TDP-43 FTLD&ALS(覚書)

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概要

TDP-43は前頭側頭葉型認知症(FTLD)、家族性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の発症原因タンパク質と考えられている。

ALSでは、TDP-43が90%以上関連する。

FTDではタウとTDP-43が約半々存在する。

https://sites.tufts.edu/als/the-answer/tdp-43-fus-tls-complex/
アルツハイマー病患者の20~50%にTDP-43
アルツハイマー病患者の20~50%で、扁桃体、内側側頭葉にTDP-43が見出される。このことは急速な認知機能の低下と相関する。(特にエピソード記憶、作業記憶の低下)

TDP-43の役割

TDP-43はRNAスプライシング、mRNAの代謝回転、RNA輸送、マイクロRNAの生合成、DNA結合を行うタンパク質と推定されている。

 

TDP-43はRNA中間体の切断調節をおこなっている。

図 正常なTDP-43の働きとALS変異を持つTDP-43の働きとの違い

共同発表:筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子産物TDP-43の新機能を発見~難治性の脳神経変性疾患などの治療薬の開発に期待~
共同発表:筋萎縮性側索硬化症原因遺伝子産物TDP-43の新機能を発見~難治性の脳神経変性疾患などの治療薬の開発に期待~

TDP-43変異

TDP-43 変異の種類が多い 30種類以上

TDP-43はN末端とC末端に別れ、変異はC末領域に集中している。

dTDPは運動神経に重要な役割をもっている。

TDP-1は加齢の促進に関わる可能性

 

TDP-43変異体の増加

プロテアソーム活性の低下とmRNAの負の制御能の消失により、TDP-43の発現量が慢性的に増加

http://mlib.kitasato-u.ac.jp/homepage/ktms/kaishi/pdf/KI45-2/KI45-2p079-085.pdf


TDP-43は高度に制御されており、ストレスによるに局在化およびストレス顆粒内(SGs)内での蓄積の結果、制御を失う可能性が示唆されている。

画像、イラストなどを保持する外部ファイル。オブジェクト名は1750-1326-7-56-3.jpgです。

Regulated protein aggregation: stress granules and neurodegeneration. - PubMed - NCBI
Mol Neurodegener. 2012 Nov 20;7:56. doi: 10.1186/1750-1326-7-56. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
Tar DNA binding protein-43 (TDP-43) associates with stress granules: analysis of cultured cells and pathological brain tissue. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2010 Oct 11;5(10):e13250. doi: 10.1371/journal.pone.0013250. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

TDP-43がストレス顆粒へ隔離されると、その結果核内で枯渇したTDP-43が急激に増加する可能性がある。このフィードバック応答がストレス顆粒のTDP-43の蓄積をさらに加速し、TDP-43が正常に機能しなくなる。


ストレス顆粒SGに局在するTDP-43は、安定したタンパク質凝集体を形成する可能性。

Endogenous TDP-43 localized to stress granules can subsequently form protein aggregates. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2012 Mar;60(4):415-24. doi: 10.1016/j.neuint.2012.01.019. Epub 2012 Jan 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

TDP-43凝集をペプチドで減少させても細胞死は防げない。

TDP-43はALS、FTLDの直接的な原因ではないかもしれない。

Reducing TDP-43 aggregation does not prevent its cytotoxicity. - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol Commun. 2013 Aug 9;1:49. doi: 10.1186/2051-5960-1-49. Research Support, Non-U.S. Gov't
Reducing TDP-43 aggregation does not prevent its cytotoxicity
TAR DNA-binding protein 43 (TDP-43) is a protein that is involved in the pathology of Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Frontotemporal Lobar Degeneration ...

 

 

TDP-43と他の異常タンパク質の相互作用

前頭側頭葉型認知症患者のTDP-43とタウは、おそらくお互いに因果関係がない。

No interaction between tau and TDP-43 pathologies in either frontotemporal lobar degeneration or motor neurone disease. - PubMed - NCBI
Neuropathol Appl Neurobiol. 2014 Dec;40(7):844-54. doi: 10.1111/nan.12155. Research Support, Non-U.S. Gov't

TDP-43の異常な蓄積が、タウの発現を誘導する可能性がある。

Possible concurrence of TDP-43, tau and other proteins in amyotrophic lateral sclerosis/frontotemporal lobar degeneration. - PubMed - NCBI
Neuropathology. 2018 Feb;38(1):72-81. doi: 10.1111/neup.12428. Epub 2017 Sep 27. Review

TDP-43と変異体αシヌクレインは、インビボでドーパミン作動性ニューロンと同時に過剰発現させると相乗的に神経毒性を誘導する。

TDP-43 Potentiates Alpha-synuclein Toxicity to Dopaminergic Neurons in Transgenic Mice
TDP-43 and α-synuclein are two disease proteins involved in a wide range of neurodegenerative diseases. While TDP-43 proteinopathy is considered a pathologic ha...

