi et al 2020b)。グルココルチコイド、血液浄化療法、およびインターロイキン阻害剤などの生物学的薬剤は、CSS誘発性傷害を有する患者の転帰を改善するために有益であるかもしれないが、これらのアプローチの有効性および安全性は、さらなるCOVID-19臨床試験においてまだ解明される必要がある(Qiu et al 2013; BehrensおよびKoretzky 2017; Chousterman et al 2017; Kogelmann et al 2017; Norelli et al 2018; Wang et al 2020)。

COVID-19はまだ特定の有効性が証明された治療法を欠いているため、予防的措置はSARS-CoV-2感染症の撃退に役立つ可能性がある。脂肪量の減少は、プロ炎症性サイトカインを減少させることにより、全身の炎症状態を正常化することがよく知られている。したがって、特に肥満や高齢者などの高炎症状態を既往症とする人には、抗炎症作用、抗酸化作用、免疫調節作用を有する機能性成分を豊富に含む食事を日常的に取り入れるべきである。この意味で、ビタミンDとCOVID-19患者の生存との間の潜在的な関連性について、いくつかの推測的な研究があり、これはビタミンDの抗炎症特性に起因している可能性がある(Daneshkhah et al 2020;Grant et al 2020)。また、ビタミンDは免疫調節特性を有し、その欠乏は持続的な炎症およびCOVID-19の重篤な経過の危険因子であることが示されており、これはCOVID-19死亡率の地理的変動を部分的に説明するかもしれない(Marik et al 2020; Rhodes et al 2020)。COVID-19のケアマネジメントにおいて有益な役割を果たす可能性のある別のビタミンは、アスコルビン酸である。中国・武漢での新しい臨床試験に基づき、Carrら(Carr, 2020)は、重度のCOVID-19の治療および予防のための高用量のアスコルビン酸の潜在的な役割を示唆した。さらに、いくつかの研究では、ビタミンB3が肺組織の損傷を予防するのに非常に有効であることが示されている(永井 et al 1994)。

さらに、ポリフェノールの抗炎症作用がCOVID-19の重症度を克服するのに役立つ可能性が示唆されている。このパンデミックの世界的な緊急事態を考えると、特に貧しい国での治療費と治療法の利用可能性を考えると、ポリフェノールの補給が他の薬剤と比較してサイトカインストームを減衰させるのにどの程度効果的であるかを知ることも興味深い。また、COVID-19のどの段階でポリフェノールの補給が最も有益であるかを知ることも重要である。疾患の初期段階でサイトカインストームを予防するための予防的治療として食事療法に使用することができるのか、あるいは、ポリフェノールの抗炎症性および抗酸化性がウイルスの拡散を遅らせるのか。

老化とCOVID-19

細胞の老化は、複製停止およびアポトーシスに対する抵抗性を特徴とする細胞状態として、1961年にヘイフリックおよびムーアヘッドによって最初に報告された(ヘイフリックおよびムーアヘッド、1961)。いくつかの細胞内シグナルおよび細胞外シグナルは、いくつかの分子経路、例えばサイクリン依存性キナーゼ阻害剤2A(CDKN2A aka p16INK4a)-Rb、p53,およびCDKN 1A(CDKN1A akap21CIP1)を活性化して、老化細胞運命を誘導することができる(Beauséjour et al 2003)。これらの重要な調節因子の高レベルに加えて、老年期細胞は、増加したリソソソームβ-ガラクトシダーゼ活性、ƴH2AXの蓄積によって検出される高いDNA損傷、およびテロメア関連病巣を提示することができ、通常、非老年期細胞よりも大きい(Kirkland and Tchkonia, 2020)。さらに、寿命の間の各細胞分裂後の末端テロメアリピートの短縮は、細胞の老化の特徴でもある。

老化細胞は、例えば、糖尿病および肥満のような状態の脂肪組織において、アルツハイマー病の海馬および前頭前野において、特発性肺線維症患者の肺において、肝硬変患者の肝臓において、糖尿病性腎疾患患者の腎臓において、寿命の間に異なる組織に蓄積される(Kirkland, 2013; Musi er al 2018; Bian et al 2019; Justice et al 2019; Suvakov et al 2019; Liu et al 2020)。) このように、老化は、すべての細胞タイプに影響を及ぼす自然な老化プロセスと考えられている。

