www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5953755/
2018 5月15日
ルアナ・コロカ
臨床現場では、どのような治療でもプラセボ効果によって有意に変調されることが明らかになりつつある。プラセボ効果とは、投薬や介入の作用ではなく、心理社会的文脈や個々の治療への期待に起因するポジティブな結果のことである（Colloca & Benedetti, 2005）。プラセボ効果はまた、活性で効果的な薬物（例えば、鎮痛剤）の投与後にプラセボが投与され、薬物様効果（例えば、用量延長プラセボ）が生じる場合にも生じる（Colloca, Enck, & DeGrazia, 2016）。薬理学的研究は、プラセボが活性治療薬の作用を模倣し、ヒトおよび動物の両方においてオピオイドおよび非オピオイドの内因性放出を促進することを示している。有益性を期待することで、痛みや非痛みを制御するシステムが活性化され、内因性物質の放出が促進され、プラセボによる有益性に重要な役割を果たす。実際、神経生物学的研究では、ドーパミン作動系、オピオイド作動系、血管圧迫作動系、エンドカンナビノイド作動系が、疼痛経験やその他の症状の調節に寄与する有望なシステムであることが確認されている。本書では、プラセボ効果に関する最近の行動学的・神経生物学的進歩を紹介し、確立された概念的枠組みや理論を拡張している。プラセボ効果は治療期待度や臨床結果の「ブースター」として作用するため、症状の変調やウェルビーイングのトップダウンのメカニズムをより深く理解することは、疼痛管理やその他の症状をパーソナライズし最適化する上で非常に大きな意味を持つ。
プラセボ効果のメカニズムを理解するためにさらなる研究が必要とされる分野の一つに、脳や末梢のメカニズムを解明するために必要な分子モデルの作成を可能にする動物を用いた研究がある。動物を用いた研究の可能性と面白さとは裏腹に、プラセボ研究を発展させるためには取り組むべき点がある。痛みのプラセボ研究ではギャップや論争が認められているが（Keller, Akintola, & Colloca, 2018)免疫系におけるプラセボ効果については確かなモデルと知見が提供されている。よく確立された学習パラダイムは、動物とヒトの両方の免疫系の文脈で開発されてきた（Hadamitzky, Sondermann, Benson, & Schedlowski, 2018)無条件刺激（US）として作用する免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンA）の投与とともに、条件付き刺激（CS）として新しい味が使用される。その後、CSの提示だけで、一定の数の関連付けの後、ホルモンおよび身体反応を含む条件付き反応（CR）が誘発される（Ader & Cohen, 1975; Tekampe et al 2018）。
重要なことは、人がプラセボ鎮痛効果を期待して経験すると、痛みの軽減や他の症状の改善を経験することで認知回路や感情回路が活性化されるということである。ポジトロン断層撮影法と選択的μオピオイド受容体トレーサー[11C]カルフェンタニルを用いた分子神経イメージング研究は、プラセボ効果の神経生物学の現在の理解に大きく貢献している。プラセボの投与に関連する内因性オピオイドおよび非オピオイドネットワークを活性化する自己修復能力（Pecina & Zubieta, 2018)または他の外科的および薬理学的介入は、生存および進化的な意味を持つ一種の内なる薬局を指し示している。遺伝的要因によって部分的に決定され（Colagiuri, Schenk, Kessler, Dorsey, & Colloca, 2015)学習メカニズムによって維持され、治療環境、患者と臨床医の関係、および介入を投与するという行為を取り巻く期待の認知的動的統合によって維持され、プラセボ効果は症状の改善を促進する。
このようなメカニズムの解明は、プラシーボ効果の構成要素（動機づけなど）を理解し、現実世界での複雑さを把握するための理論、モデル、フレームワークによって導かれてきた。例えば、反応期待度理論の基本的な考え方や、反応期待度と刺激期待度の区別は、プラシーボによって誘発された利益の個人的な経験を明らかにするのに役立つ(Kirsch, 2018)。一方、条件付けと学習の原理はプラセボ研究に関連している。なぜならば、薬理学的活性物質を含む錠剤を服用したとき、あるいは生理食塩水を滴下しただけの錠剤を服用したときに、行動や脳のレベルで起こる変化を明らかにするからである（De Houwer, 2018）。
プラセボ効果と治療結果に対する期待から生じるポジティブな結果は、現代医学の強力な構成要素として考慮されるべきである。重要な情報を提供した結果としての信念や態度の変化を伴う説得は、日常の臨床コミュニケーションに組み込むことができる。したがって、開業医の態度、その自信と能力が、プラセボ効果の形成と大きさを少なくとも部分的に支持しうることは明らかである(Geers et al 2018)。同様に、マインドセットは、プラシーボ効果の形成における治療コンテキストの役割を示す重要な精神的構成要素である可能性がある(Zion & Crum, 2018)。さらに、患者と提供者の治療的提携は、プラセボ効果と健康アウトカムに寄与する。全体として、患者の臨床医に対する認識、患者の心理社会的志向（例えば、孤独感、患者と臨床医の関係の悪さ)および患者と臨床医の対人関係の認識が、プラセボ効果に広く影響を与える可能性がある（Necka & Atlas, 2018）。
最近、説得力のある研究は、知的障害から、プラセボ効果を観察するために最低限必要なものを理解した上で、プラセボ効果が患者への偽装投与に依存するという常識に挑戦するオープンラベルのプラセボまで、重要な文脈でプラセボ効果がどのように誘発されるのかを解明しようとしている。しかし、プラセボ効果の効果は、偽装治療そのものに存在するのではなく、むしろ、患者と介入を取り巻く期待に依存している。したがって、最近のデータは、認知機能が低下した患者が、願望、提案、または口頭でのコミュニケーション（例えば、条件付け）を超えた暗黙の認知プロセスによってプラセボに反応する可能性があることを示唆している。プラシーボ効果を引き出すためには、意識的な意識の観点からも、脳の機能性の観点からも、最低限の要件がある（Jensen, 2018）。