 

TDP-43 治療標的候補

ユビキチンプロテアソーム系とオートファジーの異なる役割

可溶性TDP-43は主にUPSによって分解されるが、凝集TDP-43のクリアランスはオートファジーを必要とする。

UPSおよびオートファジーの両方が機能的である場合にのみ、病理学的なTDP-43凝集体が可逆的な経路をたどり除去することができる。

それらのクリアランスは、オリゴマーTDP-43の自食作用による除去も含む。

過剰なTDP-43を除去するための治療は、異なる経路の組み合わせを標的とすべきである。

Differential roles of the ubiquitin proteasome system and autophagy in the clearance of soluble and aggregated TDP-43 species. - PubMed - NCBI
J Cell Sci. 2014 Mar 15;127(Pt 6):1263-78. doi: 10.1242/jcs.140087. Epub 2014 Jan 14. Research Support, Non-U.S. Gov't

オートファジー

スペルミジン、タモキシフェン、カルバマゼピン

オートファジー活性化はFTLD-Uマウスのニューロンの病因を改善する。

Autophagy activation ameliorates neuronal pathogenesis of FTLD-U mice: a new light for treatment of TARDBP/TDP-43 proteinopathies. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2013 Feb 1;9(2):239-40. doi: 10.4161/auto.22526. Epub 2012 Oct 29.
n-ブチリデンフタリド(漢方薬 当帰(トウキ))
ALSマウスへのn-ブチリデンフタリド(n-BP)投与は、LC3-II発現の低下(オートファジーのバイオマーカー)、mTORレベルの増強、自食作用の減少を示し、用量依存的に運動ニューロンの生存を増加させる。

n-BP投与はオートファゴソーム数を減少させるだけでなく、ミトコンドリアの形態学的機能低下を減少させることを明らかにした。

運動ニューロンのオートファジーダウンレギュレーションは、ALSマウスの生存を著しく延長する。

n-BPは小胞体ストレスを調節することによりオートファジーを調整している可能性がある。

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27059126/
エダラボン/Radiciva

エダラボンは安全であり、ALS患者の酸化的ストレスを軽減することによって運動機能障害の進行を遅延させる可能性がある.

Investigation of the therapeutic effects of edaravone, a free radical scavenger, on amyotrophic lateral sclerosis (Phase II study). - PubMed - NCBI
Amyotroph Lateral Scler. 2006 Dec;7(4):241-5. Clinical Trial, Phase II
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25286015/
フルフェナジン・メトトレメプラジン
Autophagy induction enhances TDP43 turnover and survival in neuronal ALS models. - PubMed - NCBI
Nat Chem Biol. 2014 Aug;10(8):677-85. doi: 10.1038/nchembio.1563. Epub 2014 Jun 29. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Res...
ベルベリン

ベルベリンはmTORの阻害およびオートファジー分解経路の活性化を介してTDP-43タンパク質の蓄積を減少させる。

Therapeutic effect of berberine on TDP-43-related pathogenesis in FTLD and ALS. - PubMed - NCBI
J Biomed Sci. 2016 Oct 21;23(1):72.

 

エンド-リソソーム内経路

エンド-リソソーム内経路活性は神経毒性TDP-43から細胞を保護する。
Endolysosomal pathway activity protects cells from neurotoxic TDP-43. - PubMed - NCBI
Microb Cell. 2018 Mar 21;5(4):212-214. doi: 10.15698/mic2018.04.627. Comment

TDP-43は、リソソーム機能およびリソソーム経路を介してTDP-43自身の分解を抑制することで、オートファジー障害を引き起こす。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29474575

ヒートショックプロテイン

ヒートショックプロテインはTDP-43フィラメント凝集を阻害する。

Casein kinase II induced polymerization of soluble TDP-43 into filaments is inhibited by heat shock proteins. - PubMed - NCBI
PLoS One. 2014 Mar 4;9(3):e90452. doi: 10.1371/journal.pone.0090452. eCollection 2014. Research Support, N.I.H., Extramural