また、いくつかの老化細胞は、サイトカイン、ケモカイン、成長因子、およびマトリックスメタロプロテアーゼの分泌によって引き起こされる高炎症状態を有することがあり、これはSASPと呼ばれる現象である(大谷 2019)。重要なことに、SASP状態にある細胞はまた、周囲の細胞の老化を誘発し、組織微小環境に劇症的な影響を与える可能性がある(Acosta et al 2013)。また、老化そのものは、「炎症」として知られるプロ炎症性因子の継続的な産生にも関連しており(Sanada et al 2018; Koelman et al 2019)これは慢性的な炎症および臓器機能不全をもたらす可能性がある。さらに、他の研究は、老化中の活性酸素種(ROS)産生の過剰は、TNF-α、IL-1β、IL-2,およびIL-6などのプロ炎症性サイトカインの増加した分泌を介して、炎症性の景観を有利にする可能性があることを示唆している(Garrido et al 2019)。興味深いことに、プロ炎症性サイトカインの過剰はまた、活性酸素産生を増加させ、炎症性表現型を持続させることができる(Biswas, 2016)。

免疫老化における重要なプロセスは、免疫老化としても知られており、新生児に比べて高齢者では約99%の胸腺活性の低下であり(Gruver et al 2007)SARS-CoV-2のような病原体感染症に対抗する免疫系の能力を低下させている。免疫老化は、すべての免疫エフェクターの漸進的な損失として記述されるが、Goronzy et al 2001)は、CD8+CD28null T細胞と、胸腺賦活に起因する高齢者のインフルエンザワクチンに対する抗体応答の欠損との間に特異的な相関関係を見出した。実際、これらの細胞の集団の増加は一貫して観察されており、現在、高齢者における免疫老化のバイオマーカーとして使用されている(Zanni et al 2003)。また、リンパ球減少、CD4+およびCD8+ T細胞の減少、B細胞およびNK細胞の減少、単球、好酸球および好塩基球の減少は、重度のCOVID-19患者に共通の特徴である。現在、利用可能なデータは、患者が効果的でないCD8+応答を有するとともに、老化細胞からの過剰なサイトカイン分泌を有することから、老化T細胞の蓄積がCOVID-19の予後に負の影響を与えることを示唆している(Cao, 2020; Huang et al 2020; Qin et al 2020)。

脂肪組織は、代謝および炎症調節の重要な担い手である。加齢に伴う脂肪組織の機能不全は、慢性炎症と関連している可能性が高い(Stout et al 2017)。年齢が進むにつれて、CD38+マクロファージおよび老化細胞が内臓白色脂肪組織に蓄積し、微小環境で高レベルの炎症性サイトカインを産生する(Covarrubias et al 2019)。実際、最近の研究では、肥満の高齢者は、若い患者と比較してCOVID-19のより重篤な合併症に対してより高い感受性を有することが報告された。著者らは、これらのCOVID-19患者の死亡率が約14%であったことを示している(Petrakis et al 2020)。この観察のための一つの可能性のある説明は、老化した脂肪細胞によるプロ炎症性サイトカインの分泌の増加が、予後不良のCOVID-19患者におけるサイトカインストームを引き起こす可能性があるということであろう。

高リスク患者におけるSARS-CoV-2の罹患および死亡の正確なメカニズムはまだ広範な研究が必要であるが、両ウイルス間の高い(80%)遺伝的類似性を考えると、これまでのSARS-CoV感染の理解に基づいて何らかの仮説を推測することができるかもしれない(Yan er al)。 肥満と疾患重症度との間に強い相関があることは、以前にSARS-CoV感染者において報告されていた。さらに、肥満患者は、インフルエンザウイルス感染に対して遅発性で鈍化した抗ウイルス応答を示し、予後不良であることが報告されている(Honce and Schultz-Cherry, 2019)。したがって、肥満もまた、SARS-CoV-2感染者の死亡リスクを高める重要な条件である可能性が提案されている(Petrakis et al 2020)。実際、CDC(アメリカ疾病予防管理センター)(アメリカ疾病予防管理センター)(アメリカ疾病予防管理センター)のセンターは、重度の肥満[BMI(ボディマスインデックス)>40]を含む重度の基礎疾患を持つ年齢に関係なく、COVID-19の合併症や重症化のリスクが高い可能性があるとアドバイスしている(疾病対策予防センター 2020)。

これらの知見は、SARS-CoV-2感染症に対する予防的治療戦略として、老化細胞を除去する介入を探すことの重要性を強調している。この意味で、いくつかのポリフェノール(ケルセチンおよびフィセチンとして)およびチロシンキナーゼ阻害剤(ダサチニブとして)は、官能療法として使用されてきた(Youseffzadeh et al 2018;Hickson et al 2019)。興味深いことに、ポリフェノールベースのセンolyticsは、慢性肺疾患のマウスモデルにおける機能不全を緩和し(Schafer et al 2017)マウスβ-コロナウイルスおよびSARS-CoV-2ウイルス抗原に感染したマウスの死亡率を減少させた(KirklandおよびTchkonia 2020)。これらの知見は、世界中の保健規制機関が、サイトカインストームやARDSへの進行を予防するために、高齢者の入院COVID-19患者を対象にフラボノイドを試験する臨床試験を承認することにつながっている(表1)。