脳が、個人の過去の経験を反映した内的世界と流入する感覚情報を統合するという第一の能力を保持している場合、プラシーボ効果は主に、新旧の環境への適応を促進し、試行錯誤を最小化するために発生する。プラシーボ効果は、期待されていることと経験されていることの間のミスマッチを調整する感覚的知覚と、治療結果に関する事前の経験と考えを統合する能力を反映している。期待と感覚入力は、事実や経験の解釈に用いられる様々なニュアンスを提供するために、両方とも細かく調整されている。
このことを考慮すると、換気、酸素化、循環、灌流のような重要な生命機能が、海面と比較して酸素圧がそれぞれ64%、57%、50%である標高3500,4500,5500mのような極端な状況下でもプラシーボ効果によって形成されることは驚くべきことではない。酸素関連の身体反応は、高所で条件付けされることがある（Benedetti, Barbiani, & Camerone, 2018）。
プラセボ効果は、患者がプラセボを投与されたことを知っている場合にも起こりうる。オープンラベルのプラセボは、副作用およびコストを低減しながら薬物摂取量を最小限に抑えるために、学習および非隠蔽的アプローチが利用されるように、治療的治療とのパラダイムの中に介在させることができる。オープンラベルプラセボと用量拡張プラセボの間には明確な違いがあるが、そのようなプラセボの使用は、開示とインフォームドコンセントを管理する専門家の規範に従って、事前承認（例えば、患者がある時点で、投薬とともにプラセボを受けることに同意すること）され、標準的な治療法と組み合わせて使用することができる（Colloca & Howick, 2018）。
プラセボの使用を誘発することなく、心理療法を介して治療および/またはアウトカムが最も効果的になるように期待を形成することができる。実際、プラシーボ効果と心理療法は、最初の文字以上のものを共有する2つの心理的介入を表すという説得力のある考え方がある(Gaab, Locher, & Blease, 2018)。心理療法、コミュニケーション、フレーミングスタイルを通じて、最近の無作為化比較試験（RCT）で示されたように、期待は積極的に操作することができる。冠動脈バイパス移植を予定している患者に適用された手術前の期待最適化プログラムは、術後6ヶ月の追跡調査で障害スコアの低下をもたらした（Rief et al 2017）。期待値は、医療現場ではアウトカムを最適化する範囲で一連の処置を行うことで変化する可能性がある（Doering, Glombiew, & Rief, 2018）。
しかし、期待値、患者と臨床医の関係、および過去の治療歴は負のものとなり、臨床転帰を損なう可能性がある。プラセボ効果の負の対極にあるものは「ノセボ」効果と名付けられ（Colloca, 2017a, 2017b; Klinger, Blasini, Schmitz, & Colloca, 2017)メカニズムの変調と臨床的意味合いに関連性があるにもかかわらず、ノセボ現象は過去数十年間、プラセボ効果よりもあまり注目されてこなかった。しかし、実験室研究やトランスレーショナルリサーチによって、行動・生物学的メカニズムや臨床的意味合いの一部が解明されつつある。ノセボ効果は、疼痛（実験的な急性疼痛や内臓痛など）（Elsenbruch & Labrenz, 2018; Kleine-Borgmann & Bingel, 2018)吐き気（Quinn & Colagiuri, 2018)およびその他の症状の分野で研究されてきた。特に強調されてきたのは、行動研究や神経画像研究に使用されるモデルである内臓痛であり、プラセボと比較してノセボのメカニズムの理解を促進するのに役立ってきた。最近の知見は、実験研究をベンチからベッドサイドへと移行させ、ノセボ効果を予防、軽減、根絶するために環境を操作できる方法を促進するものである（Elsenbruch & Labrenz, 2018）。プラセボ刺激への事前曝露（潜在的抑制）は、実験的条件付き吐き気におけるノセボ効果を防止する（Quinn & Colagiuri, 2018）。
オーバーシャドーイング、潜在抑制、消滅、偶発性低下を含む学習戦略は、ベンチからベッドサイドに移行すれば、臨床家や研究者が新しい介入を試験するための試験を設計する際に使用する意図しないノセボ効果を減少させる戦略を促進する可能性がある将来の研究手段である(Quinn & Colagiuri, 2018)。実際、無作為化比較試験では、失敗する傾向が高まっていることが示されており、これはノセボ反応と特にプラセボ反応の両方に起因する可能性がある。プラセボ効果の神経生物学は、患者の期待が投薬反応を阻害することを浮き彫りにしており、したがって、新たな臨床試験アプローチを用いて医薬品開発を改善すべきである（Vase & Carlino, 2018）。
この18本の論文のシリーズは、研究センターと学者間のコミュニケーションと協力を促進することで、医療、心理療法、補完・統合医療におけるプラシーボ効果を理解するという目標を共有する学者の新たに創設された国際的な協会であるSociety for Interdisciplinary Placebo Studies (SIPS, www.placebosociety.org/)の2017年の第1回会合でインスピレーションを得た。神経科学、心理学、人類学、哲学などの学際的なアプローチを用いることで、神経生物学的メカニズムや脳機能に関する知見を拡大することが可能となるとともに、本研究の意義を十分に理解し、倫理的に許容されるプラセボ効果の活用方法を開発し、臨床試験デザイン、治療成績、治療戦略の最適化を図ることが可能となる。