オートファジーの小分子アクチベータ、ユビキチン – プロテアソーム系、DP-43タンパク質の活性化、シャペロンネットワークによるTDP-43のミスフォールディングの防止とクリアランスの向上がALSおよび前頭側頭型認知症を効果的に治療するための最も重要な標的

TDP-43 Proteinopathy and ALS: Insights into Disease Mechanisms and Therapeutic Targets. - PubMed - NCBI
Neurotherapeutics. 2015 Apr;12(2):352-63. doi: 10.1007/s13311-015-0338-x. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review

Hsp104シャペロン増強

TDP-43のみならずFUSに対しても、適切なタンパク質局在を回復させ、凝集物の溶解を増強することが観察されている。

Potentiated Hsp104 variants antagonize diverse proteotoxic misfolding events. - PubMed - NCBI
Cell. 2014 Jan 16;156(1-2):170-82. doi: 10.1016/j.cell.2013.11.047. Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't; Research Support, U....

HSF1,HSP70

The heat shock response plays an important role in TDP-43 clearance: evidence for dysfunction in amyotrophic lateral sclerosis. - PubMed - NCBI
Brain. 2016 May;139(Pt 5):1417-32. doi: 10.1093/brain/aww028. Epub 2016 Mar 1. Research Support, Non-U.S. Gov't

USP14

Does inactivation of USP14 enhance degradation of proteasomal substrates that are associated with neurodegenerative diseases? - PubMed - NCBI
Version 2. F1000Res. 2016 Feb 4 ;5:137. doi: 10.12688/f1000research.7800.2. eCollection 2016.

スモールヒートショックプロテインB8(HspB8)

The small heat shock protein B8 (HspB8) promotes autophagic removal of misfolded proteins involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2010 Sep 1;19(17):3440-56. doi: 10.1093/hmg/ddq257. Epub 2010 Jun 22. Research Support, Non-U.S. Gov't

HSP90阻害剤

シャペロン依存性神経変性疾患へのHsp90阻害剤による治療の展望

Hsp90を阻害し、Hsp70活性を増加させる治療戦略

Chaperone-dependent Neurodegeneration: A Molecular Perspective on Therapeutic Intervention. - PubMed - NCBI
J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2013 Apr;2013(Suppl 10). pii: 007.
HSP90阻害剤 ゲルダナマイシン

 

TDP-43はHsp90シャペロンネットワークによって制御されていると考えられている。

Chaperone-dependent Neurodegeneration: A Molecular Perspective on Therapeutic Intervention
Maintenance of cellular homeostasis is regulated by the molecular chaperones. Under pathogenic conditions, aberrant proteins are triaged by the chaperone networ...

ショウジョウバエの突然変異体TDP-43の神経毒性は、Hsp70を過剰発現させることで緩和された。

Wild-type and A315T mutant TDP-43 exert differential neurotoxicity in a Drosophila model of ALS. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2011 Jun 15;20(12):2308-21. doi: 10.1093/hmg/ddr124. Epub 2011 Mar 26. Comparative Study; Research Support, Non-U.S. Gov't

 

「hsp-90 hsp-70 temperature human」の画像検索結果

The interactive association between heat shock factor 1 and heat shock proteins in primary myocardial cells subjected to heat stress

プログラニュリン/Progranulin(PGRN)

グラニュリン(GRN)の前駆体

PGRNの正確な役割は分かっていないが、神経栄養機能、炎症の調節を行い、細胞周期、運動性の制御に関与するキナーゼ依存性シグナル伝達カスケードを活性化する抗炎症分子であり、脳の保護効果有する新規標的因子として期待されている。

オートファジーにはプログラニュリンが必要であり、プログラニュリンの欠乏はオートファジーおよびTDP-43蓄積の障害(前頭側頭型認知症)を引き起こす。

プログラニュリンはオートファジーの重要な調節因子であるAMPKおよび、またはTBK1の上流に位置することが示唆されている。

老化など長期間によるオートファジーの慢性的な欠乏は、神経変性疾患のリスク増加につながる。

Progranulin deficiency causes impairment of autophagy and TDP-43 accumulation. - PubMed - NCBI
J Exp Med. 2017 Sep 4;214(9):2611-2628. doi: 10.1084/jem.20160999. Epub 2017 Aug 4.
トレハロース