表1 新型コロナウイルス感染症(COVID-19)患者におけるポリフェノールを評価する臨床試験

識別子 研究タイトル 介入 状態 主な目的 フェーズスタディ
NCT04400890 安全性を評価し、COVID-19に対する植物ポリフェノールの有効性を調査するためのランダム化概念実証試験 植物ポリフェノールとビタミンD3 採用 処理 フェーズ2
NCT04377789 COVID-19の予防と治療に関するケルセチン ケルセチン500mg(予防)
ケルセチン1,000mg(治療)
採用 防止 na
NCT04578158 COVID-19患者におけるケルセチンフィトソームのアジュバント効果を研究するための試験 ケルセチン500mg 採用 処理 フェーズ2
NCT04468139 COVID-19に感染した患者の臨床転帰に関する4剤療法の亜鉛、ケルセチン、ブロメライン、およびビタミンCの研究 ケルセチン(500 mg)ブロメライン(500 mg)亜鉛(50 mg)およびビタミンC(1,000 mg) 採用 処理 フェーズ4
NCT04622865 マシチニブとイソクエルセチンの併用と中等度および重度のCOVID-19の入院患者における最善の支持療法 マシチニブ、イソクエルセチン、および最高の支持療法 採用 処理 フェーズ2
NCT04536090 イソクエルセチン(IQC-950AN)に加えて、COVID-19の治療のみを対象とした標準治療と標準治療の比較 イソクエルセチン(IQC-950AN) まだ募集していない 処理 フェーズ2
NCT04404218 アサイベリーCOVID-19抗炎症試験(ACAI) 1,560mg /日のアサイベリー抽出物 採用 処理 フェーズ2
NCT04392141 COVID-19を治療するためのコルヒチンとフェノールモノテルペン コルヒチンとハーブフェノールモノテルペン画分の経口投与 処理 フェーズ2
NCT04542993 SARS-CoV-2ウイルス量とCOVID-19疾患の重症度は、レスベラトロール支援亜鉛療法(Reszinate)によって軽減できるか? ピコリン酸亜鉛(50mg)およびレスベラトロール(2g) 採用 支持療法 フェーズ2
NCT04507867 COVID-19患者の合併症およびステージIIIの併存疾患(2型糖尿病、SAH、およびBMI <35の過体重/肥満)を軽減するためのNssの効果 NSS-1(スピルリナマキシマ2.5 g)葉酸5 mg、グルタミン5 g、Cyanomax Ultra(10 g粉末)アスコルビン酸1 g、亜鉛20 mg、セレン100 mcg、コレカルシフェロール2000 IU、レスベラトロール200 mg、濃縮オメガ3脂肪酸(10グラムの粉末)L-アルギニン1.5 g、およびマグネシウム400 mg まだ募集していない 支持療法 na
NCT04382040 COVID-19と診断された患者におけるArtemiCの効果を評価するために設計された第II相対照臨床試験 ArtemiCは、アルテミシニン(6 mg / ml)クルクミン(20 mg / ml)フランキンセンス(=ボスウェリア; 15 mg / ml)およびビタミンC(60 mg / ml)で構成される医療用スプレーである。 採用 処理 フェーズ2
NCT04403646 COVID-19感染症のためのタンニン特異的天然抽出物(TaCOVID) ARBOX [ポリフェノール(タンニン)の乾燥抽出物はケブラコと栗240 mg、B12ビタミン0.72μgを形成する] まだ募集していない 処理 nd
NCT04410510 COVID-19の被験者の対症療法におけるP2Et抽出物 P2Et(Caesalpinia spinosa抽出物) 採用 処理 フェーズ2/3
NCT04446065 COVID-19(HERD)に対する医療従事者の保護 Previfenon®(特許出願中)は250mgのEGCGを提供する まだ募集していない 防止 フェーズ2/3

n.a.は、該当しない、n.d.は、記載されていない。

保護アプローチとしてのポリフェノール

ポリフェノールは、炎症性合併症を予防する上で重要な食事成分である。興味深いことに、ポリフェノールなどのいくつかの植物由来の化合物は、RNAウイルスを効果的に阻害することが示されている。同様に、Zhang et al 2020)は、生物学的に証明された抗SARSまたはMERSコロナウイルス天然化合物を選択し、これらのハーブ抽出物の可能性のあるSARS-CoV-2治療効果を予測するために分子ドッキング分析を行った。その結果、ケンフェロール、リグナン、ケルセチンなどのポリフェノール類が、抗炎症・抗酸化作用のある13種類の天然化合物の中で、抗ウイルス剤としての使用に適していることが確認された。同様に、Singh et al 2020)の結果は、ポリフェノール類のエピガロカテキンガレート(EGCG)テアフラビン-3-ガレート(TF2a)テアフラビン-3′-ガレート(TF2b)およびテアフラビン-3,3′-ジガレート(TF3)が、ウイルスRNAポリメラーゼを阻害し、COVID-19に対する有効な治療法である可能性を示唆している。

ポリフェノールの摂取が一貫した抗ウイルス効果を保証するのに十分ではないとしても、多くのポリフェノールは、産生細胞の選択的な死を引き起こすか、または炎症の発生および免疫硬化を調節する解熱剤として同定されている。ヒトおよびマウスの老化性線維芽細胞に含まれる多数のポリフェノールを含むパネルでは、フィセチン(イチゴ、リンゴ、柿、ブドウ、タマネギ、キュウリなどの果物や野菜に存在するフラボノイド)およびクルクミンが最大の官能活性を有することが実証された(Khan et al 2013)。プロジェロイド症候群のマウスにフィセチンを投与したところ、主に脂肪組織で産生されるIL-6レベルの低下が認められた(Yousefzadeh et al 2018)。さらに、ケルセチン、アピゲニン、ウォゴニン、およびケンフェロールは、老化性線維芽細胞モデルにおいて、IL-1α、IL-1β、IL-6,IL-8,GM-脳脊髄液、CXCL1,単球化学吸引性タンパク質-2(MCP-2)およびMMP-3を含むいくつかのSASPsマーカーの発現を抑制することが示されている。IL-6の阻害にはアピゲニンが最も強力であることを考慮し、パセリ、カモミール、セロリ、オレガノなどの芳香族に主に含まれるこのフラボン(Shukla and Gupta, 2010)が、高齢ラットの腎臓におけるSASPを有意に低下させることが生体内試験アプローチで確認された(Lim et al 2015)。

赤ブドウ、ワイン、ピーナッツ、ココア、およびベリー類の皮に豊富に含まれるレスベラトロールを慢性的に処理すると(Burns et al 2002年)老化した肺線維芽細胞(MRC5線維芽細胞)において、IL-6,IL-8,GROα、およびVEGFの産生が減少した(Pitozzi et al 2013)。さらに、神経グリア細胞(Bigagli et al 2016)血管平滑筋細胞(Csiszar et al 2012)において、老化マーカー(例えば、IL-6産生)がレスベラトロールによって打ち消されたことが実証されている。最後に、食用テーブルオイルオリーブ中に非常に低いレベルで見出されるオレウロペインを含むオリーブ由来のポリフェノール(Ben Othman et al 2008)は、変形性関節症患者からの軟骨細胞、滑膜細胞、および骨細胞における老化を有意に減少させ、このイベントは、NF-kB転写因子の活性の低下およびIL-6,IL-1β、およびCOX-2としてのSASPマーカーの低下を伴うものであった(Varela-Eirín et al 2020)。

今日までに、レスベラトロールで18ヶ月間処置したマウスは、大動脈におけるACE1の発現の有意な減少およびACE2の発現の増加を示し、これは、AngIIIの減少と並行して、Ang(1-7)の血清レベルの増加に翻訳されたことを示すデータがある(Kim et al 2018)。同様のプロファイルは、高齢の腎臓で観察され、酸化ストレス、炎症、および腎線維症の改善と関連していた(Jang et al 2018)ポリフェノールが高齢の被験者におけるACE2発現を増加させる可能性があり、ACE2/アンジオテンシン-(1-7)/MasR軸におけるこれらの変化が有益な結果をもたらすことを示唆している。実験データはまた、レスベラトロールが臓器保護機能を有し、腹膜炎/敗血症モデル(Shang et al 2019年)腸、肝臓、腎臓、出血性ショックモデル(Müller et al 2017)での心筋損傷を保護することを示した。また、多臓器機能障害症候群モデルにおいて、クルクミンおよび緑茶ポリフェノールの保護的役割が示されている(Di Paola et al 2006; Liu et al 2016)。