トレハロースはプログラニュリン発現を増強させ、神経変性疾患を治療するための有望な治療薬。

Trehalose upregulates progranulin expression in human and mouse models of GRN haploinsufficiency: a novel therapeutic lead to treat frontotemporal ... - PubMed - NCBI
Mol Neurodegener. 2016 Jun 24;11(1):46. doi: 10.1186/s13024-016-0114-3.
Trehalose upregulates progranulin expression in human and mouse models of GRN haploinsufficiency: a novel therapeutic lead to treat frontotemporal dementia
Progranulin (PGRN) is a secreted growth factor important for neuronal survival and may do so, in part, by regulating lysosome homeostasis. Mutations in the PGRN...
Trehalose upregulates progranulin expression in human and mouse models of GRN haploinsufficiency: a novel therapeutic lead to treat frontotemporal dementia
Progranulin (PGRN) is a secreted growth factor important for neuronal survival and may do so, in part, by regulating lysosome homeostasis. Mutations in the PGRN...
低酸素
Hypoxia induces up-regulation of progranulin in neuroblastoma cell lines. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2010 Dec;57(8):893-8. doi: 10.1016/j.neuint.2010.09.008. Epub 2010 Oct 7. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

GRN(グラニュリン)を増加

ダイニン/dynein の阻害

ダイニンの薬理学的な阻害は細胞内のプロテアソームによる分解が優先され、凝集ミスフォールドタンパク質を減少させた。ダイニン変異それ自体は運動ニューロンに有害。

Inhibition of retrograde transport modulates misfolded protein accumulation and clearance in motoneuron diseases
Motoneuron diseases, like spinal bulbar muscular atrophy (SBMA) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are associated with proteins that because of gene mutat...

酸化ストレス

エキソソーム分泌

Exosome secretion is a key pathway for clearance of pathological TDP-43. - PubMed - NCBI
Brain. 2016 Dec;139(Pt 12):3187-3201. Epub 2016 Sep 27. Research Support, Non-U.S. Gov't

C9orf72遺伝子

将来的に有望な治療標的のひとつ

C9orf72突然変異は、すべてのFTD症例の7〜11%に該当

404 - ファイルまたはディレクトリが見つかりません。

SOD1遺伝子

 

TDP-43阻害化合物

トレハロース

トレハロースによるオートファジー制御のによるTDP-43蓄積の減少 in vitro

Autophagic Modulation by Trehalose Reduces Accumulation of TDP-43 in a Cell Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis via TFEB Activation. - PubMed - NCBI
Neurotox Res. 2018 Jul;34(1):109-120. doi: 10.1007/s12640-018-9865-7. Epub 2018 Jan 30. Research Support, Non-U.S. Gov't

メチレンブルー、ディメボン

メチレンブルーおよびディメボンは、TDP-43の凝集を阻害する。

Methylene blue and dimebon inhibit aggregation of TDP-43 in cellular models. - PubMed - NCBI
FEBS Lett. 2009 Jul 21;583(14):2419-24. doi: 10.1016/j.febslet.2009.06.042. Epub 2009 Jun 26. Research Support, Non-U.S. Gov't

食事中のオメガ3多価不飽和脂肪酸

ω-3 PUFAが多い食品の消費は、ALSの発症を予防または遅延させるのに役立つ可能性がある。

Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acid intake and risk for amyotrophic lateral sclerosis. - PubMed - NCBI
JAMA Neurol. 2014 Sep;71(9):1102-10. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.1214. Meta-Analysis; Research Support, N.I.H., Extramural; Research Support, Non-U.S. Gov't

過剰セレンに注意?

The neurodegenerative effects of selenium are inhibited by FOXO and PINK1/PTEN regulation of insulin/insulin-like growth factor signaling in Caenorhabditis elegans
Exposures to high levels of environmental selenium have been associated with motor neuron disease in both animals and humans and high levels of selenite have be...

過剰レプチンに注意?

Genetically altering organismal metabolism by leptin-deficiency benefits a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal, neurodegenerative disease that causes death of motor neurons. ALS patients and mouse models of familial ALS disp...

ミネラル欠乏に注意

Nitrative Stress and Tau Accumulation in Amyotrophic Lateral Sclerosis/Parkinsonism-Dementia Complex (ALS/PDC) in the Kii Peninsula, Japan
Objective: The Kii Peninsula of Japan is known to be a high incidence area of amyotrophic lateral sclerosis/parkinsonism-dementia complex (Kii ALS/PDC) with tau...

ラパマイシン、スペルマジン、カルバマゼピン、タモキシフェン

オートファジーを活性化するラパマイシン、スペルマジン、カルバマゼピンおよびタモキシフェンの4つの異なる化合物はすべて、TDP-43トランスジェニックマウスにおいて神経保護を示した。

ラパマイシンはTDP-43凝集の阻害を誘発

The self-interaction of native TDP-43 C terminus inhibits its degradation and contributes to early proteinopathies. - PubMed - NCBI
Nat Commun. 2012 Apr 3;3:766. doi: 10.1038/ncomms1766. Research Support, Non-U.S. Gov't

 

グルタチオンモノエチルエステル

TDP-43病理を伴う運動ニューロンNSC-34細胞におけるグルタチオンの枯渇は、細胞質ゾル凝集の発生、TDP-43リン酸化、突然変異体TDP-43と同様の病理を生じる。

酸化ストレスとグルタチオン合成機能の喪失がTDP-43の過剰発現と密接に関連することを強く示唆している。

Glutathione monoethyl ester prevents TDP-43 pathology in motor neuronal NSC-34 cells. - PubMed - NCBI
Neurochem Int. 2018 Jan;112:278-287. doi: 10.1016/j.neuint.2017.08.009. Epub 2017 Aug 14. Research Support, Non-U.S. Gov't
Oxidative stress induced by glutathione depletion reproduces pathological modifications of TDP-43 linked to TDP-43 proteinopathies. - PubMed - NCBI
Neurobiol Dis. 2012 Mar;45(3):862-70. doi: 10.1016/j.nbd.2011.12.002. Epub 2011 Dec 13. Research Support, Non-U.S. Gov't

ラパマイシン

オートファジー活性によるTARDBP /TDP43クリアランス

Autophagy activation ameliorates neuronal pathogenesis of FTLD-U mice: a new light for treatment of TARDBP/TDP-43 proteinopathies. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2013 Feb 1;9(2):239-40. doi: 10.4161/auto.22526. Epub 2012 Oct 29.

リルメニジン/Rilmenidine

中枢性降圧剤として欧米で認可されているリルメニジンによる細胞の処理は、筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連するSOD1またはTARDBP / TDP-43変異体を発現する運動ニューロン細胞における強力なオートファジー誘導を示す。

Rilmenidine promotes MTOR-independent autophagy in the mutant SOD1 mouse model of amyotrophic lateral sclerosis without slowing disease progression. - PubMed - NCBI
Autophagy. 2018;14(3):534-551. doi: 10.1080/15548627.2017.1385674. Epub 2017 Dec 17. Research Support, Non-U.S. Gov't

シャペロンHSPB8発現促進剤(コルヒチン、ドキソルビシン)

Transcriptional induction of the heat shock protein B8 mediates the clearance of misfolded proteins responsible for motor neuron diseases. - PubMed - NCBI
Sci Rep. 2016 Mar 10;6:22827. doi: 10.1038/srep22827. Research Support, Non-U.S. Gov't
The chaperone HSPB8 reduces the accumulation of truncated TDP-43 species in cells and protects against TDP-43-mediated toxicity. - PubMed - NCBI
Hum Mol Genet. 2016 Sep 15;25(18):3908-3924. doi: 10.1093/hmg/ddw232. Epub 2016 Jul 27.

ニモジピン

パーソナライズド メディシン

From animal models to human disease: a genetic approach for personalized medicine in ALS. - PubMed - NCBI
Acta Neuropathol Commun. 2016 Jul 11;4(1):70. doi: 10.1186/s40478-016-0340-5. Review; Research Support, Non-U.S. Gov't

アリモクロモル/Arimoclomol

ヒートショックプロテイン発現の誘導補助剤

The role of heat shock proteins in Amyotrophic Lateral Sclerosis: The therapeutic potential of Arimoclomol. - PubMed - NCBI
Pharmacol Ther. 2014 Jan;141(1):40-54. doi: 10.1016/j.pharmthera.2013.08.003. Epub 2013 Aug 23. Research Support, Non-U.S. Gov't; Review
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