さらに、ポリフェノールを豊富に含む食事の摂取は、肥満に関連する炎症反応の制御における強力な補助剤としてしばしば主張されてきた。レスベラトロールの使用は、カロリー制限を模倣したサーチュイン-1の活性化を介して肥満モデルにおいて保護的であることが証明されており、加齢に関連する疾患を遅らせ、哺乳動物の寿命を延ばすことができる(Fischer-Posovszky et al 2010)。レスベラトロールはまた、IL-1,IL-6,およびTNF-α産生を減少させ、食事誘発性肥満マウスの肝臓のNLRP3炎症アソームの活性化を阻害した(ヤンとリム 2014)だけでなく、高カロリーの食事を与えられたサルの脂肪組織におけるNF-κbシグナルとIL-6の発現を減少させた(ヒメネス-ゴメス et al 2013)。マテの消費は、ケルセチンとルチンのようなフラボノイドが豊富で、クロロゲンとカフェ酸のようなフェノール酸は、肥満モデルで炎症を制御することができる(レビューについては、ガンベロとリベイロ 2015) ケルセチン単剤療法またはレスベラトロールとの併用もまた、脂肪組織において抗炎症活性を示し、IL-6放出を減少させた(Zhao er al)。 プロアントシアニジンを豊富に含むアサイー種子抽出物は、炎症性メディエーターの産生を制御することに加えて、肥満マウスの脂肪組織におけるAT1の発現を減少させた(Santos et al 2020)。全体として、これらのデータは、これらの重要な生理活性のある食物成分が、老化および肥満に存在する炎症性経路だけでなく、SARS-Cov-2感染に関連しているマーカーに対しても調節効果を有する可能性があるという仮説を強調している(図1)。

ポリフェノールが病気の悪影響から体を守るのに役立つ可能性があることを示す文献の証拠に基づいて、このような仮説を検証するためにいくつかの臨床試験が進行中である。実際、第2相無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、200人の軽度のCOVID-19患者を対象に、ビタミンD3を補充した市販の植物ポリフェノールの有効性を検討している(NCT04400890)。さらに、よく特徴づけられた抗酸化作用、抗炎症作用、免疫調節作用を有する化合物であるケルセチンは、COVID-19治療薬の良い選択肢となることが示唆されている(Solnier and Fladerer, 2020)。現在、COVID-19患者におけるケルセチン(単独または併用)のアジュバント効果を評価する臨床試験が5つある(表1)。 レスベラトロールの抗ウイルス特性もまた、試験管内試験および生体内試験の両方で示されている(Marinella, 2020)。したがって、結果として生じるCOVID-19感染症のウイルス負荷および重症度を最小化する手段としてのレスベラトロールの効果を評価することを目的とした第2相試験(NCT04542993)が現在進行中である。また、レスベラトロールを含有する栄養サポートシステムも、COVID-19患者の進化に伴う合併症や合併症を軽減する効果を評価するために研究が進められている(NCT04507867)。タンニンの保護的な抗炎症作用や抗ウイルス作用(上田 et al 2013)を考慮し、COVID-19患者140人を対象に、タンニン乾燥エキス+ビタミンB12を併用した治療の効果を検討する二重盲検無作為化試験を実施する(NCT04403646)。有望な未発表の試験管内試験および生体内試験データに基づき、Caesalpinia spinosa標準化ポリフェノール豊富なP2Et抽出物は、現在、第2/3相臨床試験中です(NCT04410510)。この試験では、COVID-19患者の入院期間を短縮するためのサプリメントの有効性を評価することを目的としている。ポリフェノールを含む臨床試験の概要を表1に示する。

結論と展望

COVID-19パンデミックは、老化と炎症によって決定される細胞生理の変化が、高齢者や肥満などの併存疾患を持つ患者の脆弱性を大幅に増大させることを明らかにした。実際、「炎症を起こしている患者」は、SARS-CoV-2感染時に特に臨床的に有害な転帰を起こしやすく、その治療は困難である。ACE-2受容体の発現の変化、心血管リスクを増加させるアンジオテンシン1-7/AngII産生のアンバランス、および加齢や肥満モデルで観察される炎症性サイトカインの産生の増加は、ポリフェノールなどの食物由来の生理活性物質によって逆転または制御できることが示されている。このように、今回発表されたデータは、ポリフェノールが老化や炎症の予防、ひいてはSARS-CoV-2などのウイルス感染症患者の治療や管理に利用できる可能性があるという仮説を補強するものである。開発中の臨床研究が、この仮説に関する貴重な情報を提供し、SARS-CoV-2感染症による苦痛や死亡率の軽減に役立つことが期待されている。

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